Non-Hodgkinov lymfóm

Non-Hodgkinove lymfómy sú heterogénnou skupinou ochorení charakterizovaných monoklonálnou proliferáciou malígnych lymfoidných buniek v lymforetikulárnych zónach vrátane lymfatických uzlín, kostnej drene, sleziny, pečene a gastrointestinálneho traktu.

Ochorenie sa zvyčajne prejavuje periférnou lymfadenopatiou. Pri niektorých formách však nedochádza k zväčšeniu lymfatických uzlín, ale v cirkulujúcej krvi sú prítomné abnormálne lymfocyty. Na rozdiel od Hodgkinovho lymfómu je ochorenie charakterizované disemináciou procesu v čase diagnózy. Diagnóza je založená na výsledkoch biopsie lymfatických uzlín alebo kostnej drene. Liečba zahŕňa ožarovanie a/alebo chemoterapiu, transplantácia kmeňových buniek sa zvyčajne vykonáva ako záchranná terapia v prípade neúplnej remisie alebo relapsu ochorenia.

Non-Hodgkinov lymfóm je častejší ako Hodgkinov lymfóm. Je to šiesty najčastejší druh rakoviny v Spojených štátoch, pričom každý rok sa vo všetkých vekových skupinách hlási približne 56 000 nových prípadov non-Hodgkinovho lymfómu. Non-Hodgkinov lymfóm však nie je samostatné ochorenie, ale kategória lymfoproliferatívnych malignít. Miera výskytu sa zvyšuje s vekom (medián veku je 50 rokov).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Príčiny non-Hodgkinovho lymfómu

Väčšina non-Hodgkinových lymfómov (80 až 85 %) pochádza z B buniek, zvyšok z T buniek alebo prirodzených zabíjačských buniek. Vo všetkých prípadoch sú zdrojom skoré alebo zrelé progenitorové bunky.

Príčina non-Hodgkinových lymfómov nie je známa, hoci rovnako ako pri leukémii existujú silné náznaky vírusového pôvodu (napr. vírus ľudskej T-bunkovej leukémie/lymfómu, vírus Epstein-Barrovej, HIV). Medzi rizikové faktory pre rozvoj non-Hodgkinových lymfómov patrí imunodeficiencia (sekundárna imunosupresia po transplantácii, AIDS, primárne imunitné ochorenia, syndróm suchého oka, RA), infekcia Helicobacter pylori, vystavenie určitým chemikáliám a predchádzajúca liečba Hodgkinovho lymfómu. Non-Hodgkinové lymfómy sú druhým najčastejším druhom rakoviny u pacientov infikovaných HIV a u mnohých pacientov s primárnym lymfómom sa vyvinie AIDS. Preskupenie C-myc je charakteristické pre niektoré lymfómy spojené s AIDS.

Leukémia a non-Hodgkinove lymfómy majú mnoho spoločných znakov, pretože obe patológie zahŕňajú proliferáciu lymfocytov alebo ich prekurzorov. Pri niektorých typoch non-Hodgkinových lymfómov je klinický obraz podobný leukémii s periférnou lymfocytózou a postihnutím kostnej drene prítomný u 50 % detí a 20 % dospelých. Diferenciálna diagnostika môže byť náročná, ale lymfóm sa zvyčajne diagnostikuje u pacientov s postihnutím mnohých lymfatických uzlín (najmä mediastinálnych), malým počtom cirkulujúcich abnormálnych buniek a blastovými formami v kostnej dreni (< 25 %). Leukemická fáza sa zvyčajne vyvíja pri agresívnych lymfómoch, s výnimkou Burkittovho lymfómu a lymfoblastických lymfómov.

