Patogenéza zápalovej myopatie

Prítomnosť zápalových infiltrátov s dermatomyozitídou, polymyozitídou a myozitídou s inklúziami predovšetkým naznačuje význam autoimunitných mechanizmov v patogenéze týchto ochorení. Štúdie antigénov HLA ukázali, že pacienti s dermatomyozitídou a polymyozitídou majú pravdepodobne antigén HLA-DR3 v nerovnovážnom väzbe na HLA-B8. Avšak žiadna z týchto ochorení nebola schopná identifikovať antigén, ktorý je dostatočne špecifický na splnenie kritérií pre autoimunitné ochorenie.

Dermatomyozitída ukázalo závažné angiopatia intramuskulárna nádoby s výraznou infiltráciu B-lymfocytov a cievnej steny perimysium - ukladanie imunoglobulínov a zložka komplementu SOC. Komponenty membránovo- koagulačného komplexu (MAK) komplementu C5b-9 môžu byť detegované imunohistochemicky pomocou svetlej a elektrónovej mikroskopie. Existujú tiež makrofágy a cytotoxické T-lymfocyty, ale v menšom rozsahu. Tieto dáta ukazujú, že komplement-dependentný poškodenie sprostredkované intramuskulárnou kapiláry imunoglobulíny alebo imúnne komplexy a pravdepodobne vedie k zníženiu hustoty kapilár k vývoju ischémie mikroinfarkty a následné zápalové svalové lézie. Pri dermatomyozitíde (ale nie pri polymyozitíde) sa lokálne rozdiely v cytokínovej aktivite odhalili pri štúdiu expresie signálneho prevodníka a transkripčného aktivátora 1 (STAT 1). Koncentrácia tejto zlúčeniny je obzvlášť vysoká v atrofických perifázických svalových vláknach. Pretože je známe, že gama interferón aktivuje STAT 1 in vitro, je možné, že spolu s ischémiou spôsobuje vývoj patologických zmien perifaskikulárnych svalových vlákien pri dermatomyozitíde.

Keď sú polymyozitídy, dermatomyozitída, na rozdiel od humorálnej imunitnej mechanizmy menej dôležité, než bunky, a je hlavným cieľom pre imunitný útok je endomysium, perimysium miesto. Nedochádza k odumretiu svalových vlákien sú obklopené a infiltrované CD8 ⁺ - cytotoxických lymfocytov, ktorá podľa zadania oligoclonality na receptory T-buniek. B bunky, CD ⁺ lymfocyty a makrofágy sú menej bežné v postihnutých oblastiach endomysiu. Tieto dáta naznačujú, že poškodenie svalových vlákien s polymyositida sprostredkovanú cytotoxickými CD8 ⁺ lymfocyty, ktoré rozpoznávajú antigénne peptidy viazané na molekuly hlavného histokompatibilního komplexu (MHC) I. Na povrchu svalových vlákien. Jedným z mechanizmov poškodenia buniek svalových vlákien je cytotoxický uvoľňovanie mediátora perforinu. V štúdii svalových biopsiou získaných od pacientov s polymyositidou a dermatomyozitída, za použitia semikvantitatívne PCR, imunohistochémia a konfokálna laserovou mikroskopiou bolo zistené, že takmer 50% CD8 ⁺ lymfocytov perforin orientácia vektor smerujúce svalových vlákien, s ktorými sú tieto bunky sú kontaktované. Dermatomyozitída perforin bol viac náhodne orientované v cytoplazme zápalových T-buniek. To znamená, že interakcia medzi antigénom na povrchu svalových vlákien a receptorom T-buniek môže vyvolať sekréciu perforinu, ktorý spôsobuje poškodenie svalových vlákien s polymyositidou.

Iný možný mechanizmus poškodenia svalových vlákien súvisí s aktiváciou Fas, ktorá iniciuje kaskádu programovanej bunkovej smrti (apoptóza). Tento postup bol skúmaný u troch pacientov s dermatomyozitídou, piatich pacientov s polymyozitídou, štyroch pacientov s MW a troch pacientov s DMD (Duchenne muscular dystrophy). Fas nebol detegovaný v svaloch kontrolnej skupiny, ale bol nájdený vo svalových vláknach a zápalových bunkách vo všetkých štyroch ochoreniach. Pri polymyozitíde a MB bola Fas detegovaná vo vyššom percentuálnom podieli svalových vlákien ako pri dermatomyozitíde a MDC. Avšak pri polymyozitíde a myozitíde s inklúziou vo vyššom percentuálnom podiele vlákien bola tiež detegovaná B12, ktorá chráni bunky pred apoptózou. Potenciálna citlivosť na apoptózu indukovanú Fas môže byť preto vyvážená zvýšením ochranného účinku B12. Treba poznamenať, že v súčasnosti neexistuje žiadny dôkaz, že kaskáda apoptózy sa vyskytuje vo svalových vláknach alebo zápalových bunkách pri polymyozitíde, dermatomyozitíde alebo myozitíde s inklúziami.

Nekróza svalových vlákien sa vyskytuje pri polymyozitíde, ale má nižšiu dôležitosť než poškodenie nekuktickej vlákniny. V zónach nekrózy môžu prevládať makrofágy, zatiaľ čo CD8 + lymfocyty sú oveľa menej časté. Pri polymyozitíde sa tak môže vyskytnúť aj humorálny imunitný proces, pri ktorom poškodenie svalových vlákien je sprostredkované protilátkami a prípadne komplementom skôr než cytotoxickými T lymfocytmi.

