Non-Hodgkinove lymfómy

Non-Hodgkinov lymfóm sú heterogénne skupina ochorení, charakterizovaných malígne monoklonálna proliferácie lymfoidných buniek v lymforetikulárnych zónach, vrátane lymfatických uzlín, kostnej drene, sleziny, pečene a gastrointestinálneho traktu.

Ochorenie sa zvyčajne prejavuje periférnou lymfadenopatiou. Avšak v niektorých formách nie je zvýšené množstvo lymfatických uzlín, ale v cirkulujúcej krvi sú abnormálne lymfocyty. Na rozdiel od Hodgkinovho lymfómu je ochorenie charakterizované šírením procesu v čase diagnostiky. Diagnóza je založená na výsledkoch biopsie lymfatických uzlín alebo kostnej drene. Liečba zahŕňa ožarovanie a / alebo chemoterapiu, transplantácia kmeňových buniek sa zvyčajne vykonáva ako záchranná liečba pre neúplnú remisiu alebo relaps ochorenia.

Non-Hodgkinov lymfóm je bežnejší ako Hodgkinov lymfóm. Z hľadiska frekvencie výskytu v USA sa zaraďuje na 6. Miesto medzi ostatnými druhmi rakoviny a každoročne sa zaznamenáva približne 56 000 nových prípadov non-Hodgkinových lymfómov vo všetkých vekových skupinách. Non-Hodgkinov lymfóm však nie je choroba, ale celá kategória lymfoproliferatívnych malignít. Incidencia sa zvyšuje s vekom (priemerný vek 50 rokov).

[1], [2], [3]

Príčiny nehodgkinských lymfómov

Väčšina nehodgkinských lymfómov (80 až 85%) pochádza z B buniek, inak zdrojom nádorov sú T bunky alebo prírodné vrahy. Vo všetkých prípadoch je zdrojom rané alebo zrelé progenitorové bunky.

Dôvodom pre non-Hodgkinovho lymfómu je neznáma, aj keď, ako je leukémia, existujú silné náznaky vírusových ochorení (napríklad vírus leukémie T-buniek / lymfóm, Epstein-Barr virus, HIV). Rizikové faktory pre vývoj non-Hodgkinovho lymfómu, sú imunodeficiencie (sekundárne po transplantácii imunosupresie, AIDS, primárna imunitný ochorenia, ďalej len "suchého oka" syndróm, RA), infekcie Helicobacter pylori, vystavenie určitým chemikáliám, predchádzajúcej liečbe Hodgkinovho lymfómu. Non-Hodgkinov lymfóm, je druhý v početnosti výskytu rakoviny u pacientov infikovaných HIV, mnoho pacientov s primárnym lymfómu je určená AIDS. Re - aranžovanie C-tus je charakteristické pre niektoré lymfómy spojené s AIDS.

Leukémie a non-Hodgkinove lymfómy majú mnoho spoločných vlastností, a pretože na jednej a druhej patológie dochádza k proliferáciu lymfocytov, alebo ich prekurzorov. U niektorých typov lymfómu klinického obrazu non-Hodgkinovho podobným leukémii s obvodovou lymfocytóza a zapojenie kostnej drene, je prítomná u 50% detí a 20% dospelých. Diferenciálna diagnóza môže byť ťažké, ale zvyčajne je u pacientov s postihnutím lymfatických uzlín z mnohých (najmä mediastinapnyh), malé množstvo cirkulujúcich abnormálnych buniek a výbuch foriem v kostnej dreni (<25%), s diagnózou lymfómu. Fáza leukémie sa zvyčajne vyvíja s agresívnymi lymfómami okrem Burkittovho lymfómu a lymfoblastických lymfómov.

Hypogamaglobulinémia spôsobená progresívnym poklesom produkcie imunoglobulínov sa vyskytuje u 15% pacientov a môže predisponovať k vzniku závažných bakteriálnych infekcií.

