Porucha mechanizmu účinku hormónov

Zmena odozvy tkanív na určitý hormón môže byť spôsobená produkciou abnormálnej hormonálnej molekuly, deficitom receptorov alebo enzýmami, ktoré reagujú na hormonálnu stimuláciu. Odhalenie klinické formy endokrinné ochorenia, pri ktorých gormonretseptornogo interakcie posuny sú príčinou patológie (diabetes lipoatrofichesky, určité formy inzulínovej rezistencie, testikulárne feminizácia, tvorí neurogénna diabetes insipidus).

Spoločnými znakmi pôsobenia akýchkoľvek hormónov je kaskádové zvýšenie účinku v cieľovej bunke; reguláciu miery už existujúcich reakcií a nie iniciáciu nových; relatívne dlhé (od minúty po deň) zachovanie účinku nervovej regulácie (rýchlo - od milisekund do sekundy).

Pre všetky hormóny je počiatočná fáza účinku viazaná na špecifický bunkový receptor, ktorý spúšťa kaskádu reakcií, ktoré vedú k zmene množstva alebo aktivity mnohých enzýmov, ktoré tvoria fyziologickú odozvu bunky. Všetky hormonálne receptory sú proteíny, ktoré nekovalentne viažu hormóny. Pretože akýkoľvek pokus o viac či menej podrobnú prezentáciu tohto problému predpokladá potrebu dôkladného pokrytia základných otázok biochémie a molekulárnej biológie, tu bude stručné zhrnutie relevantných otázok.

Po prvé, je potrebné poznamenať, že hormóny môžu mať vplyv na funkciu jednotlivých skupín buniek (tkanív a orgánov), a to nielen v rámci osobitného účinku na bunkovú aktivitou, ale všeobecnejšie, stimulovať zvýšenie počtu buniek (ktoré sa často nazýva trofický účinok), ako aj mení prietok krvi v tele (kortikotropín - ACTH, napríklad stimuluje nielen sekrečné a biosyntetické aktivitu kôry nadobličiek buniek, ale tiež zvyšuje prietok krvi v steroidprodutsiruyuschih žľazách).

Na úrovni jednej bunky majú hormóny tendenciu regulovať jeden alebo viac stupňov obmedzujúcich rýchlosť reakcií bunkového metabolizmu. Takmer vždy vedie k zvýšeniu syntézy alebo aktivácie špecifických enzýmových proteínov. Špecifický mechanizmus tohto vplyvu závisí od chemickej povahy hormónu.

Predpokladá sa, že hydrofilné hormóny (peptidy alebo amíny) neprenikajú do bunky. Ich kontakt je obmedzený na receptory umiestnené na vonkajšom povrchu bunkovej membrány. Aj keď sa v posledných rokoch poskytli jasné dôkazy, "internalizácia" peptidové hormóny (napr, inzulín), vzťah procese indukcia hormónu účinku nie je jasný. Väzba hormónu spúšťa sériu intramembrane procesy vedúce k eliminácii vnútorného povrchu sa nachádza na bunkovej membráne enzýmu adenylátcyklázy aktívnej katalytickej jednotky. V prítomnosti horečnatých iónov aktívny enzým premieňa adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický adenozínmonofosfátu (cAMP). Posledné aktivuje jednu alebo viac z tých, prítomný v cytosolu buniek cAMP-dependentný proteín kinázy, ktoré podporujú fosforylácii rady enzýmov, ktorá je zodpovedná za ich aktivácii, alebo (niekedy) inaktivácie, a môže tiež upraviť konfiguráciu a vlastnosti iných špecifických proteínov (napr., Štrukturálne a membrána), pričom zvýšená syntéza proteínu na ribozómu zmena hladiny transmembránového dopravných procesov a podobne. D., vol. J. Prejavujú bunkové účinky tohto hormónu. Kľúčovú úlohu v tejto kaskáde reakcií zohráva cAMP, ktorej hladina v bunke určuje intenzitu vývoja. Enzým, ktorý ničí intracelulárny cAMP, t.j. Jeho premenou na neaktívnu zlúčeninu (5'-AMP), je fosfodiesteráza. Vyššie uvedená schéma je podstatou takzvaného konceptu druhého mediátora, ktorý bol prvýkrát navrhnutý v roku 1961. E. V. Sutherland a kol. Na základe analýzy účinku hormónov na rozklad glykogénu v bunkách pečene. Prvý mediátor je samotný hormón, vhodný pre bunku vonku. Účinky niektorých zlúčenín môže byť spojené so zníženou úrovňou cAMP v bunke (inhibíciou aktivity adenylátcyklázy alebo zvýšenie aktivity fosfodiesterázy). Treba zdôrazniť, že cAMP nie je jediným známym druhým mediátorom. Táto rola môže tiež vykonávať ďalšie cyklické nukleotidy, ako je napríklad cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP), vápenatých iónov, metabolitov fosfatidylinozitol a možno prostaglandínov generovaný pôsobením hormónu na bunkovej membrány fosfolipidov. V každom prípade najdôležitejší mechanizmus účinku druhých sprostredkovateľov je fosforylácia intracelulárnych proteínov.

