Rituximab

Rituximab je chimérna monoklonálna protilátka proti CD20 antigénu B buniek (rituximab, MabThera). Rituximab sa používa od roku 1997 na liečbu B-bunkových nehodgkinských lymfómov, ako aj iných lymfómov, ktoré sú rezistentné na štandardnú liečbu.

B-lymfocyty imunitného systému bunky sa podieľajú na rozvoji a udržiavanie adaptívne imunity, ktoré sú vytvorené z krvotvorných prekurzorov buniek v kostnej dreni po celý život človeka. B lymfocyty exprimujú membránové receptory, vrátane autoreaktívnych, a sú zapojené do udržiavania imunologickej tolerancie k vlastným antigénom (autoantigén). Chyby tolerancia B-buniek, ktoré sa prejavujú najmä v rozpore repertoári autoreaktívnych B-buniek vedie k syntéze protilátky. Avšak význam B buniek vo vývoji autoimunitných ochorení nie je obmedzený na syntézu autoprotilátok. Bolo zistené, že B-bunky (a T-bunky), so zapojením a regulácia imunitnej odpovede ako obvykle, a na pozadí imunitou procesov, teda, B-bunky môžu byť sľubné terapeutické "ciele" pri reumatoidnej artritídy a ďalších autoimunitných reumatických chorôb ,

Voľba CD20 molekula ako cieľ pre monoklonálne protilátky, spojených s funkciou diferenciácie B lymfocytov. Počas dozrievania kmeňových buniek do plazmatických buniek prechádzajú B-lymfocyty niekoľkými postupnými fázami. Pre každý stupeň diferenciácie B buniek je charakteristická prítomnosť určitých membránových molekúl. CD20 expresie bola pozorovaná na membráne "skoré" a zrelých B-lymfocytoch (ale nie drieku), "skoré" pre-B, dendritické a plazmatické bunky, takže ich vyčerpanie nie je "zrušiť" regeneráciu kaluže B-lymfocytov, a nemá vplyv na syntézu plazmatických protilátok Milken. Okrem toho, SB20 nie je uvoľnená z membrány z B-lymfocytov bol prítomný v obehu (rozpustné) formy, ktoré by mohli byť potenciálne interferovať s interakciou anti-CD20 protilátok na B-bunky. Má sa za to, že schopnosť rituximabu na odstránenie B buniek sa vykonáva pomocou niekoľkých mechanizmami vrátane komplementu a na protilátke závislú bunkovú cytotoxicitu a indukcie apoptózy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indikácie pre použitie a dávkovanie

• Nedostatočná odpoveď na inhibítory TNF-a.
• Intolerancia TNF-a inhibítorov.
• Nedostatočná reakcia na BPD.

Režim dávkovania 2 infúzie 1000 mg (1. A 15. Deň) aplikácie prípravku v dávke 500 mg je tiež výrazne účinnejšie ako placebo u pacientov rezistentných na konvenčnú liečbu DMARD. Znížiť závažnosť reakcií na infúziu pred podaním rituximabu výhodou vykonáva premedikáciu (podanie metylprednizolón 100 mg i.v., a antihistaminík a paracetamolu v prípade potreby). Na zvýšenie účinku sa odporúča súčasne predpisovať metotrexát. Ak je to potrebné, po 24 týždňoch sa uskutoční druhá liečba.

Podľa Edwards, ktorý má rozsiahle skúsenosti dlhodobé použitie rituximabu, pričom údaje pre znovuzavedenie drogy sú výrazné príznaky akútnej alebo zvýšené koncentrácie CRP o 50% oproti východiskovej hodnote (RF a titre IgM) plus zvýšenie intenzity rannej stuhnutosti a bolesti kĺbov.

Indikácie opakovaných cyklov liečby rituximabom:

• zvyšková aktivita: DAS 28 je väčšia ako 3,2;
• reaktivácia ochorenia s nízkou aktivitou; Zvýšte DAS 28 na hodnotu 3.2.