[4], [5], [6], [7], [8]

Symptómy nehodgkinských lymfómov

U mnohých pacientov sa ochorenie prejavuje ako asymptomatická periférna lymfadenopatia. Zväčšené lymfatické uzliny sú elastické a mobilné, neskôr sa spájajú do konglomerátov. Niektorí pacienti majú lokalizované ochorenie, ale väčšina má viacero oblastí poškodenia. Mediálna a retroperitoneálna lymfadenopatia môže byť príčinou symptómov kompresie v rôznych orgánoch. Na klinický obraz môžu dominovať extranodálne lézie (napr. Žalúdočné lézie môžu simulovať rakovinu, lymfóm v čreve môže spôsobiť malabsorpčný syndróm, u pacientov s HIV je často postihnutý CNS).

Koža a kosti boli spočiatku postihnuté u 15% pacientov s agresívnymi lymfómami a 7% s indolentnými lymfómami. Niekedy pacienti s výrazným procesom v brušnej alebo hrudnej dutine spôsobujú chylózny ascit alebo pleurálny výpotok spôsobený obštrukciou lymfatických kanálikov. Strata hmotnosti, horúčka, nočné potenie a asténia naznačujú rozšírenú chorobu. Pacienti môžu mať tiež splenomegáliu a hepatomegáliu.

Dve funkcie sú typické s NHL a zriedkavé v Hodgkinovej choroby: môže nastať, hyperémia a edém tváre a krku v dôsledku stlačenia hornej dutej žily (syndróm hornej dutej žily alebo do hornej časti mediastinálneho-teho syndróm), kompresia ureterální retroperitoneálny a / alebo panvových lymfatických uzlín dáva tok moču pozdĺž močovodu a môže spôsobiť sekundárne renálnej insuficiencie.

Anémia je na začiatku prítomná u 33% pacientov a postupne sa rozvíja u väčšiny pacientov. Anémia môže byť spôsobená nasledujúcim: krvácanie s lymfómom tráviaceho traktu s trombocytopéniou alebo bez nej; hypersplenizmus alebo Coombs-pozitívna hemolytická anémia; infiltrácia kostnej drene bunkami lymfómu; Myelosupresia vyvolaná chemoterapiou alebo rádioterapiou.

T-bunkového lymfómu / leukémie (spojené s HTLV-1) má akútne nástup, rýchle klinický priebeh s kožou infiltráciou, lymfadenopatia, hepatosplenomegália, a leukémie. Leukémiové bunky sú malígne T bunky so zmenenými jadrami. Hyperkalcémia sa často vyskytuje a súvisí skôr s humorálnymi faktormi ako s poškodením kosti.

Pacienti s anaplastickým veľkobunkovým lymfómom majú rýchlo progresívne kožné lézie, adenopatiu a lézie viscerálnych orgánov. Toto ochorenie sa môže mylne pokladať za Hodgkinov lymfóm alebo metastáz nediferencovanej rakoviny.

Staging non-Hodgkinovho lymfómu

Aj keď sa niekedy nachádzajú lokalizované nehodgkinské lymfómy, zvyčajne v čase diagnózy, ochorenie má rozšírenú povahu. Potrebné vyšetrenia na staging sú CT hrudníka, brucha a panvy, biopsia PET a kostnej drene. Konečné štádium nehodgkinských lymfómov, rovnako ako u Hodgkinovho lymfómu, je založené na klinických a histologických údajoch.

Klasifikácia nehodgkinských lymfómov

Klasifikácia ne-Hodgkinovho lymfómu sa stále vyvíja, aby odrážal nové poznatky o povahe a bunkovej biologickej základ týchto heterogénnych ochorení. Najbežnejšia je klasifikácia WHO, odrážajúce imunofenotypoch, genotyp a cytogenetiky bunky; Existuje aj ďalšia systematizácia lymfómov (napríklad klasifikácia Lyons). Najdôležitejšie nové typy lymfómu zahrnuté do klasifikácie WHO, lymfatické nádory sú spojené s sliznicami; lymfóm z plášťových buniek (najmä difúzna lymfómy s malými bunkami s rozštiepeným jadrom lymfóm) a anaplastický velkobuněčný lymfóm, heterogénne ochorenie, v 75% prípadov sa vyskytujú v T-bunkách, 15% - z B-buniek v 10% prípadov - Neklasifikovateľné. Avšak, aj napriek rôznych typov lymfómov, ich liečenie je často nelíši s výnimkou niektorých typov T-bunkových lymfómov.

