Narušenie mechanizmu účinku hormónov

Zmeny v reakciách tkanív na konkrétny hormón môžu byť spojené s produkciou abnormálnej hormonálnej molekuly, nedostatkom receptorov alebo enzýmov, ktoré reagujú na hormonálnu stimuláciu. Boli identifikované klinické formy endokrinných ochorení, pri ktorých sú príčinou patológie posuny v interakciách hormónov a receptorov (lipoatrofický diabetes, niektoré formy inzulínovej rezistencie, testikulárna feminizácia, neurogénny diabetes insipidus).

Spoločnými znakmi účinku akýchkoľvek hormónov sú kaskádové zosilnenie účinku v cieľovej bunke; regulácia rýchlosti už existujúcich reakcií, a nie iniciácia nových; relatívne dlhodobé (od minúty do dňa) zachovanie účinku nervovej regulácie (rýchle - od milisekundy do sekundy).

Pre všetky hormóny je počiatočnou fázou účinku väzba na špecifický bunkový receptor, čo spustí kaskádu reakcií, ktoré vedú k zmenám v množstve alebo aktivite viacerých enzýmov, čo tvorí fyziologickú odpoveď bunky. Všetky hormonálne receptory sú proteíny, ktoré sa nekovalentne viažu na hormóny. Keďže akýkoľvek pokus o podrobné predstavenie tohto problému si vyžaduje dôkladné pokrytie základných otázok biochémie a molekulárnej biológie, uvedieme tu len stručné zhrnutie relevantných otázok.

V prvom rade treba poznamenať, že hormóny sú schopné ovplyvňovať funkciu jednotlivých skupín buniek (tkanív a orgánov) nielen prostredníctvom špeciálneho účinku na bunkovú aktivitu, ale aj všeobecnejším spôsobom stimuláciou zvýšenia počtu buniek (čo sa často nazýva trofický účinok), ako aj zmenou prietoku krvi orgánom (adrenokortikotropný hormón - ACTH, napríklad, nielen stimuluje biosyntetickú a sekrečnú aktivitu buniek kôry nadobličiek, ale tiež zvyšuje prietok krvi v žľazách produkujúcich steroidy).

Na úrovni jednotlivej bunky hormóny zvyčajne riadia jeden alebo viacero krokov limitujúcich rýchlosť bunkových metabolických reakcií. Takáto kontrola takmer vždy zahŕňa zvýšenú syntézu alebo aktiváciu špecifických proteínových enzýmov. Konkrétny mechanizmus tohto vplyvu závisí od chemickej povahy hormónu.

Predpokladá sa, že hydrofilné hormóny (peptidové alebo amínové) neprenikajú do bunky. Ich kontakt je obmedzený na receptory umiestnené na vonkajšom povrchu bunkovej membrány. Hoci sa v posledných rokoch získali presvedčivé dôkazy o „interalizácii“ peptidových hormónov (najmä inzulínu), súvislosť tohto procesu s indukciou hormonálneho účinku zostáva nejasná. Väzba hormónu na receptor iniciuje sériu intramembránových procesov vedúcich k odštiepeniu aktívnej katalytickej jednotky od enzýmu adenylátcyklázy umiestneného na vnútornom povrchu bunkovej membrány. V prítomnosti horčíkových iónov aktívny enzým premieňa adenozíntrifosfát (ATP) na cyklický adenozínmonofosfát (cAMP). Ten aktivuje jednu alebo viac cAMP-dependentných proteínkináz prítomných v cytozole bunky, ktoré podporujú fosforyláciu mnohých enzýmov, čo spôsobuje ich aktiváciu alebo (niekedy) inaktiváciu, a môže tiež zmeniť konfiguráciu a vlastnosti iných špecifických proteínov (napríklad štrukturálnych a membránových proteínov), v dôsledku čoho sa zvyšuje syntéza proteínov na úrovni ribozómov, menia sa procesy transmembránového prenosu atď., t. j. prejavujú sa bunkové účinky hormónu. Kľúčovú úlohu v tejto kaskáde reakcií hrá cAMP, ktorého hladina v bunke určuje intenzitu vyvíjajúceho sa účinku. Enzýmom, ktorý ničí intracelulárny cAMP, t. j. premieňa ho na neaktívnu zlúčeninu (5'-AMP), je fosfodiesteráza. Vyššie uvedená schéma je podstatou tzv. konceptu druhého posla, ktorý prvýkrát navrhol v roku 1961 E. V. Sutherland a kol. na základe analýzy vplyvu hormónov na rozklad glykogénu v pečeňových bunkách. Za prvého posla sa považuje samotný hormón, ktorý sa do bunky dostáva zvonku. Účinky niektorých zlúčenín môžu byť spojené aj so znížením hladiny cAMP v bunke (inhibíciou aktivity adenylátcyklázy alebo zvýšením aktivity fosfodiesterázy). Treba zdôrazniť, že cAMP nie je jediným doteraz známym sekundárnym poslom. Túto úlohu môžu zohrávať aj iné cyklické nukleotidy, ako je cyklický guanozínmonofosfát (cGMP), vápenaté ióny, metabolity fosfatidylinositolu a pravdepodobne aj prostaglandíny vznikajúce v dôsledku pôsobenia hormónu na fosfolipidy bunkovej membrány. V každom prípade najdôležitejším mechanizmom účinku sekundárnych poslov je fosforylácia intracelulárnych proteínov.

