Rituximab

Rituximab je chimérická monoklonálna protilátka proti antigénu CD20 B buniek (rituximab, mabthera). Rituximab sa používa od roku 1997 na liečbu non-Hodgkinových lymfómov B buniek, ako aj iných lymfómov rezistentných na štandardnú liečbu.

B-lymfocyty sú bunky imunitného systému, ktoré sa podieľajú na vývoji a udržiavaní adaptívnej imunity. Vznikajú z hematopoetických progenitorových buniek v kostnej dreni počas celého života človeka. B-lymfocyty exprimujú membránové receptory vrátane autoreaktívnych a podieľajú sa na udržiavaní imunologickej tolerancie voči vlastným antigénom (autoantigénom). Poruchy tolerancie B-buniek, ktoré sa prejavujú najmä narušením repertoáru autoreaktívnych B-buniek, vedú k syntéze autoprotilátok. Význam B-buniek pri vývoji autoimunitných ochorení sa však neobmedzuje len na syntézu autoprotilátok. Bolo zistené, že B-bunky (podobne ako T-bunky) sa podieľajú na regulácii imunitnej odpovede normálne aj na pozadí vývoja imunitno-zápalových procesov. Preto môžu byť B-bunky sľubnými terapeutickými „cieľmi“ pre reumatoidnú artritídu a iné autoimunitné reumatické ochorenia.

Voľba molekuly CD20 ako cieľa pre monoklonálne protilátky je spojená so zvláštnosťami diferenciácie B-buniek. V procese dozrievania kmeňových buniek na plazmatické bunky prechádzajú B-lymfocyty niekoľkými po sebe idúcimi štádiami. Každé štádium diferenciácie B-buniek je charakterizované prítomnosťou určitých membránových molekúl. Expresia CD20 sa pozoruje na membráne „skorých“ a zrelých B-lymfocytov (ale nie kmeňových buniek), „skorých“ pre-B, dendritických a plazmatických buniek, takže ich deplécia „neruší“ regeneráciu zásoby B-lymfocytov a neovplyvňuje syntézu protilátok plazmatickými bunkami. Okrem toho sa CD20 neuvoľňuje z membrány B-lymfocytov a chýba v cirkulujúcej (rozpustnej) forme, čo by mohlo potenciálne interferovať s interakciou protilátok proti CD20 s B-bunkami. Predpokladá sa, že schopnosť rituximabu eliminovať B-bunky je sprostredkovaná niekoľkými mechanizmami, vrátane bunkovej cytotoxicity závislej od komplementu a protilátok, ako aj indukcie apoptózy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikácie na použitie a dávkovanie

• Nedostatočná odpoveď na inhibítory TNF-a.
• Intolerancia na inhibítory TNF-a.
• Nedostatočná odpoveď na DMARD.

Dávkovací režim: 2 infúzie po 1000 mg (1. a 15. deň), použitie lieku v dávke 500 mg je tiež výrazne účinnejšie ako placebo u pacientov rezistentných na liečbu štandardnými DMARD. Na zníženie závažnosti infúznych reakcií sa pred podaním rituximabu odporúča premedikácia (podanie 100 mg metylprednizolónu intravenózne a v prípade potreby antihistaminiká a paracetamol). Na zvýšenie účinku sa odporúča súčasné predpísanie metotrexátu. V prípade potreby sa po 24 týždňoch vykoná opakovaná liečba.

Podľa Edwardsa, ktorý má rozsiahle skúsenosti s dlhodobým užívaním rituximabu, medzi indikácie na opakované podávanie lieku doteraz patria výrazné príznaky exacerbácie alebo zvýšená koncentrácia CRP o 50 % pôvodnej hladiny (ako aj titre IgM RF) plus zvýšená intenzita rannej stuhnutosti a bolesti kĺbov.

Indikácie pre opakované cykly liečby rituximabom:

• zvyšková aktivita: DAS 28 väčšia ako 3,2;
• reaktivácia ochorenia pri nízkej aktivite; zvýšenie DAS 28 na 3,2.

