Patogenéza bronchiálnej astmy

V súlade s modernými myšlienkami morfologické základ bronchiálna astma je chronický zápal bronchiálna steny so zvýšeným počtom aktivovaných eozinofilov, žírnych buniek, T-lymfocyty v bronchiálnej sliznici, zhrubnutie bazálnej membrány a následný vývoj subepiteliální fibrózy. Výsledkom týchto zápalových zmien je vývoj bronchiálnej hyperreaktivity a bronchiálneho obštrukčného syndrómu.

Vývoj alergickej (atopickej, imunologickej) bronchiálnej astmy je spôsobený alergickou reakciou typu I (okamžitá alergická reakcia) podľa Gell a Coombs, na ktorých sa zúčastňujú IgE a IgG. Tento proces je podporovaný nedostatkom T-supresorovej funkcie lymfocytov.

V patogenéze alergickej bronchiálnej astmy sa rozlišujú štyri fázy: imunologický, pato-chemický, patofyziologický a podmienený reflex.

V imunologickej fáze, pod vplyvom alergénu, B lymfocyty vylučujú špecifické protilátky, ktoré prevažne patria do triedy IgE (reaktívne protilátky). Je to nasledovné.

Prijaté v alergénu dýchacích ciest je zachytený makrofágy, spracováva (štiepi na fragmenty), glykoproteíny naviazané na triedy II hlavného histokompatibilního komplexu (HLA) a prepravované na bunkovom povrchu makrofágov. Uvedené udalosti dostali názov spracovania. Ďalej sú komplexné "antigény + molekuly HLA triedy II" prezentované (prezentované) T-lymfocytov-pomocníkom (alergický-špecifický). Potom sa aktivuje subpopulácia T-pomocníkov (Th2), ktorá produkuje množstvo cytokínov zapojených do realizácie alergickej reakcie typu I:

• Interleukíny 4, 5, 6 stimulujú proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov, prepínajú syntézu imunoglobulínov v B lymfocytoch na IgE a IgG4;
• interleukín-5 a GM-SF (faktor stimulujúci granulocytový makrofág) - aktivuje eozinofily.

Aktivácia subpopulácie Th2 a izolácia týchto cytokínov vedie k aktivácii a syntéze IgE a IgG4 B lymfocytov, aktivácii a diferenciácii žírnych buniek a eozinofilov.

Výsledný IgE a IgG4 sú pripevnené na povrchu cieľových buniek, alergia I (mastocytov a bazofilov) a poriadku II (eozinofilov, neutrofilov, makrofágov, trombocytoch) bunkovými Fc-receptory. Väčšina mastocytov a bazofilov je v submukóznej vrstve. Pri stimulácii alergénom sa ich počet zvýši o faktor 10.

Spolu s aktiváciou Th2 je inhibovaná subpopulácia T-lymfocytov-pomocníkov-Th. Ako je známe, hlavnou funkciou Th je vývoj oneskorenej hypersenzitivity (alergická reakcia typu IV podľa Gell a Coombs). Thl-lymfocyty vylučujú gama-interferón, ktorý inhibuje syntézu reaktantov (IgE) v B lymfocytoch.

Imunochemický (pathochemický) štádium je charakterizovaný skutočnosťou, že keď alergén znovu vstúpi do organizmu pacienta, interaguje s protilátkami-reaktanty (primárne IgE) na povrchu cieľových buniek alergie. To vedie k degranulácii mastocytov a bazofilov, k aktivácii eozinofilov s veľkým počtom mediátorov alergie a zápalu, ktoré spôsobujú vývoj patofyziologického štádia patogenézy.

Patofyziologické krok bronchiálna astma je charakterizované bronchokonstrikcie, slizničné edém a infiltrácie bronchiálnej steny bunkových elementov, zápalu, hypersekrécia hlienu. Všetky tieto prejavy patofyziologických stupňov vzhľadom k pôsobeniu mediátorov alergie a zápaly, ktoré sa uvoľňujú z mastocytov, bazofilov, eozinofilov, doštičiek, neutrofilov, lymfocytov.

Počas patofyziologického štádia sa rozlišujú dve fázy: skoro a neskoro.

Skorá alebo skorá astmatická reakcia je charakterizovaná vývojom bronchospazmu, ktorý sa prejavuje expiratívnou dyspnoiou. Táto fáza začína o 1-2 minúty, dosahuje maximálne 15-20 minút a trvá asi 2 hodiny. Hlavnými bunkami, ktoré sa podieľajú na vzniku skorých astmatických reakcií, sú žírne bunky a bazofily. V procese degranulácie týchto buniek sa uvoľňuje veľké množstvo biologicky aktívnych látok - mediátorov alergie a zápalu.

Žírne bunky uvoľňujú histamín, leukotriény (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandín E rôzne proteolytické enzýmy. Okrem týchto mediátorov z mastocytov je pridelené interleukíny 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofilné a eozinofilná chemotaktické faktory trombotsitoakgiviruyuschy faktor, granulocytov a makrofágov stimulujúci faktor kolónie a nádorový nekrotický faktor.

Degranulácia bazofilov je sprevádzané vscheleniem histamín, leukotriénu LTD4 eozino- a neutrofilné chemotaktické faktory, faktor aktivujúci doštičky, leukotriénov B, (spôsobuje chemotaxiu neutrofilov), heparín, kalikreín (štiepi kininogen produkovať bradykinín).