Predpokladá sa ďalší mechanizmus účinku lipofilných hormónov (steroidných a tyreoidálnych), ktorých receptory nie sú lokalizované na povrchu bunky, ale vo vnútri buniek. Hoci otázka spôsobov prenikania týchto hormónov do bunky v súčasnosti zostáva diskutabilná, klasická schéma je založená na ich voľnom prenikaní ako lipofilných zlúčenín. Avšak po vstupe do bunky sa steroidné a tyreoidálne hormóny dostanú k objektu svojho účinku - bunkovému jadru - rôznymi spôsobmi. Prvé uvedené interagujú s cytozolickými proteínmi (receptormi) a výsledný komplex - steroid-receptor - sa premiestni do jadra, kde sa reverzibilne viaže na DNA, pôsobí ako aktivátor génov a mení transkripčné procesy. V dôsledku toho sa objaví špecifická mRNA, ktorá opúšťa jadro a spôsobuje syntézu špecifických proteínov a enzýmov na ribozómoch (translácia). Tyreoidálne hormóny, ktoré vstupujú do bunky, sa správajú odlišne, priamo sa viažu na chromatín bunkového jadra, zatiaľ čo cytozolická väzba nielenže nepodporuje, ale dokonca bráni jadrovej interakcii týchto hormónov. V posledných rokoch sa objavili údaje o zásadnej podobnosti mechanizmov bunkového účinku steroidných a tyreoidálnych hormónov a o tom, že opísané rozdiely medzi nimi môžu byť spojené s chybami v metodike výskumu.

Osobitná pozornosť sa venuje aj možnej úlohe špecifického proteínu viažuceho vápnik (kalmodulín) pri modulácii bunkového metabolizmu po expozícii hormónom. Koncentrácia vápnikových iónov v bunke reguluje mnohé bunkové funkcie vrátane metabolizmu samotných cyklických nukleotidov, mobility bunky a jej jednotlivých organel, endo- a exocytózy, axonálneho toku a uvoľňovania neurotransmiterov. Prítomnosť kalmodulínu v cytoplazme prakticky všetkých buniek naznačuje jeho významnú úlohu v regulácii mnohých bunkových aktivít. Dostupné údaje naznačujú, že kalmodulín môže pôsobiť ako receptor vápnikových iónov, t. j. tie získavajú fyziologickú aktivitu až po väzbe na kalmodulín (alebo podobné proteíny).

Rezistencia na hormón závisí od stavu komplexu hormón-receptor alebo od dráh jeho postreceptorového účinku. Bunková rezistencia na hormóny môže byť spôsobená zmenami receptorov bunkovej membrány alebo narušením spojenia s intracelulárnymi proteínmi. Tieto poruchy sú spôsobené tvorbou abnormálnych receptorov a enzýmov (zvyčajne vrodená patológia). Získaná rezistencia je spojená s vývojom protilátok na receptory. Je možná selektívna rezistencia jednotlivých orgánov na hormóny štítnej žľazy. Pri selektívnej rezistencii hypofýzy sa napríklad vyvíja hypertyreóza a struma, ktoré sa po chirurgickej liečbe opakujú. Rezistenciu na kortizón prvýkrát opísali ASM Vingerhoeds a kol. v roku 1976. Napriek zvýšenému obsahu kortizolu v krvi pacienti nemali príznaky Itsenko-Cushingovej choroby, pozorovala sa hypertenzia a hypokaliémia.

Medzi zriedkavé dedičné ochorenia patria prípady pseudohypoparatyreózy, klinicky sa prejavujúce príznakmi insuficiencie prištítnych teliesok (tetánia, hypokalcémia, hyperfosfatémia) so zvýšenými alebo normálnymi hladinami parathormónu v krvi.

Inzulínová rezistencia je jedným z dôležitých článkov v patogenéze diabetu mellitus II. typu. Tento proces je založený na narušení väzby inzulínu na receptor a prenosu signálu cez membránu do bunky. Významnú úlohu v tom zohráva inzulínová receptorová kináza.

