Opakovaná akútna lymfoblastická leukémia

Víťazný bod v liečbe akútnej lymfoblastickej leukémie u detí môžu byť vykonané len po významné zlepšenie výsledkov liečby recidívy. V porovnaní s výsledkami liečby primárnych pacientov, miera prežitia detí s relapsom akútnou lymfocytovou leukémiou zostáva na nízkej úrovni 5-ročné prežitie u týchto pacientov je nižšia ako 35-40%. Šance na uzdravenie sú priamo závislé na vývoji nových prístupov k chemoterapii, možnosti pre transplantáciu kostnej drene, a ďalšie. K dispozícii sú izolované a spojené, kostná dreň a extramedulárne (lézie CNS, semenníkov, s infiltráciou iných orgánov), veľmi skoro (do 6 mesiacov od zriadenia diagnóza), skoré (do 18 mesiacov po stanovení diagnózy) a neskoré (po 18 mesiacov po stanovení diagnózy) recidívy. Na rozdiel od primárnej liečbe akútnej lymfoblastickou leukémiou, svet skúsenosti chemoterapia relapsu je veľmi obmedzená. V niekoľkých publikáciách boli analyzované skupiny najviac 50-100 pacientov. Jedinou výnimkou je séria štúdií nemeckej skupiny BFM, ktorá začala v roku 1983. V marci 1997, v rámci týchto štúdií sme analyzovali výsledky liečby viac ako tisíc pacientov s prvou recidívou akútnou lymfoblastickou leukémiou. Pacienti boli zaradení do rizikových skupín iba v závislosti od lokalizácie relapsu. Chemoterapie program pre liečbu relapsu boli vyvinuté s ohľadom na poznatky získané počas liečby pacientov s primárnou akútnej lymfocytárnej leukémie, ako séria protokolov ALL-BFM a ďalšími medzinárodnými protokoly, ako aj s ohľadom na svet skúsenosti intenzívnej chemoterapie v onkológii. Liečba bola založená na použití dvoch rôznych kombinácií vysokých cytostatík - terapeutické prvky (bloky), preložených navzájom s intervalom 2-3 týždňov od začiatku jedného pred začatím druhého. Každý chemoterapia zahŕňajú vysoké dávky metotrexátu (MTX HD) v kombinácii s inou chemoterapiou 4-5 (tzv terapeutické prvky R1 a R2). Štúdia ALL-REZ-BFM-90 pridá nový terapeutický prvok R, (vysoké dávky cytarabínu). Výsledky týchto štúdií sú uverejnené. Nižšie sú uvedené ich hlavné ustanovenia.

• Medzi najdôležitejšie faktory, ktoré určujú prognózu prvom relapsu akútnej lymfoblastickej leukémie - časový bod relapsu vo vzťahu k počiatočnej diagnózy a v čase na konci udržiavacej liečby (veľmi skoro, skoré a neskoré relapsu), lokalizácia (izolované kostnej dreni, extramedulárne a kombinovaná) a imunofenotypoch leukemických buniek.
• V závislosti od času výskytu je 10-ročná miera prežitia 38% v prípade oneskoreného relapsu. V skorých - 17%, veľmi skoro - 10%.
• V závislosti od miesta je 10-ročná miera prežitia 44% pri extramedulárnom relapse a 34% pri kombinovanom relapse. S izolovanou kostnou dreňou - 15%.
• Pri opätovnom výskyte akútnej lymfocytovej leukémie T-buniek je dlhodobé prežívanie 9% s recidívou akútnej lymfocytovej leukémie s akýmkoľvek iným imunofenotypom 26%.
• Rozdiely v liečebných výsledkov pri použití rôznych spôsobov aplikácie vysokých dávok metotrexátu (1 g / m ² počas 36 hodín a 5 g / m ² počas 24 hodín) boli nájdené.
• Zavedenie terapeutického prvku R (vysoké dávky cytarabínu) do štúdie ALL-REZ-BFM-90 nezlepšilo výsledky liečby.
• Preventívne kraniálne ožarovanie s izolovanými oneskoreniami pozdnej kostnej drene významne zvyšuje prežitie o 20-25%.