Hnacie ozubené koleso skoré astmatické reakcie je bronchospazmus, čo je spôsobené vplyvom mediátorov histamínu, pomaly reagujúca látka anafylaxie zahŕňajúce leukotriény C4, D4, E4 prostaglandínu D "bradykinín, faktor aktivácie doštičiek.

Neskoré protiastmatické odpoveď sa vyvíja po asi 4-6 hodín, maximálne jeho prejavov sa objavuje počas 6-8 h, pričom reakčná doba 8-12 h. Hlavné patofyziologické prejavy neskoré astmatické reakcie sú zápaly, bronchiálna sliznice edém, hypersekrécia hlienu. Pri vývoji neskoré astmatické reakcie sa podieľajú žírne bunky, eozinofily, neutrofily, makrofágy, krvné doštičky, T-bunky, ktoré sa hromadia v bronchiálnej stromu ovplyvnená vylučovaný mastocyty mediátorov a cytokínov. Mediátorov vylučované týchto buniek prispievať k rozvoju zápalových zmien v bronchiálna, chronickom zápale a ku vzniku následných exacerbácií nezvratných zmien morfologických.

Kľúčovou bunkou vo vývoji neskorých astmatických reakcií je eozinofil. Produkuje veľké množstvo biologicky aktívnych látok:

• hlavný proteín - aktivuje žírne bunky, poškodzuje epitelium priedušiek;
• katiónový proteín - aktivuje žírne bunky, poškodzuje epitelium priedušiek;
• eozinofilný proteín X - má neurotoxický účinok, inhibuje kultúru lymfocytov;
• krvné doštičky aktivujúci faktor - spôsobuje bronchospazmus a krvných ciev, bronchiálna sliznice edém, hypersekréciu hlienu, zvyšuje agregáciu krvných doštičiek a uvoľňovanie serotonínu indukuje im aktivuje neutrofily a žírne bunky, podporuje mikrocirkulácie poruchy;
• leukotrién C4 - spôsobuje spazmus priedušiek a ciev, zvyšuje vaskulárnu permeabilitu;
• prostaglandín D2 a F2a - spôsobujú bronchospazmus, zvýšenú vaskulárnu permeabilitu a agregáciu krvných doštičiek;
• prostaglandín E2 - spôsobuje vazodilatáciu, hypersekréciu hlienu, znižuje zápalové bunky;
• tromboxán A2 - spôsobuje kŕč priedušiek a ciev, zvyšuje agregáciu trombocytov;
• chemotaktický faktor - spôsobuje chemosenzitívnosť eozinofilov;
• cytokíny - faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov (aktivuje zápalové bunky, podporuje diferenciáciu granulocytov); interleukín-3 (aktivuje zápalové bunky a diferenciáciu granulocytov); interleukín-8 (aktivuje chemotaxiu a degranuláciu fanulocytov);
• proteolytické enzýmy (arylsulfatáza, beta-glukuronidáza - spôsobujú hydrolýzu glykozaminoglykánov a kyseliny glukurónovej, kolagenáza - spôsobuje hydrolýzu kolagénu);
• peroxidáza - aktivuje žírne bunky.

Biologicky aktívne látky, uvoľňované eozinofily prispieť k rozvoju bronchospazmu, výrazná zápal v ňom, k poškodeniu bronchiálna epitelu, poruchou mikrocirkulácie, hypersekrécia hlienu a vývoja bronchiálna hyperreaktivity.

Veľkú úlohu vo vývoji skoré a neskoré astmatické reakcie hrať alveolárnej a bronchiálnej makrofágy. Po aktivácii výsledok kontaktné alergény a Fc-receptory makrofágov, čo vedie k produkcii mediátorov - faktor aktivujúci doštičky, leukotriénu B4 (malé množstvo C4 a D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy kyselina - produkt lipoxygenázy oxidácia kyseliny arachidónovej) lysozomálnych enzýmy, neutrálne proteázy, betaglyukuronidazy, PGD2.

V posledných rokoch sa zistilo, že adhézia buniek k endotelu hrá veľkú úlohu v mechanizme prilákania eozinofilov a iných zápalových buniek do priedušiek. Proces adhézie je spojená s výskytom endoteliálnych buniek adhéznych molekúl (E-selektínu a ICAM-1), intracelulárnu a eozinofilov a ďalších zápalových buniek - zladené receptory pre adhéznych molekúl. Expresia adhéznych molekúl na endotel je zosilnená pôsobením cytokínov - faktora nekrózy nádorov (TFN-alfa) a interleukínu-4, ktoré sú produkované žírnymi bunkami.

Teraz je známe, že samotný epitel bronchov hrá veľkú úlohu vo vývoji zápalu v priedušie a bronchospazme. Prieduškový epitel vylučuje zápalové cytokíny, ktoré podporujú influx zápalových buniek v prieduškách a aktivujú T-lymfocyty a monocyty, ktoré sa podieľajú na vývoji imunitného zápalu. Okrem toho, bronchiálny epitel (rovnako ako endotel) produkuje endotel, ktorý má broncho-a vazokonstrikčný účinok. Spolu s tým vytvára bronchiálny epitel oxid dusíka (NO), ktorý má bronchodilatačný účinok a funkčne vyvažuje účinok mnohých bronchospastických faktorov. Pravdepodobne sa teda množstvo NO výrazne zvyšuje vo vzduchu vydychovanom pacientom s bronchiálnou astmou, ktorá slúži ako biologický marker tejto choroby.

