Príznaky nedostatku vitamínu B12

Existujú dedičné a získané formy anémie z nedostatku vitamínu _B12.

Dedičné formy anémie z nedostatku vitamínu _B12

Sú zriedkavé. Klinicky sa vyznačujú typickým obrazom megaloblastickej anémie s príznakmi poškodenia gastrointestinálneho traktu a nervového systému.

Príčiny vrodených (dedičných) foriem anémie z nedostatku vitamínu_B12

1. Porucha vstrebávania _{vitamínu B12}
   1. Nedostatočná sekrécia vnútorného faktora:
      1. vrodený deficit vnútorného faktora
         1. kvantitatívne
         2. kvalitatívne
      2. juvenilná psoriatická anémia (autoimunitná)
      3. juvenilná perikardiálna anémia (protilátky proti žalúdočnej sliznici) s autoimunitnou polyendokrinopatiou
      4. juvenilná perniciózna anémia s deficitom IgA
   2. Nedostatočná absorpcia v tenkom čreve (selektívna malabsorpcia vitamínu B12 ₎.
      1. abnormálny vnútorný faktor
      2. narušenie transportu kobalamínu do enterocytov (Imerslund-Gresbeckov syndróm)
2. Porucha transportu _{vitamínu B12}
   1. Vrodený deficit transkobalamínu II
   2. Prechodný deficit transkobalamínu II
   3. Čiastočný deficit transkobalamínu I
3. Porucha metabolizmu _{vitamínu B12}
   1. Nedostatok adenosylkobalamínu: ochorenia spôsobené kobalamínom A a B
   2. Nedostatok metylmalonyl-CoA mutázy (mut°, mut~)
   3. Kombinovaný nedostatok adenozylkobalamínu a metylkobalamínu: ochorenia spôsobené kobalamínom C, D a F
   4. Nedostatok metylkobalamínu: ochorenia spôsobené kobalamínom E a G.

Porucha vstrebávania _{vitamínu B12}

Choroby sa dedia autozomálne recesívne, bežné sú pokrvné manželstvá. Bolo zistené, že gén ľudského vnútorného faktora je lokalizovaný na chromozóme It; lokus Imerslund-Gräsbeckovho syndrómu sa nachádza na chromozóme 10. Príznaky ochorenia sa zvyčajne objavujú postupne. Deti pociťujú letargiu alebo podráždenosť, úzkosť; zníženú chuť do jedla až po anorexiu; pomalý prírastok hmotnosti, oneskorený fyzický vývoj. Možné sú nevoľnosť, vracanie a hnačka. Postupne sa zvyšuje bledosť kože a slizníc, objavuje sa subiktericita. Charakteristická je aftózna stomatitída, glositída a hepatosplenomegália. Typické sú neurologické poruchy - hyporeflexia, výskyt patologických reflexov, ataxia, poruchy reči, parestézia a možný je rozvoj klonusu a kómy. Laboratórne testy u pacientov ukazujú zníženú koncentráciu vitamínu B12 _v krvnom sére, zaznamenáva sa metylmalonická acidúria. Liečba sa vykonáva parenterálnym podávaním veľkých dávok vitamínu B12 ₍ 1000 mcg intramuskulárne denne počas najmenej 2 týždňov); Po normalizácii klinického a hematologického obrazu ochorenia sa počas celého života vykonáva udržiavacia liečba vitamínom B12 ₍ 1000 mcg intramuskulárne raz mesačne). Pacientom s dedičným deficitom srdcového zlyhania sa okrem parenterálneho podávania vitamínu B12 _predpisuje substitučná liečba ľudským vnútorným faktorom.

Porucha transportu _{vitamínu B12}

Vrodený deficit transkobalamínu II (TC II)

TC je hlavným transportným prostriedkom vitamínu B12 _, jeho vrodený nedostatok sa dedí autozomálne recesívne a je sprevádzaný zhoršenou absorpciou a transportom vitamínu. Klinické prejavy ochorenia sa pozorujú vo veku 3-5 týždňov a sú charakterizované výskytom letargie, zníženej chuti do jedla, pomalým priberaním na váhe s rozvojom hypotrofie, vracania, môže byť hnačka; pozorujú sa recidivujúce infekcie v dôsledku imunodeficiencie bunkového aj humorálneho typu; neskôr sa objavuje poškodenie nervového systému. V periférnej krvi sa pozoruje progresívna pancytopénia - výrazná megaloblastická anémia s neutropéniou, trombocytopéniou. Hladina kobalamínu v krvnom sére je zvyčajne normálna. Zaznamenáva sa homocystinúria a metylmalonická acidúria. Na diagnostiku nedostatku TK II sa používa iónomeničová chromatografia alebo elektroforéza séra na polyakrylamidovom géli označenom „CoB12 _“. Keďže TK II syntetizujú amniocyty, je možná prenatálna diagnostika nedostatku TK II.