Lymfómy sú zvyčajne rozdelené na indolentné a agresívne. Indolentné lymfómy pomaly postupujú a "reagujú" na liečbu, ale sú nevyliečiteľné. Agresívne lymfómy rýchlo postupujú, ale "reagujú" na liečbu a sú často liečiteľné.

U detí sú nehodgkinské lymfómy takmer vždy agresívne. Folikulárne a iné indolentné lymfómy sú veľmi zriedkavé. Liečba agresívnych lymfómov (Burkittov, difúzna velkobuněčný lymfóm a lymfoblastickej) vyžaduje špeciálne postupy v dôsledku zapojenia do procesu oblastiach, ako gastrointestinálneho traktu (najmä v terminálnom ileu); mozgové membrány a iné orgány (ako je mozog, semenníky). Je tiež potrebné vziať do úvahy možný vývoj vedľajších účinkov liečby, ako sú sekundárne malígne nádory, kardiorespiračné komplikácie a potreba zachovať plodnosť. V súčasnej dobe sú výskumné práce zamerané na riešenie týchto problémov, ako aj na štúdium vývoja nádorového procesu na molekulárnej úrovni, prognostických faktorov pre detský lymfóm.

Podtypy nehodgkinského lymfómu (klasifikácia WHO)

Nádorov B-buniek

Nádorov T- a NK-buniek

Z prekurzorov B buniek B-lymfoblastická leukémia / lymfóm z B-bunkových progenitorov Zrelých B buniek B-bunková chronická lymfocytová leukémia / lymfocytárny lymfóm malých buniek. B-bunková prolympiocytická leukémia. Lympoplasmocytárny lymfóm. B-bunkový lymfóm z buniek marginálnej zóny sleziny. Vlasová leukémia. Plasmokinetický myelóm / plazmocytóm. Extranodálny B-bunkový lymfóm okrajovej zóny lymfatického tkaniva (MALT-lymfóm). Nodálny B-bunkový lymfóm z buniek v okrajovej zóne. Folikulárny lymfóm. Lymfóm z buniek zóny plášťa. Difúzne veľké B-bunkové lymfómy. (vrátane mediastinálneho veľkobunkového B-bunkového lymfómu, predovšetkým exudatívneho lymfómu). Burkittov lymfóm

Z progenitorov T-buniek T-lymfoblastická leukémia / lymfóm z T-bunkových progenitorov. Zrelých T buniek T-bunková prolymphocytická leukémia. T-bunková leukémia z veľkých granulovaných bielych krviniek. Agresívna leukémia NK buniek. T-bunková leukémia / dospelý lymfóm (HTLV1-pozitívny). Extranodálny 1MKD-bunkový lymfóm nazálneho typu. Hepatosplenický T-bunkový lymfóm. Podkožný lymfóm T-buniek podobný pannikulitíde. Hubová mykóza / Cesaryov syndróm. Anaplastický veľkobunkový lymfóm z T / NK buniek, primárny kožný typ. Periférny T-bunkový lymfóm, nešpecifický. Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm

MALT - lymfatické tkanivo spojené so sliznicami.

NK je prirodzený zabijak.

HTLV 1 (vírus ľudskej leukémie T-buniek 1) je vírus ľudskej leukémie T-buniek 1.

Agresívne.

Indolentní.

Indolentný, ale rýchlo progresívny.

[9]

Diagnóza nehodgkinských lymfómov

Nehodgkinský lymfóm je podozrivý u pacientov s bezbolestnou lymfadenopatiou alebo keď je detekovaná mediastinálna adenopatia počas rutinného röntgenového vyšetrenia hrudníka. Bezbolestná lymfadenopatia môže byť dôsledkom infekčnej mononukleózy, toxoplazmózy, cytomegalovírusovej infekcie alebo leukémie.