Vo vývoji alergickej bronchiálnej astmy zohráva vedúcu úlohu hyperprodukcia IgE protilátkovej triedy (IgE-dependentná bronchiálna astma). Avšak podľa údajov VI Pytkiyho a AA Goryachkinovej (1987) u 35% pacientov s bronchiálnou astmou dochádza k zvýšeniu produkcie nielen IgE, ale aj IgG. (IgE-IgG4-dependentná bronchiálna astma). Je charakterizovaná nástupom ochorenia v neskoršom veku (viac ako 40 rokov), predĺženými záchvatmi a menej účinnou liečbou.

Menej bežné v patogenéze alergickej astmy hrá hlavnú úlohu Stip alergické reakcie (imunitný komplex typ). To vytvára protilátky, ktoré patrí v prvom rade na imunoglobulíny triedy G a M. Ďalej vytvorený komplex antigén-protilátka, patofyziologické účinku, ktorý je realizovaný prostredníctvom aktivácie komplementu, uvoľňovanie lysozomálnych enzýmov a mediátorov prageoliticheskih z makrofágov, neutrofilov, krvných doštičiek, aktiváciu kinínového a koagulačné systémy. Dôsledkom týchto procesov je bronchospazmus a vývoj opuchov a bronchiálneho zápalu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Úloha oxidu dusíka pri vývoji patofyziologického štádia bronchiálnej astmy

Oxid dusnatý (NO) je endotelový relaxačný faktor a prostredníctvom aktivácie guanylátcyklázy a syntézy cGMP spôsobuje uvoľnenie hladkých svalov ciev a následne ich rozširovanie. Oxid dusnatý sa tvorí z aminokyseliny arginínu pod vplyvom enzýmu NO-syntetázy (NOS). Existujú dve izoformy NO syntázy - konštitutívne (cNOS) a indukovateľné (iNOS). Konštitutívny NOS (cNOS) je v cytoplazme, závisí od vápnika a kalmodulínu a podporuje krátke obdobie uvoľňovania malého množstva NO.

Indukovateľná NOS (iNOS) je závislá od vápnika a kalmodulínu, prispieva k dlhodobej syntéze veľkého množstva NO. Vzniká v zápalových bunkách v reakcii na pôsobenie endotoxínov a cytokínov.

Teraz je známe, že NO-syntetáza je prítomná v neurónoch, endoteliocytoch, hepatocytoch, Kupfferových bunkách, fibroblastoch, hladkých myocytoch, neutrofiloch, makrofágoch.

V pľúcach sa NO syntetizuje pod vplyvom cNOS v endotelových bunkách pľúcnej tepny a žily v neurónoch neadrenergického necholinergického nervového systému.

Pod vplyvom iNOS sa NO syntetizuje pomocou makrofágov, neutrofilov, mastocytov, buniek endotelu a hladkého svalstva, bronchiálnych epitelových buniek.

NO v bronchopulmonárnom systéme zohráva nasledujúcu pozitívnu úlohu:

• prispieva k vazodilatácii v malom kruhu krvného obehu, a preto zvýšenie produkcie NO vylučuje vývoj pľúcnej hypertenzie pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc;
• zvýšenie produkcie NO podporuje bronchodilatáciu a zlepšenie funkcie ciliated epitelu priedušiek; NO sa považuje za neurotransmiter bronchodilatačných nervov, ktorý pôsobí proti vplyvu nervov bronchokonstrikcie;
• podieľa sa na ničení mikroorganizmov a nádorových buniek;
• znižuje aktivitu zápalových buniek, inhibuje agregáciu krvných doštičiek, zlepšuje mikrocirkuláciu.

Spolu s tým, NO môže hrať negatívnu úlohu v bronchopulmonárnom systéme.

INOS sa prejavuje v respiračnom trakte v reakcii na zápalové cytokíny, endotoxíny, oxidanty, dráždivé látky pľúc (ozón, cigaretový dym atď.). Oxid produkovaný pod vplyvom iNOS dusíka interaguje s produktom čiastočnej redukcie kyslíka nahromadeného v zápalovom zameraní - superoxid. Ako výsledok tejto interakcie, mediátor peroxydusitanu, ktorý spôsobuje poškodenie buniek, proteíny, lipidy, bunkové membrány, vaskulárnych epitelu škody, zvyšuje agregáciu krvných doštičiek, stimuláciu zápalový proces v bronchopulmonálna systému.

Pri bronchiálnej astme sa zvyšuje iNOS aktivita, zvyšuje sa obsah NO v bronchiálnom epiteli a zvyšuje sa koncentrácia NO vo vydychovanom vzduchu. Intenzívna syntéza NO pod vplyvom iNOS môže hrať úlohu pri tvorbe bronchiálnej obštrukcie u pacientov so stredne ťažkými a ťažkými formami bronchiálnej astmy.

Zvýšený obsah oxidu dusnatého vo vydychovanom vzduchu je biologickým markerom bronchiálnej astmy.

Patogenéza infekčne závislého bronchiálneho astma

V správe "Bronchiálna astma. Globálna stratégia. Liečba a prevencia "(WHO, National Heart, Lung, and Blood, USA), ruský zhoda na astmu (1995), Ruská národný program" astmy u detí "(1997), respiračné infekcie sú považované za faktory, ktoré prispievajú alebo exacerbácia priebehu bronchiálnej astmy. Spolu s tým najväčším odborníkom v oblasti bronchiálnej astmy, prof. GB Fedoseev navrhuje vyčleniť samostatný klinickej a patogenetické varianty ochorenia - infekčné závislé na astmu. To je oprávnené, predovšetkým z praktického hľadiska, pretože to je často dosť nielen na prvé klinické manifestácie alebo zhoršenie prieduškovej astmy spojené s vplyvom infekcie, ale aj výrazné zlepšenie pacientov dochádza po vystavení infekčného agens.