Dedičné anémie z nedostatku vitamínu _B12 spôsobené zhoršeným vstrebávaním vitamínu

Znaky	Forma ochorenia
	Dedičný nedostatok vnútorného faktora (vrodená perniciózna anémia)	Juvenilná perniciózna anémia (autoimunitná)	Juvenilná perniciózna anémia s autoimunitnými polyendokrinopatiami alebo selektívnym deficitom IgA	Imerslundov-Graesbeckov syndróm (esenciálna epitelizácia so syndrómom megaloblastickej anémie)
Dôvod vývoja	Vrodená absencia syntézy HF alebo vrodené chyby v molekule HF	Prítomnosť protilátok, ktoré blokujú sekréciu HF žalúdočnou sliznicou	Prítomnosť protilátok, ktoré blokujú sekréciu HF žalúdočnou sliznicou	Zhoršený transport komplexu VF-B 12 do enterocytov v dôsledku absencie receptorov pre komplex VF-B 12
Načasovanie nástupu príznakov	Prvé 2 roky života, niekedy u dospievajúcich a dospelých	9 mesiacov - 5 rokov (čas vyčerpania zásob vitamínu B12, ktoré plod získal v maternici)	10 rokov a viac	Prvé 2 roky života, niekedy aj neskôr
Histológia žalúdočnej sliznice	Sliznica je nezmenená.	Atrofia sliznice	Atrofia sliznice	Sliznica je nezmenená.

Liečba: 1000 mcg vitamínu B12 _{intramuskulárne} 2-krát týždenne. Po normalizácii klinického a hematologického obrazu ochorenia sa vykonáva udržiavacia liečba - 250-1000 mcg vitamínu B12 _mesačne počas celého života.

Čiastočný deficit transkobalamínu I (TK I)

Bol opísaný čiastočný deficit TK I (tiež známy ako „R-binder“ alebo haptokorín). Koncentrácia vitamínu B12 _v krvnom sére takýchto pacientov je veľmi nízka, ale neexistujú žiadne klinické a hematologické príznaky deficitu vitamínu B12 _, pretože pacienti majú normálne hladiny TK I. Koncentrácia TK I je 2,5 – 5,4 % normy. Klinicky sa ochorenie prejavuje ako myelopatia, ktorú nemožno vysvetliť inými príčinami.

Poruchy metabolizmu _{vitamínu B12}

Kobalamín je kofaktorom dvoch intracelulárnych enzýmov: metylmalonyl-CoA mutázy a homocysteín-metionín metyltransferázy (metionín syntetázy).

Metylmalonyl-CoA mutáza je mitochondriálny enzým, ktorý disimilizuje metionín a ďalšie aminokyseliny - valín, izoleucín, treonín v štádiu izomerizácie metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA. Pri nedostatku vitamínu B12 _sa aktivita metylmalonyl-CoA mutázy znižuje, čo vedie k narušeniu propionátovej dráhy metabolizmu aminokyselín. Medziprodukt - metylmalonát - sa vylučuje z tela bez toho, aby sa premenil na sukcinyl-CoA, a teda bez vstupu do Krebsovho cyklu, ktorý je spojený s metabolizmom aminokyselín, sacharidov a lipidov.

Metionínsyntetáza katalyzuje prenos metylových skupín z N-metyltetrahydrofolátu na homocysteín za vzniku metionínu; súčasne udržiava folátový systém v aktívnom stave, ktorý vykonáva prenos zlúčenín s jedným atómom uhlíka v metabolizme histidínu, biosyntéze purínov, tymidínu a teda aj v syntéze nukleových kyselín. Pri nedostatku vitamínu B12 _sa resyntéza metionínu týmto systémom zastaví a kyselina listová sa hromadí vo forme metyltetrahydrofolátu, ktorý sa nepoužíva v iných reakciách. Tento enzým je obsiahnutý v aktívne proliferujúcich bunkách kostnej drene a epitelu.

Znížená aktivita metylmalonyl-CoA mutázy je sprevádzaná zvýšeným vylučovaním kyseliny metylmalónovej. Znížená aktivita metionínsyntetázy vedie k hyperhomocysteinémii a homocystinúrii. Metylmalonická acidúria je charakterizovaná ťažkou metabolickou acidózou s akumuláciou veľkého množstva kyselín v krvi, moči a mozgovomiechovom moku. Výskyt je 1:6 na 1 000.

