Patogenéza intersticiálnej nefritídy

Rozmanitosť etiologických faktorov robí patogenézu tubulointersticiálnej nefritídy nejednoznačnou.

Vývoj postinfekčnej tubulointersticiálnej nefritídy je spojený s účinkom toxínov mikroorganizmov a ich antigénov na endotel intersticiálnych kapilár a bazálnu membránu tubulov. To vedie k priamemu poškodeniu buniek, zvýšenej permeabilite kapilár a zahrnutiu nešpecifických zápalových faktorov. Okrem priamych toxických účinkov sa vyvíja imunologicky sprostredkované poškodenie endotelu a tubulov.

Chemikálie, soli ťažkých kovov a lieky môžu mať pri vylučovaní obličkami priamy škodlivý účinok na tubulárny epitel. Avšak vývoj imunitných reakcií, pri ktorých lieky pôsobia ako alergény alebo haptény, bude mať prvoradý význam pre rozvoj a udržanie zápalu, najmä pri tubulointersticiálnej nefritíde vyvolanej liekmi.

Pri primárnych a sekundárnych dysmetabolických nefropatiách, predovšetkým v prípade porúch metabolizmu purínov a kyseliny šťaveľovej, sa kryštály hromadia v bunkách tubulov a intersticiá, ktoré sú poškodené priamym mechanickým pôsobením solí, aktiváciou fagocytózy a uvoľňovaním zápalových mediátorov makrofágmi a neutrofilmi. Následne sa vyvíja bunková senzibilizácia na antigény kefkového lemu tubulárneho epitelu a intersticiá, ako aj na antigény glomerulárnej bazálnej membrány.

Vývoj tubulointersticiálnej nefritídy pri dysembryogenéze renálneho tkaniva je spojený s nezrelosťou a narušením štruktúry tubulov, hemodynamickými poruchami, možnou narušenou špecifickosťou štrukturálnych proteínov tubulárnych buniek a ich bazálnej membrány na jednej strane a čiastočnými poruchami imunity na strane druhej.

Závažné poruchy krvného a lymfatického obehu, ktoré sa vyvíjajú akútne (šok, kolaps, DIC syndróm atď.) aj chronicky (s rôznymi vývojovými anomáliami), prispievajú k rozvoju hypoxickej dystrofie a atrofie tubulárnych buniek a cievneho endotelu, aktivácii makrofágov a fibroblastov, čo vedie k rozvoju autoimunitných procesov.

Napriek rozmanitosti príčin tubulointersticiálnej nefritídy teda jej patogenéza nepochybne zahŕňa imunitné mechanizmy, poruchy krvného obehu a membranopatologické procesy.

Pri vývoji imunitných reakcií pri tubulointersticiálnej nefritíde možno rozlíšiť štyri mechanizmy:

1. Cytotoxický mechanizmus. Poškodenie tubulárnej bazálnej membrány v dôsledku vplyvu rôznych faktorov (infekčné agensy, toxíny, chemické zlúčeniny atď.) vedie k uvoľňovaniu autoantigénov, ich vstupu do krvi s následnou produkciou autoprotilátok (autoimunitný mechanizmus). Okrem toho môžu rôzne lieky, toxíny a iné chemické zlúčeniny pôsobiť ako haptény a po fixácii na tubulárnej bazálnej membráne jej dodávajú nové antigénne vlastnosti, čo spôsobuje produkciu a ukladanie protilátok (imunologicky sprostredkovaná cytotoxicita). Okrem toho je možná tvorba protilátok proti skríženým antigénom mikroorganizmov a tubulárnej bazálnej membrány. Vytvorené protilátky (IgG) sa lineárne ukladajú pozdĺž tubulárnej bazálnej membrány a v intersticiu, čo spôsobuje aktiváciu komplementového systému a poškodenie buniek s rozvojom bunkovej infiltrácie a intersticiálneho edému.
2. Mechanizmus imunitných komplexov. Imunitné komplexy sa môžu tvoriť v obehovom riečisku aj in situ. V tomto prípade cirkulujúce imunitné komplexy často obsahujú extrarenálne antigény (napr. mikrobiálne) a imunitné komplexy in situ sa často tvoria za účasti tubulárnych antigénov. V súlade s tým sa imunitné komplexy môžu ukladať nielen pozdĺž tubulárnej bazálnej membrány, ale aj perivaskulárne a v intersticiu. Ukladanie imunitných komplexov vedie k aktivácii komplementového systému, bunkovej deštrukcii tubulov a cievneho endotelu, lymfohistiocytovej infiltrácii, zmenám v tubulárnej bazálnej membráne a rozvoju fibrózy.
3. Reaginický mechanizmus. Vývoj zápalu pri tomto mechanizme je spôsobený zvýšenou produkciou IgE v dôsledku atopie. V tomto prípade oblička pôsobí ako „šokový orgán“. Spravidla sa pri tomto mechanizme vyskytujú aj ďalšie prejavy atopie (vyrážka, eozinofília). Intersticiálna infiltrácia sa vyvíja najmä v dôsledku eozinofilov.
4. Bunkový mechanizmus. Tento mechanizmus je založený na akumulácii zásoby T-lymfocytových zabíjačov senzibilizovaných na antigény v tubuloch, ich infiltrácii intersticiálneho priestoru a rozvoji oneskorenej hypersenzitívnej reakcie. Často sa zistí porušenie pomeru T-pomocných/T-supresorových buniek.