V patogenéze infekčne závislého variantu bronchiálnej astmy sú zahrnuté nasledujúce mechanizmy:

1. precitlivenosť oddialeného typu, hlavnú úlohu, ktorá patrí k vývoju T-lymfocytov. Pri opakovanom kontakte s infekčnou alergénu gapersensibilziruyutsya a vedú k izolácii mediátorov oneskorenou: faktory chemotaxie neutrofilov, eozinofilov, lymfotoxín, agregácie doštičiek Faktor. Mediátorov oneskoreným účinkom spôsobuje v cieľových bunkách (žírne bunky, bazofily, makrofágy) uvoľnenie prostaglandínu (PGD2, F2a, leukotriény (LTC4, LTD4, LTK4) a kol., A tým vyvíja bronchokonstrikciu. Okrem toho, na celom priedušky vytvorená zápalového infiltrátu obsahujúce neygrofily, lymfocyty, eozinofily, to infiltrant je zdrojom mediátorov včasného typu (leukotriény, gastamin) spôsobujú bronchiálna kŕč a zápalom. Vzhľadom k eozinofily granule sú pridelené ako proteíny, poškodzujúcim priamo riasinkami epitel bronchov, ktorý spôsobuje ťažkú evakuáciu spúta;
2. alergická reakcia bezprostredného typu s tvorbou IgE reaktínu (podobná atónovej astme). Vyvíja sa len zriedka, v počiatočných štádiách infekcie závislej bronchiálnej astmy, najmä na neysserialnoy húb a astmy, ako aj respiračný syncyciálny vírus infekcie, pneumokokové a Hib bakteriálnych infekcií;
3. neimunologické reakcie - toxické poškodenie nadobličiek a zníženie funkcie glukokortikoidov, dysfunkcia ciliárneho epitelu a zníženie aktivity beta2-adrenergných receptorov;
4. aktivácia komplementu na alternatívnej a klasickej dráhe s uvoľnením zložiek C3 a C5, ktoré určujú izoláciu iných mediátorov žírnymi bunkami (s pneumokokovou infekciou);
5. uvoľňovanie histamínu a ďalších mediátorov alergie a zápalu zo žírnych buniek a bazofilov pod vplyvom peptidoglykánov a endotoxínov mnohých baktérií, ako aj mechanizmu sprostredkovaného lektínom;
6. syntéza histamínu pomocou hemofilnej tyčinky pomocou histidín-dekarboxylázy;
7. poškodenie epitelu priedušiek so stratou sekrécie bronchorelaxujúcich faktorov a produkcia prozápalových mediátorov: interleukín-8, faktor nekrózy nádorov atď.

Patogenéza variantu glukokortikoidov bronchiálnej astmy

Glukokortikoidná nedostatočnosť môže byť jednou z príčin vzniku alebo exacerbácie bronchiálnej astmy. Glukokortikoidné hormóny majú nasledujúci účinok na bronchiálne stavy:

• zvyšuje počet a senzitivitu beta-adrenergných receptorov na adrenalín a následne zvyšuje svoj bronchodilatačný účinok;
• inhibuje degranuláciu žírnych buniek a bazofilov a uvoľňovanie histamínu, leukotriénov a ďalších mediátorov alergie a zápalu;
• sú fyziologické antagonistu bronchokonstrikčního látky inhibujú endothelinu-1 v produkte majú prozápalový a bronchokonstrikčný účinok, ale tiež spôsobiť vývoj subepiteliální fibrózy;
• redukuje syntézu receptorov, ktorými sa uskutočňuje bronchospastický účinok látky P;
• aktivovať produkciu neutrálnej endopeptidázy, ktorá ničí bradykinín a endotelín-1;
• inhibujú expresiu adhéznych molekúl (ICAM-1, E-selektín);
• znížená produkcia prozápalových cytokínov (interleukín lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, a faktor nekrotizujúci nádory) a aktivuje syntézu cytokínov, ktoré majú protizápalový účinok (interleukín 10);
• inhibovať tvorbu metabolitov kyseliny arachidónovej - bronchokonstrikčných prostaglandínov;
• obnoviť poškodenú bronchiálna epitel štruktúru a inhibujú sekréciu bronchiálnej epitelu zápalové cytokíny interleukín-8 a rastových faktorov (krvné doštičky, inzulín, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

V súvislosti s prítomnosťou vyššie uvedených vlastností glukokortikoidy inhibujú rozvoj zápalu v prieduškách, znižujú ich hyperreaktivitu, majú antialergické a antiastmatické účinky. Naopak, nedostatok glukokortikoidov môže v niektorých prípadoch podliehať vývoju bronchiálnej astmy.