Röntgenové údaje môžu byť podobné rakovine pľúc, sarkoidóze alebo tuberkulóze. Menej často sa choroba zistí v súvislosti s lymfocytózou v periférnej krvi a prítomnosťou nešpecifických symptómov. V takýchto prípadoch sa uskutočňuje diferenciálna diagnostika s leukémiou, infekciou spôsobenou vírusom Epstein-Barr a Duncanovým syndrómom.

Radiografia hrudníka sa vykonáva, ak sa predtým nevykonala, ako aj biopsia lymfatických uzlín, ak sa lymfadenopatia potvrdí na CG alebo PET vyšetrení. Ak sú rozšírené mediastinálne lymfatické uzliny, pacient by mal podstúpiť biopsiu lymfatických uzlín pod kontrolou CG alebo mediastinoskopie. Nasledujúce testy sa bežne vykonávajú: všeobecný krvný test, alkalická fosfatáza, renálne a hepatálne funkčné testy, LDH, kyselina močová. Ďalšie vyšetrenia sa vykonávajú na základe predbežných údajov (napr. MRI s príznakmi kompresie miechy alebo abnormalít CNS).

Histologické kritériá pre biopsiu sú porušenie normálnej štruktúry lymfatických uzlín a invázie kapsuly, ako aj detekcia charakteristických nádorových buniek v priľahlých tukových tkanivách. Imunofenotyp určuje charakter buniek, identifikuje špecifické podtypy a pomáha určovať prognózu a taktiku manažmentu pacienta; tieto štúdie by sa mali vykonať aj na periférnych krvinkách. Prítomnosť CD45 panellocytického antigénu pomáha vylúčiť metastatickú rakovinu, ktorá sa často vyskytuje v diferenciálnej diagnostike nediferencovaných typov rakoviny. Stanovenie celkového leukocytového antigénu a génového preskupenia (dokumentácia klonality B alebo T-buniek) sa nutne uskutočňuje na fixovaných tkanivách. Cytogenetické štúdie a prietoková cytometria vyžadujú čerstvé vzorky biopsie.

[10], [11], [12], [13], [14]

Liečba nehodgkinských lymfómov

Liečba ne-Hodgkinovho lymfómu sa značne líši v závislosti od bunkového typu lymfómu a existuje mnoho liečebných programov, ktoré nám neumožňujú prebrať podrobnú liečbu. Zásadne odlišné prístupy k liečbe lokalizovaných a diseminovaných štádií lymfómu, ako aj agresívnych a indolentných lymfómov.

Lokalizovaná forma non-Hodgkinovho lymfómu (štádia I a II)

Diagnóza indolentného lymfómu sa zriedkavo stanovuje vo fáze lokalizovanej lézie, ale v prítomnosti takejto lézie môže regionálna rádioterapia viesť k dlhodobej remisii. Napriek tomu, viac ako 10 rokov po rádioterapii sa ochorenie môže opakovať.

Asi polovica pacientov s agresívnymi lymfómami je zistená v štádiu lokalizovaných lézií, pri ktorých je polychémotérapia v kombinácii s regionálnou radiačnou terapiou alebo bez nej zvyčajne účinná. Pacienti s lymfoblastickými lymfómami alebo Burkittovym lymfómom, dokonca aj s lokalizovanými léziami, majú byť liečení intenzívnymi režimami polychemotherapy s prevenciou poškodenia CNS. Môže byť potrebná podporná liečba (s lymfoblastickým lymfómom), ale napriek tomu je možné úplné zotavenie.

Bežná forma non-Hodgkinovho lymfómu (štádia III a IV)

Existujú rôzne prístupy k liečbe indolentných lymfómov. Môže sa použiť prístup "hodinky a čakania", liečba jedným alkylačným liekom alebo kombináciou 2 alebo 3 liekov na chemoterapiu. Výber taktiky liečby je založený na mnohých kritériách vrátane veku, všeobecného stavu, prevalencie ochorenia, veľkosti nádoru, histologického variantu a očakávanej účinnosti liečby. Účinný rituximab (anti-CD20 protilátky proti B-bunkám) a iné biologické látky, ktoré sa používajú v kombinácii s chemoterapiou alebo ako monoterapia. Sľubné sú nedávne správy o použití protilátok konjugovaných s rádioizotopmi. Hoci prežitie pacientov môže byť odhadnuté v rokoch, dlhodobá prognóza je nepriaznivá z dôvodu výskytu oneskorených relapsov.