Mechanizmus účinku rituximabu

U pacientov s reumatoidnou artritídou, podávanie rituximab vedie k takmer úplnej (viac ako 97%) vyčerpanie bazéna B buniek (CD19) v krvnom riečisku po dobu niekoľkých dní. Tento efekt pretrváva v drvivej väčšine pacientov s aspoň 6 mesiacov. Spolu s poklesom počtu synoviálnych buniek Pozorovaný pokles T-bunkovej infiltrácie synoviálnych membrán (DDZ) a monocytov / fibroblastov (CD68). V tomto prípade nie je stanovená jasná spojitosť medzi počtom B-buniek a účinnosti rituximabu. 80% sú odolné voči pôsobeniu rituximabu v CD27-pozitívnych buniek, ktorá je charakteristická pre pamäťové B bunky. Lymfocyty Regenerácia CD27 B je pomalý, počet týchto buniek nedosiahne 50% základnej línie pre viac ako 2 roky po infúzii lieku. Opakované kurzy rituximab vedú k postupnému zníženiu počtu B buniek CD27. Ako sa koncentrácia "patogénne" aytoantitel (RF antigénu cyklický tsitrullinovomu peptidu (anti-CCP) sa podstatne znížila naznačujú, že rituximab vyčerpáva autorektivnye B-bunky, ktoré sa podieľajú na rozvoji patologického procesu pri reumatoidnej artritídy. Rituximab účinnosť u reumatoidnej artritídy je spojené s významnou funkciou zmeny monocytov / makrofágov:. Syntéza poklesu TNF-alfa a zvýšenie produkcie IL-10, ktorý má protizápalovú aktivitu účinnosť rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou e koreluje s poklesom koncentrácie biologických príznakov, ktoré odrážajú závažnosť autoimunitných reakcií a zápalu (titre RF a anti-CCP, IL-6, CRP, sérový amyloid proteín A, proteín viažuci vápnik S100 A8 / 9), a zvyšujúce sa koncentrácie markerov kostného metabolizmu ( N-terminálny propeptid prokolagénu typu 1 a osteokalcínu).

V patogenéze SLE je obzvlášť dôležité prerušenie mechanizmov potlačovania autoimunitnej odpovede. Liečba rituximabom bola hodnotená zmena počtu CD4 / CD25-regulačných T-buniek a funkcie supresorovú schopných potláčať proliferáciu autoreaktívnych lymfocytov. Počet regulačných buniek CD4 / CD25T sa významne zvýšil a ich supresorová aktivita sa zvýšila 30. A 90. Deň po liečbe rituximabom. Pri neúčinnej liečbe rituximabom sa množstvo CD4 / CD25 T-regulačných buniek zanedbateľne zvýšilo a ich funkcia zostala nezmenená. Zaznamenal sa nárast hladiny BohRZ (špecifický marker T-regulačných buniek) u pacientov, ktorí sú v remisi po liečbe rituximabom. Vývoj remisie bol sprevádzaný poklesom aktivácie T-pomocníkov a titrov ANF. Dosiahnutie čiastočnej remisie lupusovej nefritídy sa vyvinulo na pozadí supresie bunkovej expresie CD40L na CD4 T-lymfocytoch, expresia CD699 a HLA-DR. U pacientov s poškodením CNS bola stanovená korelácia medzi nástupom klinického účinku rituximabu a potlačovaním expresie CD40 a CD80, ktoré sa podieľajú na stimulácii T buniek. Na pozadí liečby rituximabom sa zaznamenáva zníženie hladín protilátok (na nukleozómy a DNA), ktoré sa podieľajú na imunopatogenéze SLE.

Farmakokinetika

Rituximab farmakokinetické parametre (C max, AUC, T1 / 2, T max, klírens, distribučný objem v rovnovážnom stave), nie sú závislé na tom, ako je liek podávaný samostatne alebo v kombinácii s cyklofosfamidom alebo metotrexátom.

U mužov v porovnaní so ženami je distribúcia väčšia a liek sa vylučuje rýchlejšie.

Na pozadí podávania rituximabu v dávke 1000 mg x 2 bolo zaznamenané rýchle, takmer úplné zmiznutie B buniek (CD191). U väčšiny pacientov po liečbe rituximabom sa po 6 mesiacoch začala zotavovať populácia B-buniek; zníženie počtu periférnych B-buniek predpokladalo dlhotrvajúci charakter iba v malej časti pacientov (2 roky po jedinom liečebnom cykle zostal počet B-buniek nízky). Neexistuje žiadny priamy vzťah medzi stupňom vyčerpania skupiny B-buniek a účinnosťou liečby alebo exacerbácie ochorenia.

Reumatoidná artritída a rituximab

Výsledky tejto štúdie bola účinnosť a bezpečnosť rituximabu boli základom pre registráciu lieku pre liečbu reumatoidnej artritídy v Spojených štátoch, západnej Európe a Rusku.

