Porucha metabolizmu metionínu

Množstvo porúch v metabolizme metionínu vedie k akumulácii homocysteínu (a jeho diméru, homocystínu) s nepriaznivými účinkami vrátane sklonu k trombóze, dislokácii šošovky a poruchám nervového systému a kostry.

Homocysteín je medziprodukt metabolitu metionínu; buď sa remetyluje za vzniku metionínu, alebo sa v transsulfuračnej kaskáde kombinuje so serínom za vzniku cystationínu a potom cysteínu. Cysteín sa potom metabolizuje na sulfit, taurín a glutatión. Rôzne poruchy remetylácie alebo transsulfurácie môžu viesť k akumulácii homocysteínu, ktorý je príčinou ochorenia.

Prvým krokom v metabolizme metionínu je jeho premena na adenosylmetionín; to si vyžaduje enzým metionín adenozyltransferáza. Nedostatok tohto enzýmu vedie k zvýšeným hladinám metionínu, ktoré nie sú klinicky významné, okrem falošne pozitívnych výsledkov pri skríningu novorodencov na homocystinúriu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klasická homocystinúria

Homocystinúria je porucha vyplývajúca z nedostatku cystationín beta syntetázy, ktorá katalyzuje tvorbu cystationu z homocysteínu a serínu a dedí sa autozomálne recesívne. Homocysteín sa hromadí a dimerizuje za vzniku homocysteín disulfidu, ktorý sa vylučuje močom. Keďže remetylácia nie je narušená, časť prebytočného homocysteínu sa premieňa na metionín, ktorý sa hromadí v krvi. Nadbytok homocysteínu predisponuje k trombóze a má negatívny vplyv na spojivové tkanivo (pravdepodobne pôsobením na fibrilín), najmä na oči a kostru; negatívne účinky na nervový systém môžu byť dôsledkom trombózy a priamej expozície.

Arteriálna a venózna tromboembólia sa môže vyskytnúť v akomkoľvek veku. Mnohí majú ektopiu šošovky (subluxáciu šošovky), mentálnu retardáciu a osteoporózu. Pacienti môžu mať Marfanov fenotyp, aj keď zvyčajne nie sú vysokí.

Diagnóza sa stanovuje neonatálnym skríningom na zvýšený sérový metionín; zvýšený plazmatický homocysteín diagnózu potvrdzuje. Používajú sa aj enzymatické testy v kožných fibroblastoch. Liečba zahŕňa diétu s nízkym obsahom metionínu a vysoké dávky pyridoxínu (kofaktor cystationínsyntetázy) 100 – 500 mg perorálne jedenkrát denne. Keďže približne polovica pacientov reaguje na vysoké dávky pyridoxínu samotných, niektorí lekári u týchto pacientov metionín neobmedzujú. Betaín (trimetylglycín), ktorý zvyšuje remetyláciu, môže tiež pomôcť znížiť homocysteín; dávka je 100 – 120 mg/kg perorálne dvakrát denne. Podáva sa aj kyselina listová 500 – 1 000 mcg jedenkrát denne. Intelektuálny vývoj je normálny alebo takmer normálny, keď sa liečba začne včas.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Iné formy homocystinúrie

Rôzne poruchy v procese remetylácie môžu viesť k homocystinúrii. Medzi poruchy patrí deficit metionín syntázy (MS) a MC reduktázy (MCP), nedostatočný príjem metylkobalamínu a adenosylkobalamínu a deficit metyléntetrahydrofolát reduktázy (MTHFR, ktorá je potrebná na tvorbu 5-metyléntetrahydrofolátu, ktorý je nevyhnutný pre účinok metionín syntázy). Keďže metionín nie je pri týchto formách homocystinúrie zvýšený, nie sú detekované neonatálnym skríningom.

Príznaky sú podobné ako pri iných formách homocystinúrie. Okrem toho sú MS a deficit MCP spojené s neurologickým poškodením a megaloblastickou anémiou. Klinické prejavy deficitu MTHFR sa líšia a zahŕňajú mentálnu retardáciu, psychózu, slabosť, ataxiu a spasticitu.

Diagnózu MS a deficitu MSR naznačuje prítomnosť homocystinúrie a megaloblastickej anémie a potvrdzuje sa testovaním DNA. V prítomnosti defektov kobalamínu sa pozoruje interregionálna anémia a metylmalonická acidémia. Deficit MTHFR sa diagnostikuje testovaním DNA.

Substitučná liečba sa vykonáva hydroxykobalamínom 1 mg intramuskulárne jedenkrát denne (u pacientov s poruchou MS, MCP a kobalamínu) a kyselinou listovou v dávkach ako pri klasickej homocystinúrii.

Cystationinúria

Toto ochorenie je spôsobené nedostatkom cystationázy, ktorá premieňa cystationín na cystín. Hromadenie cystationínu vedie k zvýšenému vylučovaniu močom, ale nie sú žiadne klinické prejavy.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Deficit sulfitoxidázy

Sulfitoxidáza premieňa siričitan na síran v poslednom kroku degradácie cysteínu a metionínu; to si vyžaduje kofaktor molybdén. Nedostatok buď enzýmu, alebo kofaktora spôsobuje podobné klinické prejavy; obe sa dedia autozomálne recesívne. V najťažších formách sa klinické prejavy vyvíjajú v novorodeneckom období a zahŕňajú záchvaty, hypotóniu a myoklonus, ktoré progredujú do predčasnej smrti. Pacienti s miernejšími formami môžu vyvinúť klinické prejavy pripomínajúce detskú mozgovú obrnu a môžu mať choreiformné pohyby. Diagnóza sa navrhuje na základe zvýšeného siričitanu v moči a potvrdzuje sa meraním hladín enzýmov vo fibroblastoch a hladín kofaktorov v pečeňovom tkanive. Liečba je podporná.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]