Hypogamaglobulinémia, spôsobená progresívnym poklesom produkcie imunoglobulínov, sa vyskytuje u 15 % pacientov a môže predisponovať k rozvoju závažných bakteriálnych infekcií.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Príznaky non-Hodgkinovho lymfómu

U mnohých pacientov sa ochorenie prejavuje asymptomatickou periférnou lymfadenopatiou. Zväčšené lymfatické uzliny sú elastické a pohyblivé, neskôr sa spájajú do konglomerátov. U niektorých pacientov je ochorenie lokalizované, ale u väčšiny ide o viacero oblastí postihnutia. Mediastinálna a retroperitoneálna lymfadenopatia môže spôsobiť kompresné príznaky v rôznych orgánoch. Extranodálne lézie môžu dominovať klinickému obrazu (napríklad postihnutie žalúdka môže simulovať rakovinu; črevný lymfóm môže spôsobiť malabsorpčný syndróm; u pacientov s HIV je často postihnutý centrálny nervový systém).

Koža a kosti sú spočiatku postihnuté u 15 % pacientov s agresívnymi lymfómami a u 7 % s indolentnými lymfómami. Občas sa u pacientov s rozsiahlym ochorením brušnej alebo hrudnej dutiny vyvinie chylový ascites alebo pleurálne výpotky v dôsledku obštrukcie lymfatických kanálikov. Strata hmotnosti, horúčka, nočné potenie a asténia naznačujú diseminované ochorenie. Pacienti môžu mať aj splenomegáliu a hepatomegáliu.

Pre NHL sú typické dva znaky, ktoré sú zriedkavé pri Hodgkinovom lymfóme: môže sa vyskytnúť sčervenanie a opuch tváre a krku v dôsledku kompresie hornej dutej žily (syndróm hornej dutej žily alebo syndróm horného mediastina), kompresia močovodu retroperitoneálnymi a/alebo panvovými lymfatickými uzlinami zhoršuje prietok moču cez močovod a môže viesť k sekundárnemu zlyhaniu obličiek.

Anémia je spočiatku prítomná u 33 % pacientov a u väčšiny pacientov sa vyvíja postupne. Anémia môže byť spôsobená nasledujúcimi príčinami: krvácanie z gastrointestinálneho lymfómu s trombocytopéniou alebo bez nej; hypersplenizmus alebo Coombs-pozitívna hemolytická anémia; infiltrácia kostnej drene lymfómovými bunkami; myelosupresia spôsobená chemoterapiou alebo rádioterapiou.

T-bunkový lymfóm/leukémia (asociovaná s HTLV-1) má akútny nástup, prudký klinický priebeh s infiltráciou kože, lymfadenopatiou, hepatosplenomegáliou a leukémiou. Leukemické bunky sú malígne T-bunky so zmenenými jadrami. Často sa vyvíja hyperkalcémia, ktorá je skôr spojená s humorálnymi faktormi ako s kostnými léziami.

Pacienti s anaplastickým veľkobunkovým lymfómom majú rýchlo progresívne kožné lézie, adenopatiu a postihnutie viscerálnych orgánov. Ochorenie sa môže mylne považovať za Hodgkinov lymfóm alebo metastázy nediferencovaného karcinómu.

Stanovenie štádia non-Hodgkinových lymfómov

Hoci sa občas vyskytujú lokalizované non-Hodgkinove lymfómy, ochorenie je pri diagnostike zvyčajne diseminované. Medzi testy na určenie štádia ochorenia patrí CT hrudníka, brucha a panvy, PET a biopsia kostnej drene. Definitívne určenie štádia non-Hodgkinových lymfómov, rovnako ako pri Hodgkinovom lymfóme, je založené na klinických a histologických nálezoch.

Klasifikácia non-Hodgkinových lymfómov

Klasifikácia non-Hodgkinových lymfómov sa neustále vyvíja a odráža nové poznatky o bunkovej povahe a biologickom základe týchto heterogénnych ochorení. Najpoužívanejšou je klasifikácia WHO, ktorá odráža imunofenotyp, genotyp a cytogenetiku buniek; existujú aj iné systematizácie lymfómov (napr. Lyonova klasifikácia). Najdôležitejšie nové typy lymfómov zahrnuté v klasifikácii WHO sú lymfoidné nádory asociované so sliznicou; lymfóm z plášťových buniek (predtým difúzny lymfóm malých štiepených buniek); a anaplastický veľkobunkový lymfóm, heterogénne ochorenie T-bunkového pôvodu v 75 %, B-bunkového pôvodu v 15 % a neklasifikovateľné v 10 %. Napriek rozmanitosti typov lymfómov je však ich liečba často rovnaká, s výnimkou jednotlivých typov T-bunkového lymfómu.