U pacientov s agresívnou lymfóm B-buniek (napr., Difúzna velkobuněčný B-lymfóm) štandard je kombinácia R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón). Úplná regresia ochorenia sa vyskytuje u viac ako 70% pacientov a závisí od kategórie rizika (definovanej MPI). Viac ako 70% pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu sa zotavuje, relapsy 2 roky po ukončení liečby sú zriedkavé.

Uplatňuje sa účinnosť autológnej transplantácie v prvej línii liečby. V súlade s MPI môžu byť pacienti s vysokým rizikom vybraní na liečbu režimami s intenzifikáciou dávky. V súčasnosti sa skúma, či takáto terapeutická taktika zvyšuje šancu na vyliečenie. Jednotliví pacienti s lymfómom z buniek v oblasti plášťa môžu tiež byť kandidátmi na tento typ terapie.

Reakcia agresívneho lymfómu

Prvé relapsy po prvej línii liečby sa takmer vždy liečia pomocou autológnej transplantácie kmeňových buniek. Pacienti majú byť vo veku do 70 rokov s uspokojivým všeobecným stavom, reagovať na štandardnú chemoterapiu a mať potrebný počet zhromaždených kmeňových buniek CD34 + (plot sa vyrába z periférnej krvi alebo kostnej drene). Konsolidačná myeloablatívna liečba zahŕňa chemoterapiu s rádioterapiou alebo bez nej. Uvažuje sa o uskutočniteľnosti použitia imunoterapie (napríklad rituximabu, očkovania, IL-2) po ukončení chemoterapie.

Pri alogénnej transplantácii sa kmeňové bunky zhromažďujú od kompatibilného darcu (brat, sestra alebo kompatibilný nespriaznený darca). Alogénna transplantácia poskytuje dvojaký účinok: obnovenie normálnej hematopoézy a účinok "štep proti verzii".

Oživenie sa očakáva u 30-50% pacientov s agresívnymi lymfómami podrobenými myeloablatívnej liečbe. S indolentnými lymfómmi je po autológnej transplantácii pochybná návratnosť, aj keď remisia sa môže dosiahnuť častejšie ako samotná paliatívna liečba. Mortalita pacientov po aplikácii myeloablativneho režimu je 2 až 5% po autológnej transplantácii a asi 15% po alogénnych.

Dôsledky štandardnej a vysokej dávky chemoterapie sú sekundárne nádory, myelodysplázia a akútna myeloblastická leukémia. Chemoterapia kombinovaná s rádioterapiou zvyšuje toto riziko, aj keď výskyt týchto komplikácií nepresahuje 3%.

Prognóza nehodgkinských lymfómov

Prognóza u pacientov s T-bunkovým lymfómom je zvyčajne horšia než u pacientov s B-bunkovými lymfómami, aj keď použitie nových intenzívnych liečebných programov zlepšuje prognózu.

Prežitie závisí aj od mnohých faktorov. Medzinárodný prognostický index (IPI) sa často používa v agresívnych lymfómoch. Vychádza z piatich rizikových faktorov: vek nad 60 rokov, zhoršený celkový stav [podľa ECOG (východnej kooperačnej onkologickej skupiny)], zvýšeného LDH, extranodálnych lézií, štádia III alebo IV. Účinnosť liečby sa zhoršuje s narastajúcim počtom rizikových faktorov; skutočný prežitie závisí aj od typu nádorových buniek, napr., velkobuněčný lymfóm s 5-ročné prežitie u pacientov s faktorom 0 alebo 1 rizika je 76%, zatiaľ čo u pacientov s 4 alebo 5 rizikových faktorov - len 26%. Pacienti, ktorí majú> 2 rizikové faktory, by sa mali podrobiť agresívnejšej alebo experimentálnejšej liečbe. V indolentných lymfómoch sa používa modifikovaný medzinárodný prognostický index pre folikulárny lymfóm (FLIPI).