Antigén spúšťajúci imunitnú odpoveď v prípade polymyozitídy je v súčasnosti neznámy. Predpokladalo sa, že tieto alebo iné vírusy môžu vyvolať provokatívnu úlohu, ale všetky pokusy izolovať špecifické vírusové antigény zo svalov v polymyozitíde zlyhali. Napriek tomu existujú návrhy, že vírusy sa môžu stále zúčastňovať iniciácie autoimunitnej reakcie proti svalovým antigénom u predisponovaných jedincov. Zahrnuté myositídy s inklúziami boli najprv identifikované ako "myxovírusom podobné štruktúry", ale následné potvrdenie vírusového pôvodu inklúzií alebo filamentov s Mstrongom sa nenašlo. Napriek tomu s myozitídou s inklúziami, ako s polymyozitídou, vírusy môžu byť zodpovedné za iniciovanie "hostiteľskej" reakcie vedúcej k poškodeniu svalov.

Autoimunitné etiológie myozitídy s inklúzií je považovaný za dominantný hypotéza, že vzhľadom na povahu zápalových myopatiou a klinickej podobnosti s polymyozitídy. Avšak, relatívna odpor s imunosupresívnej liečbe a neočakávané prítomnosť beta-amyloidu, spárované kučeravá vlákna a hyperfosforylovaný tau proteín, vo svalových vláknach ukazujú, že patogenéza myozitídy s inklúzií môže byť podobná patogenéze Alzheimerovej choroby a že modifikovaný amyloidu metabolizmus môže byť kľúčovým faktorom v patogenéze. Avšak, napriek skutočnosti, že myozitída s inklúzií - najčastejšie myopatie starší, je zriedkavo pozorovaná kombinácia Alzheimerovej choroby a myositis s začleňovania. Okrem toho, keď inklúzia myozitída nonnecrotizing vlákna infiltrovaná cytotoxických T-buniek sa nachádzajú v niekoľkokrát väčší, než vlákna s kongofilní amyloidní inklúzií. Okrem toho zmeny svalových inklúzií myositis nie sú úplne konkrétny - membránové vačky a vláknité inklúzie popísaná s okulofaringealnoy dystrofiou. Tak, autoimunitné reakcie ešte vyzerá viac pravdepodobné, iniciačný faktor vedúci k poškodeniu svalov než špecifických porúch amyloidní metabolizmu, ktoré spôsobujú poškodenie neurónov u Alzheimerovej choroby.

Autoimunitné etiológie a potvrdzuje spojenia, pričom v siedmich pacientov s MW nonnecrotizing vlákien boli identifikované, že vyjadrené MHC-1 a boli infiltrované CD8 + lymfocyty. Allele DR3 bol identifikovaný u všetkých siedmich pacientov. V inej štúdii, je popísané v obmedzenejší použití VA a VB-rodiny receptory T-buniek vo svaloch, v porovnaní s lymfocyty z periférnej krvi, čo naznačuje, že miestne selektívne navádzacie a proliferácie T-lymfocytov v oblastiach zápalu na myozitídy s inklúzií. Bola tiež zvýšená detekcia paraproteinémie (22,8%) u pacientov s myozitídou s inklúziami. Avšak, vo svalových vláknach myozitída s dutinky predstaviť mnoho zložiek amyloidní plakov charakteristických pre Alzheimerovu chorobu, ktorý, samozrejme, vyžaduje vysvetlenie. Priamy prenos proteín amyloidního prekurzorového proteínu génu v kultúre ľudských normálnych svalových vlákien, môže viesť k vzniku kongofilii, beta-amyloidu pozitívne vlákna a TUBULO-vláknité inklúzie jadrových. To naznačuje, že zvýšená expresia amyloidu môže vyvolať patologickú kaskádu. Okrem toho sa ukazuje, že väčšina proteínov akumulujúcich sa v MW (vrátane beta-amyloidu a proteínu tau) je prítomný na neuromuskulárny synapsie u ľudí.

Hypotézy spájajúcej vývojové myozitída dutinky s autoimunitným procesom a metabolizmus porušenie amyloidu, sa vzájomne nevylučujú. Je možné, že autoimunitné reakcie iniciuje chorobný proces, ktorý sa následne zvýšenou zvýšenou expresiou amyloidu. Odpor väčšiny pacientov s myositis inklúzií s imunosupresívnej liečbe nevylučuje a autoimunitné hypotéza, možno vysvetliť tým, že autoimunitné reakcie začína iba patologické kaskády, vrátane metabolické poruchy a obsahujúce amyloid, a ďalej sa už dochádza bez ohľadu na imunologických procesov. Napríklad, 75% vakuoly svalových vlákien u pacientov s myozitídy s dutinky obsahujú inklúzie, že škvrna na neurónové a inducibilní syntázy oxidu dusnatého a nitrotyrosinu. To ukazuje na možnosť zvýšenia produkcie voľných radikálov, ktoré môžu hrať úlohu v patogenéze, avšak odolný proti imunosupresívnej terapii. Oxidačný stres môže prispieť k tvorbe mnohopočetných delécií v mitochondriálnej DNA vylučovanej myozitídy s inklúzií. Aj keď budeme predpokladať, že patologický proces začína reakcie na antigén, neznáme povahe antigénu, aktiváciu cytotoxických T-buniek, a nejasnosť v otázke amyloidových depozít ukazujú, že ani autoimunitný proces, alebo hypotéza nadmerná expresia samotného amyloidu nemožno uspokojivo vysvetliť patogenéze myozitídy s inklúziami. Preto tieto hypotézy nemôžu slúžiť ako základ racionálnej voľby terapie tejto choroby.

[1], [2], [3], [4], [5]