Lymfómy sa zvyčajne delia na indolentné a agresívne. Indolentné lymfómy postupujú pomaly a reagujú na liečbu, ale sú nevyliečiteľné. Agresívne lymfómy postupujú rýchlo, ale reagujú na liečbu a často sú vyliečiteľné.

U detí sú non-Hodgkinove lymfómy takmer vždy agresívne. Folikulárne a iné indolentné lymfómy sú veľmi zriedkavé. Liečba agresívnych lymfómov (Burkittov lymfóm, difúzny veľkobunkový B-bunkový lymfóm a lymfoblastický lymfóm) si vyžaduje špeciálne prístupy kvôli postihnutiu oblastí, ako je gastrointestinálny trakt (najmä v terminálnom ileu); mozgové blany a iné orgány (ako je mozog, semenníky). Je tiež potrebné zohľadniť možný vývoj vedľajších účinkov liečby, ako sú sekundárne malignity, kardiorespiračné komplikácie a potreba zachovania plodnosti. V súčasnosti sa výskum zameriava na riešenie týchto otázok, ako aj na štúdium vývoja nádorového procesu na molekulárnej úrovni, prognostických faktorov detského lymfómu.

Podtypy non-Hodgkinovho lymfómu (klasifikácia WHO)

B-bunkové nádory

Nádory T-buniek a NK-buniek

Z prekurzorov B buniek Prekurzorová lymfoblastická leukémia/lymfóm B-buniek Zo zrelých B buniek Chronická lymfocytová leukémia B-buniek/malobunkový lymfocytový lymfóm. B-bunková prolymfocytová leukémia. Lymfoplazmocytový lymfóm. B-bunkový lymfóm marginálnej zóny sleziny. Leukémia vlasatých buniek. Plazmobunkový myelóm/plazmocytóm. Extranodálny lymfóm B-buniek lymfoidného tkaniva marginálnej zóny (MALT lymfóm). B-bunkový lymfóm marginálnej zóny uzlín. Folikulárny lymfóm. Lymfóm z plášťových buniek. Difúzne veľkobunkové B-bunkové lymfómy (vrátane mediastinálneho veľkobunkového B-bunkového lymfómu, primárneho exsudatívneho lymfómu). Burkittov lymfóm

Z prekurzorov T buniek Prekurzorová lymfoblastická leukémia/lymfóm T-buniek. Zo zrelých T buniek Prolymfocytová leukémia T-buniek. T-bunková leukémia veľkých granulárnych leukocytov. Agresívna leukémia NK buniek. Leukémia/lymfóm dospelých T-buniek (HTLV1-pozitívna). Extranodálny I-MKD bunkový lymfóm, nosový typ. Hepatosplenický T-bunkový lymfóm. Subkutánny T-bunkový lymfóm podobný panikulitíde. Mycosis fungoides/Sezaryho syndróm. Anaplastický veľkobunkový lymfóm z T/NK buniek, primárny kožný typ. Periférny T-bunkový lymfóm, nešpecifický. Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm

MALT - lymfoidné tkanivo spojené so sliznicou.

NK - prirodzení zabijaci.

HTLV 1 (vírus ľudskej T-bunkovej leukémie 1) - vírus ľudskej T-bunkovej leukémie 1.

Agresívny.

Lenivý.

Lenivé, ale rýchlo progresívne.

[ 9 ]

Diagnostika non-Hodgkinových lymfómov

U pacientov s bezbolestnou lymfadenopatiou alebo ak sa pri rutinnom RTG hrudníka zistí mediastinálna adenopatia, existuje podozrenie na non-Hodgkinov lymfóm. Bezbolestná lymfadenopatia môže byť dôsledkom infekčnej mononukleózy, toxoplazmózy, cytomegalovírusovej infekcie alebo leukémie.