Nasledujúce mechanizmy sú známe pre vznik glukokortikoidnej nedostatočnosti pri bronchiálnej astme:

• porušenie syntézy kortizolu vo zväzkoch nadobličkovej kôry pod vplyvom dlhotrvajúcej intoxikácie, hypoxie;
• porušenie pomeru medzi hlavnými glukokortikoidnými hormónmi (znížená syntéza kortizolu a zvýšenie kortikosterónu, ktorý má menej výrazné protizápalové vlastnosti ako kortizol);
• zvýšenie viazania kortizolu na plazmatický transcortín a zníženie jeho voľnej biologicky aktívnej frakcie;
• zníženie počtu alebo citlivosti membránových receptorov na kortizol, čo prirodzene znižuje účinok glukokortikoidov na priedušky (stav rezistencie na kortizol);
• senzibilizácia na hormóny hypotalamu-hypofýz-adrenálneho systému s produkciou IgE protilátok proti ACTH a kortizolu;
• zvýšenie prah citlivosti hypotalamu a hypofýzy bunkách vystavených kontrolu (na princípe spätnej väzby) hladín kortizolu v krvi, ktorá je podľa VI Mills (1996), v počiatočných štádiách ochorenia vedie k stimulácii syntézy glukokortikoidov kôre nadobličiek, zatiaľ čo bronchiálna postupoval astma - vyčerpanie rezervnej kapacity funkcie glukokortikoidov;
• potlačenie funkcie glukokortikoidov nadobličiek v dôsledku dlhodobej liečby pacientov s glukokortikoidmi.

Glukokortikoidy nedostatok podporuje zápal priedušiek, ich hyperaktivity a bronchospazmu, čo vedie k corticodependent formácie (corticodependent bronchiálna astma). Rozlišujte kortiko-citlivú a kortiko-rezistentnú kortex-závislú bronchiálnu astmu.

Pri kortiko-citlivej bronchiálnej astme sú potrebné malé dávky systémových alebo inhalačných glukokortikoidov na dosiahnutie remisie a jeho udržanie. Pri kortikorezistentnej bronchiálnej astme sa remisia dosiahne veľkými dávkami systémových glukokortikoidov. O kortikosteroidoch sa má zvážiť, keď po sedemdňovej liečbe prednizolónom v dávke FEVK 20 mg / deň sa zvýši o menej ako 15% v porovnaní s pôvodným.

Patogenéza diszovariálnej formy bronchiálnej astmy

Teraz je dobre známe, že veľa žien prežíva prudké zhoršenie v priebehu bronchiálnej astmy (úrazy dusenia sa obnovujú a zhoršujú) pred alebo počas menštruácie, niekedy v posledných dňoch menštruácie. Vplyv progesterónu a estrogénov na bronchiálny tonus a stav bronchiálnej priechodnosti sa stanovuje:

• progesterón stimuluje beta-2-adrenergné receptory priedušiek a syntézu prostaglandínu E, ktorý určuje bronchodilatačný účinok;
• estrogény inhibujú aktivitu acetylcholínesterázy, zvyšujú hladinu acetylcholínu, ktorá stimuluje acetylcholínové receptory priedušiek a spôsobuje bronchospazmus;
• estrogény stimulujú aktivitu pohárikových buniek, bronchiálnej sliznice a spôsobujú ich hypertrofiu, čo vedie k hyperprodukcii hlienu a zhoršeniu priechodnosti do bronchov;
• estrogény zvyšujú uvoľňovanie histamínu a ďalších biologických látok z eozinofilov a bazofilov, čo spôsobuje výskyt bronchospazmu;
• estrogény zvyšujú syntézu PgF2a, ktorá má bronchokonstrikčný účinok;
• Estrogény zvyšujú väzbu s plazmovou globulínu kortizolu a progesterónu, čo vedie k zníženiu voľné frakcie týchto hormónov v krvi, a tým aj k zníženiu ich bronchodilatačný účinok;
• Estrogény znižujú aktivitu beta-adrenergných receptorov v prieduškách.

Estrogény teda podporujú bronchokonstrikciu, progesterón - bronchodilatáciu.

Pri disovariálnej patogenetickej variante bronchiálnej astmy sa pozoruje zníženie hladiny progesterónu v krvi v II. Fáze menštruačného cyklu a zvýšenie estrogénu. Tieto hormonálne zmeny vedú k rozvoju bronchiálnej hyperaktivity a bronchospazmu.

Patogenéza výraznej adrenergickej nerovnováhy

Adrenergné nerovnováha - porušenie pomeru medzi beta a alfa-adrenergných receptorov priedušky s prevahou alfa-adrenergných receptorov, ktorý spôsobuje zúženie priedušiek. Patogenéza adrenergné nerovnováha má hodnotu alfa blokády adrenoretsepgorov chuvsgvitelnosti a zvyšuje sa alfa adrenergných receptorov. Vývoj adrenergné nerovnováha môže byť spôsobená vrodený nedostatok beta2-adrenoceptorov systému a adenylát cyklázy-3 ', 5'-cAMP, a ich porušenie vplyvom vírusové infekcie, alergickej senzibilizácie, hypoxémia, zmeny acidobázickej rovnováhy (acidóza), nadmerného používania simpatomimegikov.

Patogenéza neuropsychovej varianty bronchiálnej astmy

O neuropsychologickom patogenetickom variante bronchiálnej astmy možno povedať, že neuropsychické faktory sú príčinou tejto choroby a tiež spoľahlivo prispievajú k jej exacerbácii a chronizácii. Psychoemočné stresy ovplyvňujú tón priedušiek prostredníctvom autonómneho nervového systému (úloha autonómneho nervového systému pri regulácii bronchiálneho tónu). Pod vplyvom psychoemotionálneho stresu sa zvyšuje citlivosť priedušiek na histamín a acetylcholín. Ďalej, emočný stres spôsobuje hyperventiláciu, stimuláciu bronchiálna dráždivých receptorov náhly hlboký dych, kašeľ, smiech, plač, čo vedie k bronchiálna kŕč reflex.

AY Lototsky (1996) identifikuje 4 typy neuro-psychologické mechanizmus patogenézy astmy: isteropodobny, nevrastenopodobny, psihastenopodobny, skrat.