Štúdia ALL-REZ-BFM-90 najprv znázornené významne ovplyvniť intenzitu chemoterapie, a síce trvanie prestávok medzi blokmi (medzi začiatkom jedného a začiatok nasleduje terapeutickým prvkom, podľa protokolu, by nemalo trvať dlhšie ako 21 dní). U 66 pacientov s prestávkou medzi prvým a druhým blokom menej ako 21 dní bolo prežitie 40% a u 65 pacientov s prestávkou viac ako 25 dní - 20%. Intenzita chemoterapie je teda určená nielen úpravou dávok, ale aj hustotou terapeutických prvkov.

Viacrozmerné analýzy výsledkov liečby u pacientov starších 1000 protokol ALL-REZ-BFM-83, a ALL-REZ-BFM-90 ukázal, že stratifikácia v nebezpečenstve, a preto možnosti liečby by sa mal preskúmať. Môže sa identifikovať malá skupina pacientov s dobrou prognózou (skupina S v novej štúdii ALL-REZ-BFM-95). Jedná sa o pacientov s oneskorenými izolovanými extramedulárnymi relapsmi, ktoré neobsahujú viac ako 5-6% všetkých pacientov (60 z 1188) s prvým relapsom ALL. Prežitie v tejto skupine je 77%. Približne 15% (175 z 1188) je pacientmi s nepriaznivou prognostickou skupinou s včasnými izolovanými relapsmi kostnej drene (skupina S ₃ ). Od nich je potrebné rozlišovať medzi skupine pacientov so zlou prognózou, najmä: veľmi ranom medulárneho (izolované a kombinované) recidívy a recidívy kostnej drene leukémie T-buniek (25% všetkých pacientov - 301 z 1188). Toto je skupina S ₄. Prežitie v skupine S ₃ a S _4, je len 1 až 4%. Hoci výsledky liečby sú v obidvoch skupinách rovnako zlé, existujú významné rozdiely v úrovni dosiahnutia remisie a úrovni terapeuticky spôsobenej úmrtnosti v období indukcie. Ak v skupine S ₃ dosiahne remisia 80% pacientov, potom v skupine S ₄ - len v 50%. Okrem vysokej frekvencii relapsu a žiaruvzdorných prípadoch, mnoho pacientov v skupine S ₄, na rozdiel od skupiny S ₃, usmrtí toxických účinkov terapeutických činidiel. Súčasne v skupine S je nízke prežívanie spojené s vysokou úrovňou opakovaných relapsov a krátkym trvaním druhej remisie, zriedka v priebehu 8 mesiacov. Najpočetnejšiu skupinu tvoria pacienti so strednou prognózou (skupina S ₂ ). Jedná sa o pacientov s pokročilým medulárnou izolované a v kombinácii so relapsy extramedulárne s časnými relapsov a recidív extramedulárne leukémie T-buniek (652 1188, alebo 55% všetkých pacientov). Prežitie v tejto skupine je v priemere 36% (od 30 do 50%).

Táto stratifikácia do rizikových skupín je základom protokolu ALL-REZ-BFM-95. Hlavnou terapeutickou myšlienkou tejto štúdie pre pacientov v skupinách S ₃ a S ₄ je intenzívnejšie načasovanie chemoterapie počas indukčného obdobia a zníženie toxicity v dôsledku zníženia celkových dávok cytotoxických liekov. Za týmto účelom nahradenia prvých dvoch liečebných prvkov R ₁ a R ₂ na menej intenzívne bloky F1 a F2 "terapeutický prvok R3je vylúčené. Liečba pacientov s obzvlášť nepriaznivou prognózou (skupina S ₄ ) tiež prešla zmenou. Jej podstatou je snaha o prekonanie rezistencie nádorových buniek na liečivo pomocou nových testovacích kombinácií cytostatik. Vrátane idarubicínu a tiotepu. Vysoká dávka intenzívnej chemoterapie u týchto pacientov je úplne vylúčená. Rozhodnutie o tom, či pokračovať v chemoterapii po každom terapeutickom prvku, sa posudzuje individuálne v každom konkrétnom prípade.

Pripravujú sa nové prístupy k terapii relapsov akútnej lymfoblastickej leukémie (transplantácia kostnej drene, imunoterapia atď.). Štúdie skupiny BFM ukázali, že optimálnou metódou liečby detí s oneskoreným relapsom je polychémie. Transplantácia kostnej drene sa najlepšie vykonáva s skorým (veľmi skoro), alebo opäť došlo k relapsu, za predpokladu, že citlivosť nádorov na terapiu, pretože dobré výsledky liečby neskorých relapsov použitie chemoterapie majú výhodu oproti klimatizačného transplantácii režimy toxicity kosgnogo mozgu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],