Ďalší mechanizmus je postulovaný vo vzťahu k pôsobeniu lipofilných hormónov (steroid a štítna žľaza), ktorých receptory sú lokalizované nie na bunkovom povrchu, ale vnútri buniek. Hoci otázka, ako tieto hormóny vstupujú do bunky v súčasnosti, zostáva kontroverzná, klasická schéma vychádza z ich voľného prenikania ako lipofilných zlúčenín. Avšak po príchode do bunky sa steroidy a hormóny štítnej žľazy dostanú na cieľ svojej činnosti - bunkové jadro - rôznymi spôsobmi. Prvý interagujú s cytosolických proteínmi (receptory) a výsledný komplex - receptora steroidu - premiestni do jadra, kde sa viaže reverzibilne na DNA pôsobí ako aktivátor génu, ktoré mení a transkripčných procesov. V dôsledku toho sa objavuje špecifická mRNA, ktorá opúšťa jadro a spôsobuje syntézu špecifických proteínov a enzýmov na ribozómoch (translácia). Tyroidné hormóny, ktoré vstupujú priamo do chromatínu bunkového jadra, sa správajú iným spôsobom, zatiaľ čo cytosolická väzba nielen nepodporuje, ale dokonca bráni jadrovej interakcii týchto hormónov. V posledných rokoch sa objavili správy o zásadnej podobnosti mechanizmov bunkového pôsobenia hormónov steroidov a štítnej žľazy a tieto rozdiely medzi nimi môžu súvisieť s chybami v metóde vyšetrovania.

Osobitná pozornosť sa venuje aj možnej úlohe špecifického proteínu viažuceho vápnik (kalmodulín) pri modulácii bunkového metabolizmu po vystavení účinkom hormónov. Koncentrácia vápenatých iónov v bunke reguluje rad bunkových funkcií vrátane metabolizmu cyklických nukleotidov samotných, pohyblivosť buniek a jej jednotlivých organel endo- a exocytózy, aksonalnyi aktuálnom výbere a neurotransmiterov. Prítomnosť takmer všetkých buniek calmodulínu v cytoplazme umožňuje prevziať svoju podstatnú úlohu pri regulácii mnohých bunkových aktivít. Dostupné údaje naznačujú, že kalmodulín môže zohrávať úlohu receptora vápenatých iónov, tj. Že tieto nadobúdajú fyziologickú aktivitu až po ich viazaní s kalmodulínom (alebo podobnými proteínmi).

Odolnosť voči hormónu závisí od stavu komplexného komplexu hormón-receptor alebo od dráh jeho postreceptorového účinku. Bunková odolnosť voči hormonom môže byť spôsobená zmenami v receptoroch bunkových membrán alebo porušením spojenia s intracelulárnymi proteínmi. Tieto poruchy sú spôsobené tvorbou abnormálnych receptorov a enzýmov (častejšie - vrodená patológia). Získaná rezistencia je spojená s výskytom protilátok proti receptorom. Možná selektívna rezistencia jednotlivých orgánov vo vzťahu k hormonom štítnej žľazy. Pri selektívnej rezistencii hypofýzy sa vyvinie hypertyroidizmus a hniloba, opakujú sa po chirurgickej liečbe. Odolnosť voči kortizónu bola najprv opísaná A. S. M. Vingerhoedsom a kol. V roku 1976. Napriek zvýšeniu obsahu kortizolu v krvi boli príznaky Itenko-Cushingovej choroby u pacientov neprítomné, zaznamenali sa hypertenzia a hypokaliémia.

Tieto zriedkavé prípady dedičných chorôb zahŕňajú pseudohypoparathyreosis klinicky Prejavené symptómov ochorenia prištítnych teliesok (tetania, hypokalciémia, hyperfosfatémie) pri normálnej alebo zvýšenej krvnej hladiny parathormónu.

Inzulínová rezistencia je jedným z dôležitých väzieb v patogenéze diabetes mellitus typu II. V srdci tohto procesu je porušenie väzby inzulínu na receptor a prenos signálu cez membránu do bunky. Dôležitú úlohu v tomto prípade má kináza inzulínového receptora.