Keď isteropodobnom možnosti pre rozvoj prieduškovej astmy útoku je istý spôsob, ako prilákať pozornosť ostatných a zbaviť radu požiadaviek, podmienok, okolností, ktoré pacient nájde nepríjemné pre seba a zaťažujúce.

S možnosťou neurasthenopodobnom vznikol vnútorný konflikt v dôsledku nekonzistencie schopností pacienta ako osoby a zvýšených požiadaviek na seba (tj určitý nedosiahnuteľný ideál). V tomto prípade sa útok bronchiálnej astmy stáva ospravedlňovaním jeho zlyhania.

Psychasténny variant je charakterizovaný skutočnosťou, že pri príprave závažného a zodpovedného rozhodnutia sa objaví záchvat bronchiálnej astmy. Pacienti sú zároveň znepokojení, neschopní prijímať nezávislé rozhodnutia. Vývoj astmatického záchvatu v tejto situácii, ako to bolo, uvoľňuje pacienta z mimoriadne ťažkej a zodpovednej situácie pre neho.

Shuntová verzia je typická pre deti a umožňuje im vyhnúť sa konfrontácii s konfliktmi v rodine. V prípade hádky medzi rodičmi vedie vývoj astmatického záchvatu u dieťaťa k tomu, že rodičia odmietajú objasniť vzťah, pretože sa zameriavajú na chorobu dieťaťa, ktorá zároveň dostáva maximálnu pozornosť a starostlivosť o seba.

Patogenéza holtergického variantu

Cholinergný variant astma - táto forma ochorenia, ku ktorému dochádza v dôsledku zvýšenej predominanciou tón na pozadí porúch cholinergické neurotransmiter metabolizmu - acetylcholínu. Tento patogénny variant sa pozoruje u približne 10% pacientov. V krvi u pacientov s zvýšenie hladiny acetylcholínu a znížil acetylcholínesterázu - enzým, ktorý inaktivuje acetylcholín; je to sprevádzané nerovnováhou autonómneho nervového systému s prevahou predominanciou tónu. Je potrebné poznamenať, že vysoká úroveň acetylcholínu v krvi je pozorovaná u všetkých pacientov s bronchiálnou astmou exacerbácií, však u pacientov s cholinergným možnosťou atsetilholinemiya ochorení oveľa výraznejšie, a vegetatívny a biochemické stave (vrátane hladiny acetylcholínu v krvi), je normálne, aj v remisii ,

V cholinergickom variante sú tiež pozorované nasledujúce dôležité patogenetické faktory:

• zvýšenie citlivosti efektorových receptorov vagového nervu a cholinergných receptorov na mediátory zápalu a alergií s vývojom bronchiálnej hyperaktivity;
• excitácia M1-cholinergných receptorov, ktorá zlepšuje šírenie impulzu pozdĺž reflexného oblúka nervu vagus;
• zníženie rýchlosti inaktivácie acetylcholínu, jeho akumulácia v krvi a tkanivách a nadmerná expresia parasympatickej časti autonómneho nervového systému;
• zníženie aktivity M2-cholinergných receptorov (normálne inhibujú uvoľňovanie acetylcholínu z vetiev vagusového nervu), čo prispieva k bronchokonstrikcii;
• zvýšenie počtu cholinergných nervov v prieduškách;
• zvýšená aktivita cholinergných receptorov v žírnych bunkách, slizničných a seróznych bunkách priedušiek, ktorá je sprevádzaná výraznou precitlivenosťou - hypersekréciou bronchiálneho hlienu.

Patogenéza bronchiálnej astmy "aspirínu"

"Aspirín" astma - A klinicko-patogénnej variant astma spôsobené intoleranciou na kyselinu acetylsalicylovú (aspirín) a inými NSAID. Incidencia astmy aspirínu u pacientov s bronchiálnou astmou sa pohybuje od 9,7 do 30%.

Podkladové "aspirín" Astma je porušením metabolizmu arachidónovej kyseliny pôsobením kyseliny acetylsalicylovej a ďalších nesteroidných protizápalových liečiv. Po podaní arachidonovej kyseliny membránových buniek kvôli aktivácii 5-lipoxygenázy dráhy vytvorené leukotriény, ktoré spôsobujú bronchospazmus. Súčasne inhiboval cyklooxygenázu metabolizmu kyseliny arachidónovej, ktorá znižuje tvorbu PGE (rozširuje priedušky) a zvýšenie - PGF2 (zužuje priedušky). "Aspirín" astma príčinou aspirín, nesteroidné protizápalové lieky (indometacín, Brufen, Voltaren a kol.), Baralginum, iné lieky, ako je aspirín (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), rovnako ako produkty, ktoré obsahujú kyselinu salicylovú (uhorky, citrusov, paradajky, rôzne bobule) alebo žltej farby (tartrazín).

Tam je tiež významná úloha krvných doštičiek v rozvoji "aspirín astmy." U pacientov s astmou "aspirínu" dochádza k zvýšeniu aktivity krvných doštičiek, ktorá sa zhoršuje v prítomnosti kyseliny acetylsalicylovej.

Aktivácia krvných doštičiek je sprevádzaná zvýšenou agregáciou, zvýšenou sekréciou serotonínu a tromboxánu. Obe tieto látky spôsobujú vznik bronchospazmu. Pod vplyvom nadmerného vylučovania sérotonínu z bronchiálnych žliaz a edému nárastu bronchiálnej sliznice, čo prispieva k rozvoju bronchiálnej obštrukcie.

