Príčiny juvenilnej systémovej sklerodermie

Príčiny sklerodermie neboli dostatočne študované. Naznačujú komplexnú kombináciu hypotetických a už známych faktorov: genetických, infekčných, chemických vrátane liečiv, ktoré vedú k spusteniu komplexu autoimunitných a fibrózotvorných procesov, porúch mikrocirkulácie.

Diskutuje sa o súvislosti medzi sklerodermiou a vírusovými infekciami. Predpokladá sa, že vírusy sú schopné vyvolať ochorenie vďaka molekulárnej mimikry. Je známe, že sklerodermia sa u detí často vyvíja po akútnych infekčných ochoreniach, očkovaní, strese, nadmernom ožarovaní alebo podchladení.

Genetická predispozícia k sklerodermii je potvrdená prítomnosťou familiárnych prípadov ochorenia vrátane monozygotných dvojčiat, ako aj zaťaženou dedičnosťou reumatických a imunitne sprostredkovaných ochorení. Kohortové štúdie ukázali, že systémová sklerodermia sa pozoruje u 1,5 – 1,7 % príbuzných prvého stupňa pacientov, čo výrazne prevyšuje populačnú frekvenciu.

Počet faktorov prostredia, ktoré poškodzujú cievny endotel s následným rozvojom imunitných reakcií a tvorbou fibrózy, neustále rastie. V posledných rokoch sa sklerodermia a sklerodermi podobné syndrómy zisťujú pri kontakte s vinylchloridom, silikónom, parafínom, organickými rozpúšťadlami, benzínom, po užití niektorých liekov [bleomycín, tryptofán (L-tryptofán)], konzumácii nekvalitných potravín („syndróm španielskeho toxického oleja“).

Patogenéza

Hlavnými článkami v patogenéze systémovej sklerodermie sú procesy zvýšenej tvorby kolagénu a fibrózy, poruchy mikrocirkulácie v dôsledku zápalových zmien a spazmu malých tepien, arteriol a kapilár a poruchy humorálnej imunity s tvorbou autoprotilátok proti zložkám spojivového tkaniva - laminínu, kolagénu typu IV a zložkám bunkového jadra.

Pacienti so sklerodermiou si vyvinú sklerodermicky špecifický fenotyp fibroblastov, ktoré produkujú nadmerné množstvo kolagénu, fibronektínu a glykozaminoglykánov. Nadmerné množstvo syntetizovaného kolagénu sa ukladá v koži a podkladových tkanivách, v stróme vnútorných orgánov, čo vedie k rozvoju charakteristických klinických prejavov ochorenia.

Generalizované vaskulárne poškodenie mikrocirkulačného riečiska je druhým dôležitým článkom v patogenéze ochorenia. Poškodenie endotelu pri systémovej sklerodermii sa vysvetľuje prítomnosťou enzýmu granzýmu A v sére niektorých pacientov, ktorý je vylučovaný aktivovanými T-lymfocytmi a rozkladá kolagén typu IV, čo spôsobuje poškodenie vaskulárnej bazálnej membrány. Poškodenie endotelu je sprevádzané zvýšením hladiny koagulačného faktora VIII a von Willebrandovho faktora v sére. Väzba von Willebrandovho faktora na subendoteliálnu vrstvu podporuje aktiváciu krvných doštičiek, uvoľňovanie látok, ktoré zvyšujú vaskulárnu permeabilitu, a rozvoj edému. Aktivované krvné doštičky vylučujú rastový faktor krvných doštičiek a transformujúci rastový faktor beta (TGF-beta), ktoré spôsobujú proliferáciu buniek hladkého svalstva, fibroblastov, stimulujú syntézu kolagénu, spôsobujú fibrózu intimy, adventície a perivaskulárnych tkanív, čo je sprevádzané porušením reologických vlastností krvi. Dochádza k fibróze intimy arteriol, zhrubnutiu stien a zúženiu lúmenu ciev až po ich úplnú oklúziu, mikrotrombóze a v dôsledku toho k ischemickým zmenám.

Zhoršená bunková imunita tiež zohráva úlohu v patogenéze sklerodermie. Dôkazom toho je tvorba mononukleárnych bunkových infiltrátov v koži v skorých štádiách ochorenia, okolo ciev a v miestach hromadenia spojivového tkaniva, zhoršená funkcia T-pomocníkov a prirodzených zabíjačov. V postihnutej koži pacientov so systémovou sklerodermiou sa nachádza TGF-beta - rastový faktor krvných doštičiek, rastový faktor spojivového tkaniva a endotelín-I. TGF-beta stimuluje syntézu zložiek extracelulárnej matrice vrátane kolagénu typu I a III a tiež nepriamo podporuje rozvoj fibrózy inhibíciou aktivity metaloproteináz. Pri systémovej sklerodermii je narušená nielen bunková, ale aj humorálna imunita, najmä prítomnosť určitých protilátok naznačuje úlohu autoimunitných reakcií.

Dôležitým článkom v patogenéze sú poruchy apoptózy fibroblastov, ktoré sa vyskytujú pri systémovej sklerodermii. Takto sa vyberie populácia fibroblastov rezistentných voči apoptóze a fungujúcich v autonómnom režime maximálnej syntetickej aktivity bez ďalšej stimulácie.

Výskyt Raynaudovho syndrómu je pravdepodobne výsledkom narušenia interakcie niektorých endotelových (oxid dusnatý, endotelín-I, prostaglandíny), krvných doštičkových mediátorov (serotonín, beta-tromboglobulín) a neuropeptidov (peptid súvisiaci s génom kalcitonínu, vazoaktívny črevný polypeptid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]