Bolo preukázané, že rituximab je účinný pri ťažkej reumatoidnej artritíde, a to ako v monoterapii, tak v kombinácii s metotrexátom, ktorý je rezistentný voči štandardnej HDL a inhibítorom TNF-a. Účinnosť monoterapie je o niečo nižšia ako účinok kombinovanej liečby. Pri vymenovaní rituximabu sa klinické zlepšenie rýchlo líši (počas prvých 3 týždňov po ukončení liečby) a dosahuje maximum a 16 týždňov a trvá 6-12 mesiacov.

Röntgenovú dát, kombinačné terapie s rituximabom a metotrexát inhibujú progresiu deštrukcie kĺbu u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na DMARD a štandardných TNF-alfa inhibítory (podľa kritérií American College of Rheumatology a Európskej League antireumatické). Spomalenie zničenia kĺbov nezávisí od klinického účinku.

Údaje o vzťahu medzi účinnosťou rituximabu a séropozitivitou v RF, ako aj anti-CCP sú protichodné. Niektoré štúdie ukázali, že rituximab rovnako účinné ako u séropozitívnych a séronegatívne na RF pre reumatoidnú artritídu, zatiaľ čo druhá - účinok je prevažne pozorovaná u séropozitívnych pacientov. Avšak, v séronegatívne na RF a / alebo anti-CCP pacientov liečených rituximabom, účinnosť liečby (dobrá alebo stredne odozvy kritérií Európskej antireumatické liga) bola vyššia ako v skupine s placebom.

Účinnosť opakovaných cyklov rituximabu u pacientov, ktorí "reagovali" alebo "nereagovali" na prvý cyklus liečby, ako aj "prediktory" odpovede na liek vyžadujú ďalšiu štúdiu. Pri rozhodovaní o otázke opakovaných liečebných postupov (v priemere 6 mesiacov) je potrebné zamerať sa na dynamiku klinických a laboratórnych prejavov ochorenia. Údaje o dlhodobom užívaní rituximabu (viac ako 5 rokov) naznačujú vysokú účinnosť opakovaných cyklov (5 a viac) u 80% pacientov

U pacientov s neúčinnými inhibítormi TNF rituximab s väčšou pravdepodobnosťou potláča zápal kĺbov (zníženie DAS28) než nahradenie jedného inhibítora TNF iným (p = 0,01). Účinnosť rituximabu u reumatoidnej artritídy je vyššia u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na jediný inhibítor TNF ako niekoľko TNF inhibítorov, preto je potrebné skoršie podávanie rituximabu.

Štúdie, ktoré skúmali, ako efektívny bol opakovaný priebeh rituximabu u pacientov bez alebo s nedostatočnou odpoveďou na prvú liečbu. Neodporúča sa predpisovať inhibítory TNF-a, ak je liečba rituximabom neúčinná, pretože je to spojené s vysokým rizikom infekčných komplikácií, najmä ak sa hladina B-buniek v periférnej krvi znižuje.

Kontraindikácie

• Precitlivenosť na lieky alebo myšie bielkoviny.
• Akútne závažné infekcie.
• Srdcové zlyhanie (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Nežiaduce účinky

Liečba rituximabom je dobre tolerovaná a zriedkavo vedie k vzniku vedľajších účinkov, ktoré si vyžadujú prerušenie liečby.

Bežným vedľajším účinkom sú reakcie na infúziu (30-35% po prvej infúzii glukokortikosteroidmi ako premedikácia). Frekvencia tejto komplikácie je výrazne znížená pri použití infusomat a opakovaného podávania lieku. Intenzita infúznych reakcií je mierna, len niekedy sú potrebné dodatočné terapeutické zákroky (predpisovanie antihistaminík, bronchodilatanciá, GK). Ťažké reakcie sa vyskytujú extrémne zriedkavo a spravidla nevyžadujú prerušenie liečby. Keďže rituximab je chimérna protilátka, jej infúzia vedie k syntéze anti-chimerických protilátok (asi 10%). Produkcia anti-chimerických protilátok môže zvýšiť riziko alergických reakcií a znížiť účinnosť vyčerpania zásob B-buniek.

Riziko infekčných komplikácií u pacientov užívajúcich rituximab je o niečo vyššia ako u pacientov, ktorí dostávali placebo. Nezaznamenalo sa zvýšené riziko oportúnnych infekcií (vrátane tuberkulózy), reaktivácie vírusových infekcií a nástupu rakoviny.

Analýza výsledkov dlhodobého užívania rituximabu (až 7 opakovaných cyklov) naznačuje vysokú bezpečnosť liečby týmto liekom.

Znížila sa celková incidencia nežiaducich účinkov a reakcií na infúziu. Hoci frekvencia infekčných komplikácií mierne vzrástla (čo do istej miery súviselo so znížením koncentrácie imunoglobulínov IgG a IgM), incidencia závažných infekcií sa nezvyšovala.