Zmenená bronchiálna reaktivita

Primárne modifikované bronchiálna reaktivitu - s klinicko-patogénne variant astma, ktorý sa netýka vyššie uvedená prevedení a je charakterizovaný vznikom záchvatov dýchavičnosti pri cvičení, inhalácie studeného vzduchu, zmeny počasia, drsné zápachu.

Typicky, bronchiálna astma záchvat, dochádza v prípade, studený vzduch je inhalačná dráždivé a ostré zapáchajúce látky, vzhľadom k excitačné extrémne reaktívne dráždivých receptorov. čoraz väčší význam má mezhepitelialnyh intervaly, ktorý uľahčuje priechod rôznych chemických podnetov zo vzduchu, čo spôsobuje degranuláciu žírnych buniek, ktorého výstup histamín, leukotriény a ďalšie bronchospastickou látky vo vývoji bronchiálna hyperreaktivity.

Patogenéza fyzickej námahy astmy

Astma fyzickej námahy je klinicko-patogénna variancia bronchiálnej astmy charakterizovaná výskytom astmatických záchvatov pod vplyvom submaximálneho cvičenia; pričom nie sú žiadne príznaky alergií, infekcií alebo porúch endokrinného a nervového systému. VI Pytsky a spoluautorov. (1999) ukazujú, že presnejšie hovoriť nie o astme fyzickou námahou a "post-cvičenie bronchospazmus", pretože táto verzia Bron-hoobstruktsii zriedkavo vyskytuje v izolácii a je spravidla, nie v priebehu a po cvičení.

Hlavné patogenetické faktory fyzickej námahy astmy sú:

• hyperventilácia počas cvičenia; v dôsledku hyperventilácie dochádza k úniku tepla a tekutiny do dýchania, ochladzovanie sliznice priedušiek, hyperosmolarita bronchiálnych sekrétov; dochádza tiež k mechanickému podráždeniu priedušiek;
• podráždenie receptorov vagusového nervu a zvýšenie jeho tónu, rozvoj bronchokonstrikcie;
• degranulácia žírnych buniek a bazofilov s uvoľňovaním mediátorov (histamín, leukotriény, chemotaktické faktory a iné), ktoré spôsobujú spazmus a zápal priedušiek.

Okrem týchto mechanizmov bronhokonstrikgornymi tiež funkcia bronchodilatačný mechanizmus - aktiváciou sympatického nervového systému a vschelenie adrenalínu. Podľa S.Godfrey (1984), cvičenie má dve protiľahlé opatrenia zamerané na hladké svaly priedušiek: bronchodilatáciu výsledkom aktivácia sympatického nervového systému a hypercatecholaminemia a bronchokonstrikcii výsledné uvoľnenie mediátorov z mastocytov a bazofilov. Počas cvičenia prevažujú sympatické bronchodilatačné účinky. Avšak, bronchodilatačný účinok krátkeho trvania - 1-5 minút a ihneď po ukončení zaťaženia do popredia pôsobením mediátorov a vyvíja bronchospazmus. Približne po 15 až 20 minútach sú mediátori inaktivovaní.

S uvoľnením mediátorov drasticky odbúravajú žírne bunky ich schopnosť ďalej izolovať - začne sa refraktórnosť žírnych buniek. Polčas regenerácie žírnych buniek do syntézy polovice počtu mediátorov v nich je približne 45 minút a úplné zmiznutie refraktornosti nastane o 3-4 hodiny neskôr.

Patogenéza autoimunitného variantu bronchiálnej astmy

Autoimunitná bronchiálna astma je forma ochorenia, ktoré sa vyvíja v dôsledku senzibilizácie na antigény bronchopulmonálneho systému. Tento variant je spravidla štádiou ďalšej progresie a zhoršenia priebehu alergickej a infekčne závislého bronchiálneho astmu. Patogenetické mechanizmy týchto foriem sú spojené autoimunitnými reakciami. V autoimunitných astmy detekované protilátky (antinukleárne, protivolegochnye bronchiálna hladkej svaloviny, beta-adrenoreceptory bronchiálnej sval). Tvorba imunitných komplexov (autoantigén autoanitelo +) aktivácia komplementu vedie k poškodeniu bronchiálna imunokomplexov (typ III alergickej reakcie na bunkovej a Coombs) a beta-adrenergné blokády.

Je tiež možný vývoj typu IV alergických reakcií - interakcie alergén (self-antigén) a senzitizovaných T lymfocytov sekretiruyuschihlimfokiny s vývojom v konečnom dôsledku zápalu a bronchokonstrikcie.

Mechanizmy bronchospazmu

Svalstvo priedušiek je reprezentované hladkými svalovými vláknami. V myofibrilách sú prítomné proteínové telá aktín a myozín; keď interagujú navzájom a vytvárajú aktin + myozínový komplex, bronchiálne myofibrily - bronchospazmus - sú redukované. Tvorba komplexu aktín + myozín je možná len za prítomnosti vápenatých iónov. Vo svalových bunkách, je takzvaný "vápnik čerpadlo", ktorú je možné pohybovať ióny Ca ⁺⁺ z myofibril v sarkoplazmatického retikula, čo má za následok expanzie (relaxácia) priedušky. Práca "vápnikového čerpadla" je regulovaná koncentráciou dvoch intracelulárnych nukleotidov pôsobiacich antagonisticky:

• cyklický adenozín monofosfát (cAMP), ktorý stimuluje spätnému prúdeniu Ca ⁺⁺ z myofibrilárneho a sarkoplazmatického retikula v súvislosti s ňou, čím sa inhibuje aktivita kalmodulin nemôže byť vytvorený komplex + aktínu, myosin, a uvoľňuje bronchiálna;
• cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) kotoryyingibiruet práce "vápnik čerpadlom" a návrat Ca ⁺⁺ z sarkoplazmatického retikula do svalových vlákien, čím sa zvyšuje účinnosť dodávky kalmodulin Ca ⁺⁺ k aktínu a myosin, ACTIN + komplexu vytvoreného myozínu, dochádza priedušky kontrakcie.