Látky spôsobujúce rozvoj alergickej (IgE-sprostredkovanej) tubulointersticiálnej nefritídy

Polosyntetické penicilíny Sulfónamidy Rifampicín Diuretiká (najmä tiazidy, furosemid) Alopurinol

Azatioprín Antipyrín Antikonvulzíva (najmä fenytoín) Zlato Fenylbutazón

Imunitný zápal vedie k zvýšenej vaskulárnej permeabilite, krvnej stáze a rozvoju intersticiálneho edému, čo vedie ku kompresii renálnych tubulov a ciev. V dôsledku toho sa zvyšuje intratubulárny tlak a zhoršujú sa hemodynamické poruchy. Pri závažných hemodynamických poruchách sa znižuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie a zvyšuje sa hladina kreatinínu a močoviny v krvi. Kompresia tubulov a hemodynamické poruchy vedú k epitelovej dystrofii a dysfunkcii tubulov, predovšetkým k zníženej resorpcii vody s rozvojom polyúrie a hypostenúrie a neskôr k poruchám elektrolytov, tubulárnej acidóze atď. Pri závažnej ischémii sa môže vyvinúť papilárna nekróza s masívnou hematúriou.

Morfologicky sa akútna tubulointersticiálna nefritída vyznačuje najvýraznejšími príznakmi exsudatívneho zápalu: intersticiálnym edémom, fokálnou alebo difúznou lymfohistiocytovou, plazmocytovou alebo eozinofilnou infiltráciou. Bunkový infiltrát, spočiatku lokalizovaný perivaskulárne, preniká do intertubulárnych priestorov a ničí nefrocyty. Okrem nekrózy sa zaznamenávajú aj príznaky tubulárnej dystrofie: sploštenie epitelu až po úplnú atrofiu, zhrubnutie, niekedy dvojvrstvová bazálna membrána, ruptúry bazálnej membrány. Glomeruly pri akútnej tubulointersticiálnej nefritíde sú zvyčajne neporušené.

Pri chronickej tubulointersticiálnej nefritíde dominujú morfologickému obrazu známky proliferácie spojivového tkaniva na pozadí tubulárnej atrofie s rozvojom peritubulárnej fibrózy a zhrubnutia bazálnych membrán tubulov, perivaskulárnej sklerózy, sklerózy renálnych papíl a hyalinizácie glomerulov. Bunkový infiltrát je reprezentovaný prevažne aktivovanými lymfocytmi a makrofágmi.

Dynamika morfologických zmien pri intersticiálnej nefritíde

Dni choroby	Morfologické zmeny
1. deň	Intersticiálny edém, bunkové infiltráty s plazmatickými bunkami a eozinofilmi, ktoré fagocytujú imunitné komplexy obsahujúce IgE
2. deň	Okolo tubulov kortikálnej zóny sa nachádzajú infiltráty s veľkými mononukleárnymi bunkami a eozinofilmi. Epitelové bunky tubulov obsahujú veľa vakuol.
5. deň	Zvýšený edém a šírenie infiltrátov do intersticiálneho priestoru. Významné dystrofické zmeny v tubuloch, najmä v distálnej časti.
10. deň	Maximálne morfologické zmeny sa detegujú do 10. dňa. Bunkové infiltráty sú hojné nielen v intersticiu, ale aj v kôre. V glomeruloch sú leukocyty. Tubuly sú rozšírené, s inklúziami bielkovín a kryštálmi oxalátu. Bazálna membrána má nejasné kontúry a je poškodená.
Dni 11 – 120	Zvrátenie morfologických zmien

Imunofluorescenčné vyšetrenie odhalí lineárne (protilátky) alebo granulárne (imunokomplex) depozity imunoglobulínov (IgG, IgE, pri akútnej tubulointersticiálnej nefritíde - IgM) a C3 zložku komplementu na bazálnej membráne tubulov.