Mechanizmus účinku rituximabu

U pacientov s reumatoidnou artritídou vedie podávanie rituximabu k takmer úplnému (viac ako 97 %) vyčerpaniu zásoby B-buniek (CD19) v krvnom obehu v priebehu niekoľkých dní. Tento účinok pretrváva u prevažnej väčšiny pacientov najmenej 6 mesiacov. Spolu so znížením počtu synoviálnych B buniek sa zaznamenal aj pokles infiltrácie synoviálnej membrány T bunkami (CD3) a monocytmi/fibroblastmi (CD68). Nebol však zistený žiadny jasný vzťah medzi počtom B buniek a účinnosťou liečby rituximabom. 80 % B buniek rezistentných na rituximab je CD27-pozitívnych, čo je typické pre pamäťové B bunky. Regenerácia CD27 B lymfocytov je pomalá a počet týchto buniek nedosiahne 50 % počiatočnej úrovne dlhšie ako 2 roky po infúzii lieku. Opakované cykly liečby rituximabom vedú k progresívnemu poklesu počtu CD27 B buniek. Keďže koncentrácie „patogénnych“ autoprotilátok (RF, anticyklický citrulínovaný peptid (anti-CCP)) sú významne znížené, predpokladá sa, že rituximab eliminuje autoreaktívne B bunky zapojené do vývoja patologického procesu pri reumatoidnej artritíde. Účinnosť rituximabu pri reumatoidnej artritíde je spojená s významnou zmenou funkcie monocytov/makrofágov: znížením syntézy TNF-a a zvýšením produkcie IL-10, ktorý má protizápalovú aktivitu. Účinnosť rituximabu pri reumatoidnej artritíde koreluje so znížením koncentrácie biologických markerov odrážajúcich závažnosť autoimunitných reakcií a zápalu (titre RF a anti-CCP, IL-6, CRP, sérový amyloidný proteín A, proteín viažuci vápnik S100 A8/9) a zvýšením koncentrácie markerov kostného metabolizmu (N-terminálny propeptid prokolagénu typu 1 a osteokalcín).

V patogenéze SLE má osobitný význam porušenie mechanizmov potlačenia autoimunitnej odpovede. Na pozadí liečby rituximabom sa hodnotila zmena počtu CD4/CD25 T-regulačných buniek a ich supresorová funkcia, schopná potlačiť proliferáciu autoreaktívnych lymfocytov. Počet regulačných buniek CD4/CD25 T sa významne zvýšil a ich supresorová aktivita sa zvýšila 30. a 90. deň po liečbe rituximabom. Pri neúčinnej liečbe rituximabom sa počet regulačných buniek CD4/CD25 T mierne zvýšil a ich funkcia zostala nezmenená. U pacientov v remisii po liečbe rituximabom sa pozorovalo zvýšenie hladiny BoxR3 (špecifický marker regulačných buniek T). Vývoj remisie bol sprevádzaný poklesom aktivácie T-helperov a titrov ANF. Dosiahnutie čiastočnej remisie lupusovej nefritídy sa vyvinulo na pozadí potlačenia bunkovej expresie CD40L na CD4 T-lymfocytoch, expresie CD699 a HLA-DR. U pacientov s poškodením CNS sa zistila korelácia medzi nástupom klinického účinku rituximabu a potlačením expresie CD40 a CD80, ktoré sa podieľajú na kostimulácii T-buniek. Na pozadí liečby rituximabom sa zaznamenal pokles hladín protilátok (proti nukleozómom a DNA), ktoré sa podieľajú na imunopatogenéze SLE.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametre rituximabu (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, klírens, distribučný objem v rovnovážnom stave) boli nezávislé od toho, či sa liek podával samostatne alebo v kombinácii s cyklofosfamidom alebo metotrexátom.

U mužov je distribučný objem väčší ako u žien a liek sa vylučuje rýchlejšie.

Pri liečbe rituximabom v dávke 1000 mg x 2 sa pozorovala rýchla, takmer úplná deplécia B buniek (CD191). U väčšiny pacientov sa populácia B buniek začala obnovovať 6 mesiacov po liečbe rituximabom; iba u malej časti pacientov sa pokles počtu periférnych B buniek stal dlhotrvajúcim (2 roky po jednej kúre liečby zostal počet B buniek nízky). Nebol stanovený žiadny priamy vzťah medzi stupňom deplécie zásoby B buniek a účinnosťou liečby alebo exacerbáciou ochorenia.

Reumatoidná artritída a rituximab

Výsledky štúdie účinnosti a bezpečnosti rituximabu slúžili ako základ pre registráciu lieku na liečbu reumatoidnej artritídy v USA, západnej Európe a Rusku.

Bolo preukázané, že rituximab je účinný pri ťažkej reumatoidnej artritíde rezistentnej na štandardné DMARD a inhibítory TNF-a, a to ako v monoterapii, tak aj v kombinácii s metotrexátom. Účinnosť monoterapie je mierne nižšia ako účinnosť kombinovanej liečby. Pri predpisovaní rituximabu sa klinické zlepšenie prejavuje rýchlo (v priebehu prvých 3 týždňov po ukončení liečby), dosahuje maximum do 16 týždňov a trvá 6 – 12 mesiacov.

Podľa rádiografických údajov kombinovaná liečba rituximabom a metotrexátom potláča progresiu deštrukcie kĺbov u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na štandardné DMARD a inhibítory TNF-a (podľa kritérií Americkej reumatologickej akadémie a Európskej ligy proti reumatizmu). Spomalenie deštrukcie kĺbov nezávisí od klinického účinku.