Inzulínová rezistencia je založená na zníženom príjme glukózy tkanivami a následne na hyperglykémii, ktorá vedie k hyperinzulinémii. Zvýšené hladiny inzulínu zvyšujú príjem glukózy periférnymi tkanivami, znižujú produkciu glukózy pečeňou, čo môže viesť k normálnym hladinám glukózy v krvi. Keď sa funkcia beta buniek pankreasu zníži, glukózová tolerancia sa zhorší a vznikne diabetes mellitus.

Ako sa v posledných rokoch ukázalo, inzulínová rezistencia v kombinácii s hyperlipidémiou, arteriálnou hypertenziou, je dôležitým faktorom v patogenéze nielen diabetes mellitus, ale aj mnohých ďalších ochorení, ako je ateroskleróza, hypertenzia, obezita. Na to prvýkrát poukázal Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] a tento symptómový komplex nazval metabolickým syndrómom „X“.

Komplexné endokrinno-metabolické poruchy v tkanivách môžu závisieť od lokálnych procesov.

Bunkové hormóny a neurotransmitery spočiatku pôsobili ako tkanivové faktory, látky stimulujúce rast buniek, ich pohyb v priestore, posilňujúce alebo spomaľujúce určité biochemické a fyziologické procesy v tele. Až po vzniku žliaz s vnútornou sekréciou vznikla jemná hormonálna regulácia. Mnohé hormóny cicavcov sú tiež tkanivové faktory. Inzulín a glukagón teda pôsobia lokálne ako tkanivové faktory na bunky vo vnútri ostrovčekov. V dôsledku toho hormonálny regulačný systém za určitých podmienok zohráva vedúcu úlohu v životných procesoch pri udržiavaní homeostázy v tele na normálnej úrovni.

V roku 1968 významný anglický patológ a histochemik E. Pearce predložil teóriu o existencii špecializovaného, vysoko organizovaného neuroendokrinného bunkového systému v tele, ktorého hlavnou špecifickou vlastnosťou je schopnosť jeho základných buniek produkovať biogénne amíny a polypeptidové hormóny (systém APUD). Bunky zahrnuté v systéme APUD sa nazývajú apudocyty. Podľa povahy funkcie možno biologicky aktívne látky systému rozdeliť do dvoch skupín: zlúčeniny, ktoré vykonávajú presne definované špecifické funkcie (inzulín, glukagón, ACTH, STH, melatonín atď.) a zlúčeniny s rôznymi funkciami (serotonín, katecholamíny atď.).

Tieto látky sa produkujú takmer vo všetkých orgánoch. Apudocyty pôsobia ako regulátory homeostázy na úrovni tkanív a riadia metabolické procesy. V dôsledku toho sa v prípade patológie (apudómy objavujúce sa v určitých orgánoch) vyvíjajú príznaky endokrinného ochorenia, ktoré zodpovedajú profilu vylučovaných hormónov. Diagnostika apudómov predstavuje značné ťažkosti a vo všeobecnosti je založená na stanovení obsahu hormónov v krvi.

Meranie koncentrácií hormónov v krvi a moči je najdôležitejším prostriedkom na hodnotenie endokrinných funkcií. Testy moču sú v niektorých prípadoch praktickejšie, ale hladina hormónov v krvi presnejšie odráža rýchlosť ich sekrécie. Existujú biologické, chemické a saturačné metódy na stanovenie hormónov. Biologické metódy sú zvyčajne pracné a majú nízku špecificitu. Rovnaké nevýhody sú vlastné mnohým chemickým metódam. Najpoužívanejšie sú saturačné metódy založené na vytesnení značeného hormónu zo špecifickej väzby s nosičovými proteínmi, receptormi alebo protilátkami prirodzeným hormónom obsiahnutým v analyzovanej vzorke. Takéto stanovenia však odrážajú iba fyzikálno-chemické alebo antigénne vlastnosti hormónov, a nie ich biologickú aktivitu, ktorá sa nie vždy zhoduje. V niektorých prípadoch sa stanovenie hormónov vykonáva pri špecifickom zaťažení, čo nám umožňuje posúdiť rezervnú kapacitu konkrétnej žľazy alebo integritu mechanizmov spätnej väzby. Predpokladom pre štúdium hormónu je znalosť fyziologických rytmov jeho sekrécie. Dôležitým princípom hodnotenia obsahu hormónov je súčasné stanovenie regulovaného parametra (napríklad inzulínu a glykémie). V iných prípadoch sa hladina hormónu porovnáva s obsahom jeho fyziologického regulátora (napríklad pri stanovení tyroxínu a hormónu stimulujúceho štítnu žľazu - TSH). To uľahčuje diferenciálnu diagnostiku úzko súvisiacich patologických stavov (primárna a sekundárna hypotyreóza).

Moderné diagnostické metódy umožňujú nielen identifikovať endokrinné ochorenie, ale aj určiť primárny článok v jeho patogenéze, a teda aj pôvod vzniku endokrinnej patológie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]