Všetky poruchy metabolizmu kobalamínu sa dedia autozomálne recesívne; líšia sa klinickými prejavmi; ich prenatálna diagnostika je možná. Poruchy kobalamínov A, B, C, E a F u plodu sa stanovujú pomocou kultúry fibroblastov alebo biochemicky v plodovej vode alebo materskom moči. V niektorých prípadoch je podávanie kobalamínu in utero úspešné.

Nedostatok adenosylkobalamínu: ochorenia spôsobené kobalamínom A a B.

Adenozylkobalamín sa v bunkách pacientov nesyntetizuje, čo spôsobuje rozvoj metylmalonovej acidúrie bez homocystinúrie. V prvých týždňoch alebo mesiacoch života sa u pacientov vyvinie ťažká metabolická acidóza, ktorá vedie k vývojovým oneskoreniam u dieťaťa. Zaznamenáva sa hypoglykémia a hyperglycinémia. Koncentrácia vitamínu B12 _v krvnom sére je normálna, megaloblastická anémia chýba.

Liečba: hydroxykobalamín alebo kyanokobalamín 1 000 – 2 000 mcg intramuskulárne 2-krát týždenne počas celého života.

Deficit metylmalonyl-CoA mutázy

Existujú 2 typy nedostatku enzýmov:

• mut" - aktivita enzýmu nie je stanovená;
• mutr je reziduálna enzýmová aktivita, ktorú môžu stimulovať vysoké dávky kobalamínu. Vyskytuje sa metylmalonická acidúria, ktorá spôsobuje ťažkú metabolickú acidózu. Klinicky sa pozoruje opakované vracanie vedúce k exsikóze, svalovej hypotónii, apatii a vývojovým oneskoreniam. Hladina ketónov, glycínu a amoniaku v krvi a moči je zvýšená. U mnohých pacientov sa vyskytuje hypoglykémia, leukopénia a trombocytopénia. Liečba: obmedzenie množstva bielkovín v strave (vylúčenie príjmu aminokyselín - valín, izoleucín, metionín a treonín). Pacientom s jeho nedostatkom sa predpisuje karnitín. Na zníženie produkcie propionátu v čreve anaeróbnymi baktériami sa predpisuje linkomycín a metronidazol. Napriek liečbe sa u pacientov môžu vyvinúť komplikácie: infarkt bazálnych ganglií, tubulointersticiálna nefritída, akútna pankreatitída, kardiomyopatia.

Kombinovaný nedostatok adenozylkobalamínu a metylkobalamínu: ochorenia spôsobené kobalamínom C, D a F

Pacienti nesyntetizujú ani metylkobalamín (čo vedie k homocystinúrii a hypometioninémii), ani adenosylkobalamín (čo vedie k metylmalonovej acidúrii), čo spôsobuje deficit aktivity metylmalonyl-CoA mutázy a metionín syntetázy. Ochorenie začína v prvých rokoch života. Klinicky sa prejavuje megaloblastická anémia, oneskorený fyzický vývoj, mentálna retardácia, apatia, možné záchvaty, delírium. Zaznamenáva sa hydrocefalus, pľúcne ochorenie srdca, zlyhanie pečene, pigmentová retinopatia. Pacienti s včasným nástupom ochorenia môžu zomrieť v prvých mesiacoch života, s neskorým nástupom ochorenia je prognóza priaznivejšia. Liečba: veľké dávky vitamínu B12 ₍ 1 000 – 2 000 mcg) intramuskulárne 2-krát týždenne neustále.

Deficit syntézy metylkobalamínu: ochorenia spôsobené kobalamínom E a G

Zhoršená syntéza metylkobalamínu vedie k zníženej aktivite metionínsyntetázy, čo spôsobuje rozvoj homocystinúrie a hypometioninémie, zvyčajne bez metylmalónovej acidúrie, hoci pri ochorení kobalamínu E sa môže pozorovať prechodná metylmalónová acidúria. Ochorenie začína v prvých dvoch rokoch života, niekedy u dospelých. Klinicky sa zaznamenáva megaloblastická anémia, oneskorenie vývoja, neurologické poruchy, nystagmus, hypotenzia alebo hypertenzia, mozgová príhoda, slepota a ataxia. Liečba: hydroxykobalamín 1 000 – 2 000 mcg parenterálne 1 – 2-krát týždenne. Prenatálna diagnostika ochorenia kobalamínu E je možná; ak sa diagnóza potvrdí, matke sa od druhého trimestra tehotenstva predpisuje vitamín B12 parenterálne 2-krát týždenne _.