Fenomény nestability bunkových membrán a aktivácie procesov lipidovej peroxidácie cytomembrán sú v rôznej miere prejavené pri tubulointersticiálnej nefritíde akéhokoľvek pôvodu. Najväčší význam však nadobúdajú pri tubulointersticiálnej nefritíde, ktorá sa vyvinula v dôsledku metabolických porúch. Vo väčšine prípadov je jednou z príčin kryštalúrie primárna nestabilita tubulárnych epitelových membrán. V dôsledku genetickej predispozície alebo toxických a hypoxických účinkov sú procesy lipidovej peroxidácie narušené tvorbou voľných radikálov, toxických foriem kyslíka, čo vedie k akumulácii sekundárnych toxických produktov lipidovej peroxidácie, najmä malónového dialdehydu. Súbežne s aktiváciou procesov lipidovej peroxidácie pri tubulointersticiálnej nefritíde sa pozoruje zníženie aktivity enzýmov antioxidačného obranného systému, vrátane superoxiddismutázy, ktorej aktivita sa môže znížiť štvornásobne. Aktívny priebeh reakcií voľných radikálov na bunkových membránach za podmienok zníženej antioxidačnej ochrany vedie k tubulárnej membranopatii, bunkovej deštrukcii a sekundárnej kryštalúrii.

Osobitnú pozornosť si vyžaduje zapojenie tubulointersticiálneho tkaniva do patologického procesu pri iných nefropatiách, predovšetkým tubulointersticiálnej zložky (TIC) pri glomerulonefritíde. Výskum mnohých autorov ukazuje, že prognóza glomerulonefritídy (funkčné poruchy obličiek, rezistencia na patogenetickú terapiu) závisí vo väčšej miere od intersticiálnej fibrózy ako od závažnosti morfologických zmien v glomeruloch.

Mechanizmy zapojenia tubulointersticiálneho aparátu do patologického procesu pri primárnej glomerulonefritíde zahŕňajú: zhoršené prekrvenie tubulov a strómy; migráciu zápalových buniek a vstup zápalových mediátorov. Poškodenie tubulárneho epitelu môže byť výsledkom imunologického procesu. Tubulointersticiálna zložka je možná pri všetkých morfologických typoch glomerulonefritídy. Podľa lokalizácie a prevalencie možno rozlíšiť tri typy takýchto zmien: zmeny v tubulárnom epiteli (tubulárna dystrofia), ktoré sa vyskytujú u všetkých pacientov; zmeny v tubulárnom epiteli v kombinácii s fokálnymi zmenami v intersticiu; zmeny v tubulárnom epiteli v kombinácii s difúznymi zmenami v stróme. Zmeny v intersticiu sa nevyskytujú bez zmien v tubulárnom aparáte. Vyššie uvedené zmeny sú reprezentované dvoma typmi:

1. bunková infiltrácia so stromálnym edémom;
2. bunková infiltrácia so sklerózou.

Najčastejšie sa kombinuje zápalová infiltrácia a skleróza. Povaha tubulointersticiálnych zmien pri vývoji rôznych morfologických foriem glomerulonefritídy je teda reprezentovaná tubulárnou dystrofiou; fokálnymi a difúznymi zmenami v tubulointersticiu.

V počiatočných štádiách vývoja tubulointersticiálnej nefritídy pri rôznych typoch glomerulonefritídy sa takéto zmeny nijako zvlášť nezistia, avšak so zvyšujúcou sa závažnosťou glomerulopatie sa zvyšuje aj tubulointersticiálne poškodenie. Tubulointersticiálna nefritída vo forme difúznych zmien je najvýraznejšia u pacientov s membránovou glomerulonefritídou, mesangioproliferatívnou glomerulonefritídou (MPGN), mesangiokapilárnou glomerulonefritídou (MCGN), fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou (FSGS) a fibroplastickým variantom glomerulonefritídy.

Pri glomerulonefritíde s tubulointersticiálnou nefritídou sa zisťujú selektívne poruchy tubulárnych funkcií alebo kombinovaný pokles tubulárnych funkcií a glomerulárnej filtrácie. S šírením tubulointersticiálnej nefritídy sa znižuje osmotická koncentračná funkcia, zvyšuje sa enzymúria a sekrécia fibronektínu močom.

Skleróza obličkového tkaniva je určená akumuláciou fibronektínu, kolagénu typu 1 a 3 v obličkovom intersticiu. Spolu s tkanivovým fibronektínom nie je vylúčená ani účasť plazmatického fibronektínu na skleróze obličkového tkaniva. Okrem toho mezangiálne bunky glomerulov produkujú intersticiálny kolagén typu 3 pri progresívnych formách glomerulonefritídy. V zdravej obličke sa kolagén typu 1 a 3 nachádza iba v intersticiu, zatiaľ čo u niektorých pacientov s MsPGN a MCHN s TIC sa nachádza aj v mezangiu. Difúzne ukladanie intersticiálneho kolagénu typu 1 a 3 v intersticiu okolo glomerulu, glomerulárnej kapsuly a mezangia vedie k progresii sklerózy.

U prevažnej väčšiny pacientov počet supresorových cytotoxických lymfocytov (CD8+) prevyšuje počet pomocných induktorov (CD4+). Vývoj TIC pri GN je určený najmä bunkovými imunitnými reakciami, čo potvrdzuje prítomnosť T-lymfocytov v renálnom intersticiu.

TIC rôznej závažnosti teda sprevádza všetky morfologické typy glomerulonefritídy a významne ovplyvňuje prognózu glomerulonefritídy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]