Rádiografické nálezy sa môžu podobať rakovine pľúc, sarkoidóze alebo tuberkulóze. Menej často sa ochorenie zistí na základe lymfocytózy v periférnej krvi a nešpecifických symptómov. V takýchto prípadoch diferenciálna diagnostika zahŕňa leukémiu, infekciu vírusom Epstein-Barrovej a Duncanov syndróm.

Ak sa predtým neurobil, vykoná sa röntgen hrudníka a biopsia lymfatických uzlín sa vykoná, ak sa lymfadenopatia potvrdí pomocou CG alebo PET vyšetrenia. Ak sú mediastinálne lymfatické uzliny zväčšené, pacient by mal podstúpiť biopsiu lymfatických uzlín pod kontrolou CG alebo mediastinoskopie. Rutinne sa vykonávajú nasledujúce vyšetrenia: kompletný krvný obraz, alkalická fosfatáza, testy funkcie obličiek a pečene, LDH, kyselina močová. Ďalšie vyšetrenia sa vykonávajú na základe predbežných údajov (napr. MRI na vyšetrenie príznakov kompresie miechy alebo abnormalít CNS).

Histologické kritériá pre biopsiu zahŕňajú narušenie normálnej štruktúry lymfatických uzlín a inváziu kapsuly, ako aj detekciu charakteristických nádorových buniek v priľahlom tukovom tkanive. Imunofenotypizácia určuje povahu buniek, identifikuje špecifické podtypy a pomáha určiť prognózu a liečbu pacienta; tieto štúdie by sa mali vykonať aj na periférnych krvných bunkách. Prítomnosť panleukocytového antigénu CD45 pomáha vylúčiť metastatický karcinóm, ktorý sa často zisťuje v diferenciálnej diagnostike nediferencovaných druhov rakoviny. Stanovenie spoločného leukocytového antigénu a preskupenia génov (dokumentuje klonalitu B- alebo T-buniek) je povinné na fixovaných tkanivách. Cytogenetické štúdie a prietoková cytometria vyžadujú čerstvé biopsie.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Liečba non-Hodgkinových lymfómov

Liečba non-Hodgkinovho lymfómu sa výrazne líši v závislosti od bunkového typu lymfómu a existuje veľa liečebných programov, čo nám neumožňuje ich podrobnejšie zvážiť. Prístupy k liečbe lokalizovaných a diseminovaných štádií lymfómu, ako aj agresívnych a indolentných lymfómov, sa zásadne líšia.

Lokalizovaný non-Hodgkinov lymfóm (štádiá I a II)

Indolentný lymfóm sa v lokalizovanom štádiu diagnostikuje len zriedka, ale ak je prítomné lokalizované ochorenie, regionálna rádioterapia môže viesť k dlhodobej remisii. Ochorenie sa však môže vrátiť aj viac ako 10 rokov po rádioterapii.

Približne polovica pacientov s agresívnymi lymfómami je diagnostikovaná v lokalizovanom štádiu, v takom prípade je polychemoterapia s regionálnou rádioterapiou alebo bez nej zvyčajne účinná. Pacienti s lymfoblastickými lymfómami alebo Burkittovým lymfómom, a to aj s lokalizovaným ochorením, by mali byť liečení intenzívnymi polychemoterapeutickými režimami s profylaxiou CNS. Môže byť potrebná udržiavacia liečba (pri lymfoblastickom lymfóme), ale úplné uzdravenie je možné.

Bežná forma non-Hodgkinovho lymfómu (štádiá III a IV)

Existujú rôzne prístupy k liečbe indolentných lymfómov. Môže sa použiť prístup „sleduj a čakaj“, terapia jedným alkylačným činidlom alebo kombinácia 2 alebo 3 chemoterapeutických látok. Výber liečebnej stratégie je založený na viacerých kritériách vrátane veku, výkonnostného stavu, rozsahu ochorenia, veľkosti nádoru, histologického variantu a očakávanej odpovede na liečbu. Rituximab (protilátka proti CD20 proti B bunkám) a ďalšie biologické látky sú účinné, používané v kombinácii s chemoterapiou alebo ako monoterapia. Nedávne správy o protilátkach konjugovaných s rádioizotopmi sú sľubné. Hoci prežitie sa môže merať v rokoch, dlhodobá prognóza je zlá kvôli výskytu neskorých relapsov.

