Relaps akútnej lymfoblastickej leukémie

Víťazný bod v liečbe akútnej lymfoblastickej leukémie u detí možno dosiahnuť až po výraznom zlepšení výsledkov liečby relapsov. V porovnaní s výsledkami liečby primárnych pacientov zostáva miera prežitia detí s relapsmi akútnej lymfoblastickej leukémie nízka, 5-ročné prežitie týchto pacientov nepresahuje 35 – 40 %. Šanca na uzdravenie priamo závisí od vývoja nových prístupov v polychemoterapii, možností transplantácie kostnej drene atď. Existujú izolované a kombinované, relapsy s postihnutím kostnej drene a extramedulárne (s poškodením CNS, semenníkov, s infiltráciou iných orgánov), veľmi skoré (do 6 mesiacov od diagnózy), skoré (do 18 mesiacov po diagnóze) a neskoré (18 mesiacov po diagnóze) relapsy. Na rozdiel od liečby primárnej akútnej lymfoblastickej leukémie sú svetové skúsenosti s chemoterapeutickou liečbou relapsov extrémne obmedzené. Len málo publikácií analyzovalo skupiny nie viac ako 50 – 100 pacientov. Jedinou výnimkou je séria štúdií nemeckej skupiny BFM, ktorá začala v roku 1983. Do marca 1997 tieto štúdie analyzovali výsledky liečby viac ako tisíc pacientov s prvou recidívou akútnej lymfoblastickej leukémie. Pacienti boli rozdelení do rizikových skupín iba v závislosti od lokalizácie relapsu. Chemoterapeutické programy na liečbu relapsov boli vyvinuté s ohľadom na poznatky získané v priebehu liečby primárnych pacientov s akútnou lymfocytovou leukémiou podľa protokolov série ALL-BFM a iných medzinárodných protokolov, ako aj s ohľadom na svetové skúsenosti s intenzívnou chemoterapiou v onkológii. Liečba bola založená na použití dvoch rôznych vysokodávkových kombinácií cytostatík - terapeutických prvkov (blokov), ktoré sa striedali v intervale 2-3 týždňov od začiatku jedného do začiatku druhého. Každý chemoterapeutický blok zahŕňal vysokodávkový metotrexát (HD MTX) v kombinácii so 4-5 ďalšími chemoterapeutickými liekmi (nazývanými terapeutické prvky R1 a R2). Štúdia ALL-REZ-BFM-90 pridala nový terapeutický prvok R (vysoká dávka cytarabínu). Výsledky týchto štúdií boli publikované. Nasledujú ich hlavné zistenia.

• Najdôležitejšími faktormi určujúcimi prognózu pri prvom relapse akútnej lymfoblastickej leukémie sú časový bod relapsu vo vzťahu k počiatočnej diagnóze a ukončeniu udržiavacej liečby (veľmi skorý, skorý a neskorý relaps), lokalizácia (izolovaná kostná dreň, extramedulárna a kombinovaná) a imunofenotyp leukemických buniek.
• V závislosti od okamihu výskytu je 10-ročná miera prežitia 38 % pri neskorej recidíve, 17 % pri včasnej recidíve a 10 % pri veľmi skorej recidíve.
• V závislosti od lokalizácie je 10-ročná miera prežitia 44 % pri extramedulárnom relapse, 34 % pri kombinovanom relapse a 15 % pri izolovanom relapse kostnej drene.
• Pri relapsujúcej akútnej lymfocytovej leukémii T-buniek je dlhodobé prežitie 9 % a pri relapsujúcej akútnej lymfocytovej leukémii s akýmkoľvek iným imunofenotypom je to 26 %.
• Pri použití rôznych režimov s vysokými dávkami metotrexátu (1 g/ ^m2 počas 36 hodín a 5 g/m2 ^počas 24 hodín) sa nezistili žiadne rozdiely vo výsledkoch liečby.
• Zavedenie terapeutického prvku R (vysoká dávka cytarabínu) v štúdii ALL-REZ-BFM-90 nezlepšilo výsledky liečby.
• Profylaktické ožarovanie lebky pri izolovaných neskorých relapsoch kostnej drene významne zvyšuje prežitie o 20 – 25 %.

Štúdia ALL-REZ-BFM-90 po prvýkrát spoľahlivo preukázala vplyv intenzity chemoterapie, a to trvanie prestávok medzi blokmi (medzi začiatkom jedného a začiatkom nasledujúceho terapeutického prvku by podľa protokolu nemalo uplynúť viac ako 21 dní). U 66 pacientov s prestávkou medzi prvým a druhým blokom kratšou ako 21 dní bola miera prežitia 40 % a u 65 pacientov s prestávkou dlhšou ako 25 dní - 20 %. Intenzitu chemoterapie teda určuje nielen úprava dávky, ale aj hustota terapeutických prvkov.