Bezpečnosť rituximabu u pacientov s nosičmi reumatoidnej artritídy vírusov hepatitídy B a C nie je známa. Rituximab sa úspešne použil na nosiče vírusu hepatitídy C - pacientov s lymfómom bez protivírusovej profylaxie a hepatitídy B proti lamivudínu. Avšak nosiči hepatitídy B, ktorí dostávali rituximab, opísali vývoj fulminantnej hepatitídy. Nevyskytlo sa žiadne zvýšenie rizika infekčných komplikácií u pacientov infikovaných HIV s lymfómami. U pacientov užívajúcich rituximab je účinnosť očkovania menšia, preto sa musí vykonať pred podaním rituximabu.

Hodnotenie účinnosti liečby

Účinnosť liečby sa hodnotí použitím štandardizovaných kritérií (index DAS). Liečba sa považuje za účinnú s poklesom DAS 28 viac ako 1,2 oproti východiskovej hodnote a dosiahnutím hodnoty DAS 28 nižšej ako 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Systémový lupus erythematosus

K dnešnému dňu, rituximab bol použitý u viac ako 200 pacientov so SLE (dospelých aj deti). Drvivá väčšina pacientov boli závažné priebeh ochorenia (polovičná - proliferačnej lupus nefritída), refraktérna na štandardný terapiu. Približne polovica pacientov bola rituximab pre protokol vyvinutý pre liečbu lymfómov (4 týždenné infúzie a do 375 mg / m ² ), 30% pacientov liečených rituximab v kombinácii s cyklofosfamidom. Dĺžka pozorovania sa pohybovala od 3 do 46 (priemerne 12 mesiacov). Viac ako 80% pacientov liečených rituximabom ukázali významné zníženie aktivity ochorenia. Podľa opakovaných biopsia, jeden rok po terapii rituksimibom poznamenať, pozitívna dynamika morfologické zmeny v glomeruloch obličiek. Spolu s potlačením aktivity lupus nefritída poznamenať, pozitívna dynamika extrarenálnou prejavov SLE (lézií kože a centrálneho nervového systému, artritídy, trombocytopénia, hemolytická anémia) Rituximab sa používa zo zdravotných dôvodov u pacientov so závažným léziami centrálneho nervového systému (strata vedomia, kŕče, dezorientácia, ataxia, senzorická neuropatia) a s tsitopenichesky krízy (anémia, trombocytopénia, leukopénia). Vo všetkých prípadoch musí byť menovanie rituximab viedlo k rýchlemu zlepšeniu, športové pre niekoľko dní po začatí liečby. Rast pozitívnu dynamiku, prechádzajúcej v stálom zlepšovaní bolo pozorované počas 6-7 mesiacov.

Všetci pacienti počas tohto časového obdobia dokázali významne znížiť dávku prednizolónu. Rituximab je tiež účinný pri katastrofickom APS.

To všetko svedčí o vyhliadkach používania rituximabu na vývoj kritických stavov SLE, ktoré ohrozujú životy pacientov.

Opakované kurzy liečby rituximabom sú vysoko účinné (7 pacientov - celkovo 18 cyklov, v priemere 3 kurzy na pacienta) na udržanie remisie od 6 do 12 mesiacov.

Idiopatické zápalové myopatie

Liečba polymyozitídy a dermatomyozitídy je empirickejšia a zvyčajne pozostáva z kombinácie HA a imunosupresív. U mnohých pacientov nie je táto liečba dostatočne účinná, preto použitie rituximabu v IWM je nepochybne zaujímavé. Bola urobená štúdia účinnosti sedlového rituximabu u siedmich pacientov s dermatomyozitídou (šesť z nich bolo rezistentných na množstvo imunosupresív). Pacienti dostali jednu infúziu rituximabu týždenne počas jedného mesiaca bez ďalšej liečby týmto liekom. Pozorovanie sa uskutočnilo počas 1 roka. V dôsledku toho bolo pozorované klinické a laboratórne zlepšenie u všetkých pacientov. Maximálny účinok bol dosiahnutý 12 týždňov po prvej injekcii a koreloval s poklesom počtu B buniek CD20. Neskôr štyria pacienti vyvinuli exacerbáciu ochorenia (pred koncom 52-týždňového pozorovania), čo sa zhodovalo s nárastom počtu B-buniek CD20 v krvi. Zaznamenal sa pokles takých prejavov ochorenia ako kožná vyrážka, alopécia, zvýšenie nútenej vitálnej kapacity pľúc. Znášanlivosť lieku bola dobrá. Ďalší autori použili rituximab (2 infúzie 1000 mg dvakrát za 14 dní) u troch pacientov s refraktérnou dermatomyozitídou. Na pozadí liečby sa pozorovala normalizácia CK (v priemere 4,6 mesiaca), zvýšenie svalovej sily; ako výsledok terapie bolo možné znížiť dávku HA a metotrexátu. Podľa klinických údajov bol rituximab úspešne používaný u pacientov s antisyntéznym syndrómom s intersticiálnou pľúcnou fibrózou. Liečba s rituximabom (375 mg / m ², štyri injekcie mesačne) výrazné zlepšenie pľúcnej difúznu kapacitu (po 4 mesiacoch liečby), čím sa zníži kortikosteroidy dávky.