Základom inzulínovej rezistencie je zníženie absorpcie glukózy tkanivami a následne hyperglykémia, ktorá vedie k hyperinzulinémii. Zvýšený inzulín zvyšuje absorpciu glukózy periférnymi tkanivami, znižuje tvorbu glukózy v pečeni, čo môže viesť k normálnej glukóze v krvi. Pri znížení funkcie beta buniek pankreasu sa zhoršuje tolerancia na glukózu a vyvíja sa diabetes mellitus.

Ako sa ukázalo, že v posledných rokoch, inzulínová rezistencia v kombinácii s hyperlipidémia, hypertenzia je dôležitým faktorom pri vzniku nielen cukrovky, ale aj u mnohých iných chorôb, ako je ateroskleróza, hypertenzia, obezita. To najprv poukázal Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] a nazval tento symptóm komplex metabolický syndróm "X".

Komplexné poruchy endokrinného metabolizmu v tkanivách môžu závisieť od lokálnych procesov.

Bunkové hormóny a neurotransmitery pôsobia najprv ako tkanivové faktory, látky stimulujúce rast buniek, ich pohyb v priestore, posilnenie alebo spomalenie určitých biochemických a fyziologických procesov v tele. Až po vzniku endokrinných žliaz sa objavila tenká hormonálna regulácia. Mnohé hormóny cicavcov sú tiež tkanivové faktory. Inzulín a glukagón teda pôsobia lokálne ako tkanivové faktory na bunkách v ostrovčekoch. V dôsledku toho systém hormonálnej regulácie za určitých podmienok zohráva vedúcu úlohu v procesoch vitálnej činnosti, aby udržal homeostázu v tele na normálnej úrovni.

V roku 1968, hlavné anglický patológ a histochemists E. Pierce modernej teórie existencie telesa vysoko špecializované bunky neuroendokrinný sústavy, je hlavným znakom, ktorá je špecifická kapacita jeho základných buniek vyvinúť biogénnych amínov a polypeptidové hormóny (Apud-systém). Bunky vstupujúce do systému APUD boli nazývané apudocyty. Z povahy funkcie systému biologicky aktívna látka môže byť rozdelené do dvoch skupín: (. Serotonínu, katecholamín et al) zlúčeniny pôsobiace prísne určité špecifické funkcie (inzulín, glukagón, ACTH, rastový hormón, melatonín, atď.) A zlúčeniny s viacerými funkciami.

Tieto látky sa vyrábajú prakticky vo všetkých orgánoch. Apodocyty pôsobia na úrovni tkaniva ako regulátory homeostázy a riadia metabolické procesy. Z toho vyplýva, že s patológiou (výskytom potratu v niektorých orgánoch) sa vyvíjajú symptómy endokrinného ochorenia zodpovedajúce profilu vylučovaných hormónov. Diagnóza s obručou je významnou výzvou a je založená na všeobecnej definícii krvných hormónov.

Meranie koncentrácií hormónov v krvi a moči je najdôležitejším prostriedkom hodnotenia endokrinných funkcií. Analýzy moču sú v niektorých prípadoch praktickejšie, ale hladina hormónov v krvi presnejšie odráža rýchlosť ich sekrécie. Existujú biologické, chemické a karbonizačné metódy na stanovenie hormónov. Biologické metódy sú zvyčajne náročné na prácu a majú malú špecifickosť. Rovnaké nedostatky sú spojené s mnohými chemickými metódami. Najpoužívanejšie sú metódy karbonácie založené na vytesnení označeného hormónu zo špecifickej väzby s nosičovými proteínmi, receptormi alebo protilátkami prirodzeným hormónom obsiahnutým v analyzovanej vzorke. Takéto definície však odzrkadľujú len fyzikálno-chemické alebo antigénne vlastnosti hormónov a nie ich biologickú aktivitu, ktorá sa nie vždy zhoduje. V mnohých prípadoch sa stanovenie hormónov uskutočňuje za podmienok špecifického zaťaženia, čo umožňuje posúdiť rezervné schopnosti konkrétnej žľazy alebo bezpečnosť mechanizmov spätnej väzby. Povinným predpokladom pre štúdium hormónu musí byť poznanie fyziologických rytmov jeho sekrécie. Dôležitou zásadou hodnotenia obsahu hormónov je súčasné stanovenie regulovaného parametra (napríklad inzulín a glykémia). V iných prípadoch sa hladina hormónu porovnáva s obsahom jeho fyziologického regulátora (napríklad pri stanovení tyroxínu a tyreotropného hormónu - TSH). To prispieva k diferenciálnej diagnostike blízkych patologických stavov (primárna a sekundárna hypotyreóza).

Moderné diagnostické metódy umožňujú nielen identifikáciu endokrinných ochorení, ale aj určenie primárneho spojenia jeho patogenézy a následne vzniku vzniku endokrinnej patológie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]