Multivariačná analýza výsledkov liečby u viac ako 1 000 pacientov liečených podľa protokolov ALL-REZ-BFM-83 a ALL-REZ-BFM-90 ukázala, že by sa mala prehodnotiť stratifikácia rizikových skupín a podľa toho aj možnosti liečby. Možno identifikovať malú skupinu pacientov s dobrou prognózou (skupina S v novej štúdii ALL-REZ-BFM-95). Ide o pacientov s neskorými izolovanými extramedulárnymi relapsmi, ktorí tvoria nie viac ako 5 – 6 % všetkých pacientov (60 z 1 188) s prvým relapsom ALL. Prežitie v tejto skupine je 77 %. Približne 15 % (175 z 1 188) tvoria pacienti v skupine s nepriaznivou prognózou s včasnými izolovanými relapsmi kostnej drene (skupina S3 ₎. Je potrebné od nich odlíšiť skupinu pacientov s obzvlášť nepriaznivou prognózou: s veľmi skorými relapsmi kostnej drene (izolovanými a kombinovanými) a relapsmi kostnej drene T-bunkovej leukémie (25 % všetkých pacientov – 301 z 1 188). Toto je skupina S _4. Prežitie v skupinách S ₃ a S ₄ je iba 1 – 4 %. Hoci výsledky liečby sú v oboch skupinách rovnako slabé, medzi nimi existujú významné rozdiely v úrovni dosiahnutia remisie a úrovni úmrtnosti vyvolanej terapiou počas indukčného obdobia. Ak sa v skupine S ₃ dosiahne remisia u 80 % pacientov, potom v skupine S ₄ iba u 50 %. Okrem vysokej frekvencie refraktérnych prípadov a relapsov, veľké množstvo pacientov v skupine S ₄, na rozdiel od skupiny S ₃, zomiera na toxické účinky terapeutických liekov. Zároveň je v skupine S nízke prežitie spojené s vysokou úrovňou opakovaných relapsov a krátkym trvaním druhej remisie, ktoré zriedka presahuje 8 mesiacov. Najpočetnejšiu skupinu predstavujú pacienti so strednou prognózou (skupina S ₂ ). Ide o pacientov s neskorými izolovanými a kombinovanými relapsmi kostnej drene, s včasnými extramedulárnymi relapsmi a s extramedulárnymi relapsmi T-bunkovej leukémie (652 z 1188 alebo 55 % všetkých pacientov). Prežitie v tejto skupine je v priemere 36 % (od 30 do 50 %).

Toto rozdelenie do rizikových skupín je základom protokolu ALL-REZ-BFM-95. Hlavnou terapeutickou myšlienkou tejto štúdie pre pacientov v skupinách S ₃ a S ₄ je intenzívnejšie načasovanie chemoterapie počas indukčného obdobia a zníženie toxicity znížením celkovej dávkovej záťaže cytostatík. Za týmto účelom boli prvé dva terapeutické prvky R ₁ a R ₂ nahradené menej intenzívnymi blokmi F1 a F2, terapeutickým prvkom R3. vylúčené. Zmenou prešla aj liečba pacientov s obzvlášť nepriaznivou prognózou (skupina S ₄ ). Jej podstatou je pokus prekonať liekovú rezistenciu nádorových buniek pomocou nových testovacích kombinácií cytostatík vrátane idarubicínu a tiotepy. Vysokodávková intenzívna chemoterapia je u týchto pacientov úplne vylúčená. Rozhodnutie o vhodnosti pokračovania v chemoterapii po každom terapeutickom prvku sa prijíma individuálne v každom konkrétnom prípade.

Vyvíjajú sa nové prístupy k liečbe relapsov akútnej lymfoblastickej leukémie (transplantácia kostnej drene, imunoterapia atď.). Výskum skupiny BFM ukázal, že optimálnou metódou liečby detí s neskorým relapsom je polychemoterapia. Transplantácia kostnej drene sa najlepšie vykonáva v prípade skorého (veľmi skorého) alebo opakovaného relapsu za predpokladu, že nádor je citlivý na liečbu, pretože dobré výsledky pri liečbe neskorých relapsov pomocou polychemoterapie majú výhodu oproti toxicite kondicionačných režimov pri transplantácii kostnej drene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]