Systémová vaskulitída

V súčasnej dobe sme vykonali tri pilotné prospektívnej štúdii (celkom 28 pacientov) a štyri retrospektívnej nadväzujúce (35 pacientov), dôkaz účinnosti rituximabu v systémovej vaskulitídy spojené s anti-neutrofilné cytoplazmy (ANCA). Účinnosť rituximabu je vysoká a dosahuje 90%. U 83% pacientov sa dosiahla úplná remisia, ktorá sa zachovala bez liečby alebo na pozadí užívania malých dávok glukokortikosteroidov. U 14 pacientov sa vyvinula exacerbácia (9-21 mesiacov) úspešne potlačená opakovaným podaním rituximabu. Liečba rituximabom sa uskutočňovala na pozadí cytotoxickej liečby a vo forme monoterapie (v kombinácii s malými dávkami glukokortikosteroidov). Je potrebné zdôrazniť, že potenciálny obmedzenie rozvoja rituximab v monoterapii je kompletná klinická odpoveď po uplynutí 3 mesiacov po ukončení liečby, čo je neprijateľné pre pacientov s rýchlou progresiou vnútorných orgánov.

Sjogrenov syndróm

Predbežné výsledky štúdií o použití rituximabu v prvých prejavov primárneho Sjögrenovho syndrómu a Sjögrenov syndróm spojený s sladu (slizničnej imunitný systém) -limfomoy (celkovo 37 pacientov), vykazujú vysokú účinnosť liečivá proti systémovým prejavom ochorenia. Vyskytlo sa tiež výrazné zníženie symptómov suchosti a zlepšenie funkcie slinných žliaz. Tieto údaje umožňujú formulovať indikáciu na vymenovanie rituximabu pri Sjogrenovom syndróme. Tie zahŕňajú artritídu, periférna neuropatia, glomerulonefritídy, krioglobulinemicheskny vaskulitídu, skleritída refraktérnej, ťažká cytopénia, B-bunkových lymfómov. Je potrebné poznamenať, že u pacientov so syndrómom výskytom Sjögrenovho reakcií na infúziu (spojené so syntézou protilátok antihimernye) je vyššia ako v ďalších chorôb. V Sjögrenov syndróm rituximab vhodnejšie, aby priradiť monoterapii a v kombinácii s kortikosteroidmi a inými imunosupresívnymi liekmi.

Tak, rituximab je efektívna a relatívne bezpečný liek na liečbu reumatoidnej artritídy a ďalších závažných autoimunitných reumatických ochorení, jeho zavedenie do klinickej praxe môže skutočne byť považovaná za veľkým úspechom reumatológie začiatku storočia XXI. V súčasnej dobe sa začína nielen štúdium rituximab miesto v liečbe reumatoidnej artritídy. V blízkej budúcnosti je potrebné optimalizovať liečebnej stratégie (pre určenie minimálnej účinnú dávku, optimálny čas pre opakované predmetov, možnosť kombinovanej liečby inými DMARD a biologických látok), na určenie "prediktory" účinnosti a odolnosti voči liečbe (vrátane sekundárne zlyhanie), možnosť použitia rituximab na začiatku reumatoidnou artritídou, a ako prvý biologického prípravku. Neexistuje žiadna úplná odpoveď na otázky týkajúce sa rizika vedľajších účinkov (infekčných komplikácií, nádorových ochorení, a iní.) Proti dĺžka negatívne vyčerpávanie bazéna B buniek, optimálna stratégia očkovania pre bezpečné používanie rituksimba v kombinácii s inými biologickými činiteľmi, možnosť využitia rituximab u žien počas tehotenstva a dojčenia, rovnako ako u pacientov s históriou rakoviny.