Tón bronchiálneho svalstva závisí od stavu cAMP a cGMP. Tento pomer je regulovaný neurotransmitery (neurotransmitery) autonómny nervový systém aktivita receptorov na membráne bronchiálnych hladkých svalových buniek a enzýmov adenylátcyklázy a guanylátcyklázu, ktorý stimuluje tvorbu resp cAMP a cGMP.

Úloha autonómneho nervového systému pri regulácii bronchiálneho tonusu a vývoji bronchospazmu

Pri regulácii bronchiálneho tonusu a vývoja bronchospazmu zohrávajú dôležitú úlohu nasledujúce časti autonómneho nervového systému:

• cholinergný (parasympatický) nervový systém;
• adrenergný (sympatický) nervový systém;
• neadrenergický necholinergný nervový systém (NANH).

Úloha cholinergného (parasympatického) nervového systému

Pohyblivý nerv zohráva veľkú úlohu vo vývoji bronchospazmu. Na území zakončenie nervu vagus uvoľní neurotransmiter acetylcholín, ktorý spolupracuje s príslušným cholínergným (muskarínové receptory), čím sa aktivuje guanylátcyklázu, a dochádza k kontrakcii hladkého svalstva, zúženie priedušiek (rozvoj mechanizmu popísaného vyššie). Pri veľkých prieduškách má najväčší význam bronchokonstrikcia spôsobená vagusom nervom.

Úloha adrenergného (sympatického) nervového systému

Je známe, že u človeka nie sú sympatické nervové vlákna určené v hladkých svaloch priedušiek, ich vlákna sú detekované v cievach a žľazách priedušiek. Neurotransmiter adrenergné (sympatické) nervy je norepinefrín, ktorý sa tvorí v adrenergných synapsách. Adrenergné nervy nemajú priamu kontrolu hladkého svalstva priedušiek. Má sa za to, že významnú úlohu v regulácii bronchiálnej tón hru v krvnom obehu katecholamíny - agonistov (noradrenalínu a adrenalínu vyrobené nadobličiek).

Vyvíjajú svoj vplyv na priedušky cez alfa a beta adrenoreceptory.

Aktivácia alfa-adrenergných receptorov spôsobuje nasledujúce účinky:

• zníženie hladkých svalov priedušiek;
• zníženie hyperémie a edému bronchiálnej sliznice;
• zníženie krvných ciev.

Aktivácia beta2-adrenergných receptorov vedie k:

• relaxácia hladkých svalov priedušiek (zvýšením aktivity adenylátcyklázy a zvýšením produkcie cAMP, ako je uvedené vyššie);
• zvýšený mukociliárny klírens;
• rozšírenie krvných ciev.

Spolu s významom adrenergných mediátorov v bronchiálnej dilatácie je rozhodujúca vlastnosť adrenergného nervového systému pre inhibíciu presynaptické uvoľňovanie acetylcholínu, a tým zabrániť predominanciou (cholinergné) zníženie priedušky.

Úloha neadrenergického neuhinergického nervového systému

Priedušiek spolu s cholinergným (parasympatickej) a adrenergného (sympatického nervového systému) je non-adrenergné non-cholinergný nervový systém (Nancy), ktorá je súčasťou autonómneho nervového systému. NANCY nervové vlákna-sú súčasťou vagus a uvoľňujú rad neurotransmiterov, ktoré ovplyvňujú prostredníctvom aktivácie receptorov na bronchiálnej tón svaly.

Bronchiálne receptory	Účinok na hladké svaly priedušiek
Receptory na napínanie (s nadšením s nadšením)	bronchodilatácie
Receptory podráždenia (hlavne vo veľkých prieduškách)	zúženie priedušiek
Cholinergné receptory	zúženie priedušiek
Beta2-adrenergné receptory	bronchodilatácie
Alfa-adrenergné receptory	zúženie priedušiek
H1-histamínové receptory	zúženie priedušiek
VIP receptory	bronchodilatácie
Peptid-histidín-metionínové receptory	bronchodilatácie
Neuropeptid P receptory	zúženie priedušiek
Receptory neurokinínu A	zúženie priedušiek
Receptory neurokinínu B	zúženie priedušiek
Receptory pre peptidy podobné kalcitonínu	zúženie priedušiek
Leukotriénové receptory	zúženie priedušiek
Receptory PgD2 a PgF2a	zúženie priedušiek
PgE receptory	bronchodilatácie
Receptory FAT (receptory pre trombocyty aktivujúce faktor)	zúženie priedušiek
Serotonínové receptory	zúženie priedušiek
Adenozínové receptory prvého typu	zúženie priedušiek
Adenozínové receptory druhého typu	bronchodilatácie

Z tabuľky je zrejmé, že najdôležitejším bronchodilatačným mediátorom systému NANH je vasoakchiálny intestinálny polypeptid (VIP). Bronchodilatačný účinok VIP sa dosahuje zvýšením hladiny cAMP. Murray (1997) a Gross (1993) zhoršujú reguláciu na úrovni systému NANH, ktorá je najdôležitejšia vo vývoji syndrómu bronchiálnej obštrukcie.