Získané formy anémie z nedostatku vitamínu _B12

Sú oveľa častejšie ako dedičné.

Príčiny získanej anémie z nedostatku vitamínu _B12:

Nedostatočný príjem vitamínu _B12.

1. _{Nedostatok vitamínu B12} u matky (vegetariánstvo, perniciózna anémia, sprue), čo vedie k nedostatku vitamínu B12 _v materskom mlieku - megaloblastická anémia u dojčených detí sa vyvíja v 7. – 24. mesiaci (niekedy aj v skoršom veku).
2. Nedostatok vitamínu B12 v strave ₍ obsah v strave < 2 mg/deň).
   1. prísne vegetariánstvo (úplná absencia mlieka, vajec a mäsových výrobkov v strave);
   2. hladovanie;
   3. rýchle občerstvenie;
   4. u malých detí pri kŕmení kozím mliekom alebo zriedeným suchým kravským mliekom.

Porucha vstrebávania _{vitamínu B12}

1. 1. Nedostatočná sekrécia vnútorného faktora:
   1. perniciózna anémia (protilátky proti žalúdočnej sliznici);
   2. ochorenia žalúdočnej sliznice;
   3. erózne lézie;
   4. čiastočná alebo totálna gastrektómia.
2. Nedostatočná absorpcia v tenkom čreve:
   1. špecifická malabsorpcia vitamínu B12 užívanie chelátov (fytátov, EDTA), ktoré viažu vápnik, čo vedie k zhoršenej absorpcii vitamínu _B12;
   2. črevné ochorenia sprevádzané generalizovanou malabsorpciou vrátane malabsorpcie vitamínu _B12;
   3. ochorenia terminálneho ilea (resekcia, bypass, Crohnova choroba, tuberkulóza, lymfóm);
   4. pankreatická insuficiencia;
   5. Zollingerov-Ellisonov syndróm;
   6. celiakia;
   7. vtok;
   8. črevná sklerodermia.
3. Súťaž o vitamín _B12:
   1. syndróm „slepého čreva“ – anatomické zmeny v tenkom čreve (divertikuly, anastomózy a fistuly, slepé slučky a vrecká, striktúry) vedú k zhoršenému vstrebávaniu vitamínu B ₁₂ v dôsledku zmien bakteriálnej črevnej flóry;
   2. Zamorenie pásomnicou širokou (Diphyllobothrium latum) - hlísta súťaží s hostiteľom o vitamín B12 _, ktorý môže byť v tele hlísty obsiahnutý v množstvách potrebných na dosiahnutie terapeutickej remisie.

Získané poruchy metabolizmu vitamínu _B12.

1. Zvýšené využitie vitamínu _B12:
   1. ochorenie pečene;
   2. zhubné novotvary;
   3. hypotyreóza;
   4. nedostatok bielkovín (kvashiOrkor, marazmus).
2. Užívanie liekov, ktoré zhoršujú vstrebávanie a/alebo využitie vitamínu B12 ₍ PAS, neomycín, kolchicín, etanol, metformín, cimetidín, perorálne kontraceptíva (?), oxid dusný).

Príznaky ochorenia sa objavujú postupne. Spočiatku sa pozoruje strata chuti do jedla, averzia k mäsu, možné sú dyspeptické javy. Najvýraznejším anemickým syndrómom je bledosť, mierny ikterus kože s citrónovožltým odtieňom, subikterus bielka, slabosť, malátnosť, únava, závraty, tachykardia, dýchavičnosť aj pri malej fyzickej námahe. Charakteristické sú zmeny v gastrointestinálnom trakte - glositída (výskyt jasne červených zápalových oblastí na jazyku, citlivých na príjem potravy, najmä kyslej), sprevádzaná bolesťou a pálením, možný je aj výskyt áft na jazyku. S ústupom zápalových javov papily jazyka atrofujú, jazyk sa stáva lesklým a hladkým - "lakovaný jazyk". Zmeny v nervovom systéme sú minimálne, u detí sa nepozoruje funicular myelóza. Najčastejšie sa pozoruje parestézia - pocit lezúcich mravcov, znecitlivenie končatín atď. Možná je mierna hepatosplenomegália. Niekedy sa pri zvýšenej hemolýze pozoruje subfebrilná teplota. Možné sú funkčné zmeny v gastrointestinálnom trakte a srdci. Pacienti často pociťujú prudký pokles žalúdočnej sekrécie. V dôsledku dlhotrvajúcej hypoxie sa môže vyvinúť funkčná myokardiálna insuficiencia (dochádza k narušeniu výživy srdcového svalu, jeho tukovej infiltrácii).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]