U pacientov s agresívnymi B-bunkovými lymfómami (napr. difúzny veľkobunkový B-bunkový lymfóm) je štandardnou kombináciou R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón). Úplná regresia ochorenia sa vyskytuje u viac ako 70 % pacientov a závisí od rizikovej kategórie (definovanej podľa IPI). Viac ako 70 % pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu sa uzdraví, relapsy po 2 rokoch po ukončení liečby sú zriedkavé.

Použitie autológnej transplantácie v liečbe prvej línie sa skúma. Podľa IPT môžu byť pacienti s vysokým rizikom vybraní na režimy so zvýšenou dávkou. V súčasnosti sa skúma, či táto liečebná stratégia zlepšuje šance na vyliečenie. Vybraní pacienti s lymfómom z plášťových buniek môžu byť tiež kandidátmi na tento typ terapie.

Recidíva agresívneho lymfómu

Prvý relaps po liečbe prvej línie sa takmer vždy lieči autológnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek. Pacienti musia byť mladší ako 70 rokov, mať dobrý výkonnostný stav, reagovať na štandardnú chemoterapiu a mať odobratý požadovaný počet kmeňových buniek CD34+ (z periférnej krvi alebo kostnej drene). Konsolidačná myeloablatívna terapia zahŕňa chemoterapiu s rádioterapiou alebo bez nej. Použitie imunoterapie (napr. rituximab, očkovanie, IL-2) po ukončení chemoterapie sa skúma.

Pri alogénnej transplantácii sa kmeňové bunky odoberajú od kompatibilného darcu (brata, sestry alebo kompatibilného nepríbuzného darcu). Alogénna transplantácia poskytuje dvojaký účinok: obnovenie normálnej hematopoézy a efekt „štep verzus choroba“.

Zotavenie sa očakáva u 30 – 50 % pacientov s agresívnymi lymfómami liečených myeloablatívnou terapiou. Pri indolentných lymfómoch je zotavenie po autológnej transplantácii otázne, hoci remisia sa môže dosiahnuť častejšie ako len paliatívnou terapiou. Úmrtnosť pacientov po použití myeloablatívneho režimu sa pohybuje od 2 do 5 % po autológnej transplantácii a približne 15 % po alogénnej transplantácii.

Dôsledkami štandardnej a vysokodávkovej chemoterapie sú sekundárne nádory, myelodysplázia a akútna myeloidná leukémia. Chemoterapia v kombinácii s rádioterapiou toto riziko zvyšuje, hoci výskyt týchto komplikácií nepresahuje 3 %.

Prognóza non-Hodgkinových lymfómov

Prognóza pacientov s T-bunkovým lymfómom je vo všeobecnosti horšia ako u pacientov s B-bunkovými lymfómami, hoci novšie intenzívne liečebné programy prognózu zlepšujú.

Prežitie závisí aj od mnohých faktorov. Pri agresívnych lymfómoch sa často používa Medzinárodný prognostický index (IPI). Je založený na 5 rizikových faktoroch: vek nad 60 rokov, zlý výkonnostný stav [podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], zvýšená LDH, extranodálne ochorenie, štádium III alebo IV. Účinnosť liečby sa zhoršuje so zvyšujúcim sa počtom rizikových faktorov; skutočné prežitie závisí aj od typu bunky nádoru, napríklad pri veľkobunkovom lymfóme je 5-ročné prežitie u pacientov s 0 alebo 1 rizikovým faktorom 76 %, zatiaľ čo u pacientov so 4 alebo 5 rizikovými faktormi je to len 26 %. Pacienti s > 2 rizikovými faktormi by mali zvyčajne podstúpiť agresívnejšiu alebo experimentálnu liečbu. Pri indolentných lymfómoch sa používa modifikovaný Medzinárodný prognostický index folikulárneho lymfómu (FLIPI).