Údaje o vzťahu medzi účinnosťou rituximabu a séropozitivitou na RF a anti-CCP sú protichodné. Niektoré štúdie preukázali, že rituximab je rovnako účinný pri RF-séropozitívnej aj RF-séronegatívnej reumatoidnej artritíde, zatiaľ čo v iných bol účinok pozorovaný prevažne u séropozitívnych pacientov. Avšak u RF-séronegatívnych a/alebo anti-CCP pacientov, ktorí dostávali rituximab, bola účinnosť liečby (dobrá alebo stredná odpoveď podľa kritérií Európskej ligy proti reumatizmu) vyššia ako v skupine s placebom.

Účinnosť opakovaných cyklov rituximabu u pacientov, ktorí „reagovali“ alebo „nereagovali“ na prvý cyklus liečby, ako aj „prediktory“ odpovede na liek, si vyžadujú ďalšie štúdium. Pri rozhodovaní o opakovaných cykloch liečby (v priemere po 6 mesiacoch) je potrebné zamerať sa na dynamiku klinických a laboratórnych prejavov ochorenia. Údaje o dlhodobom užívaní rituximabu (viac ako 5 rokov) naznačujú vysokú účinnosť opakovaných cyklov (5 alebo viac) u 80 % pacientov.

U pacientov s neúčinnými inhibítormi TNF-a rituximab vo väčšej miere potláča zápalovú aktivitu kĺbov (zníženie DAS28) ako nahradenie jedného inhibítora TNF iným (p=0,01). Účinnosť rituximabu pri reumatoidnej artritíde je vyššia u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na jeden inhibítor TNF ako na niekoľko inhibítorov TNF, preto sa odporúča skoršie podanie rituximabu.

Neexistujú žiadne štúdie skúmajúce účinnosť opakovanej liečby rituximabom u pacientov bez alebo s nedostatočnou odpoveďou na prvú liečebnú kúru. Predpisovanie inhibítorov TNF-a sa neodporúča, ak je liečba rituximabom neúčinná, pretože je to spojené s vysokým rizikom infekčných komplikácií, najmä so znížením hladiny B buniek v periférnej krvi.

Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liek alebo myšie proteíny.
• Závažné akútne infekcie.
• Srdcové zlyhanie (IV. FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Vedľajšie účinky

Liečba rituximabom je dobre tolerovaná a zriedkavo vedie k vzniku vedľajších účinkov vyžadujúcich prerušenie liečby.

Častým vedľajším účinkom sú infúzne reakcie (30 – 35 % po prvej infúzii pri použití glukokortikosteroidov ako premedikácie). Frekvencia tejto komplikácie sa významne znižuje použitím infúznej pumpy a opakovaným podávaním lieku. Intenzita infúznych reakcií je mierna, len niekedy sú potrebné ďalšie terapeutické zásahy (predpísanie antihistaminík, bronchodilatancií, kortikosteroidov). Závažné reakcie sa vyvíjajú mimoriadne zriedkavo a spravidla si nevyžadujú prerušenie liečby. Keďže rituximab je chimérická protilátka, jeho infúzia vedie k syntéze antichimérnych protilátok (približne 10 %). Produkcia antichimérnych protilátok môže zvýšiť riziko alergických reakcií a znížiť účinnosť deplécie B-bunkového fondu.

Riziko infekčných komplikácií u pacientov užívajúcich rituximab bolo mierne vyššie ako u pacientov užívajúcich placebo. Nepozorovalo sa žiadne zvýšenie rizika oportúnnych infekcií (vrátane tuberkulózy), reaktivácie vírusových infekcií ani výskytu rakoviny.

Analýza výsledkov dlhodobého užívania rituximabu (až 7 opakovaných cyklov) naznačuje vysokú bezpečnosť liečby týmto liekom.

Zaznamenal sa pokles celkového výskytu nežiaducich udalostí a reakcií na infúziu. Hoci výskyt infekčných komplikácií sa mierne zvýšil (čo do istej miery korelovalo so znížením koncentrácie imunoglobulínov IgG a IgM), výskyt závažných infekcií sa nezvýšil.

Bezpečnosť rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí sú nosičmi vírusov hepatitídy B a C, nie je známa. Rituximab sa úspešne používa u nosičov vírusu hepatitídy C – pacientov s lymfómom bez antivírusovej profylaxie a u pacientov s hepatitídou B s lamivudínom. U nosičov hepatitídy B, ktorí dostávali rituximab, však bola hlásená fulminantná hepatitída. U pacientov infikovaných HIV s lymfómami sa nepozorovalo zvýšené riziko infekčných komplikácií. Očkovanie je menej účinné u pacientov, ktorí dostávajú rituximab, preto sa má podať pred predpísaním rituximabu.

Hodnotenie účinnosti liečby

Účinnosť liečby sa hodnotí pomocou štandardizovaných kritérií (index DAS). Liečba sa považuje za účinnú, keď DAS 28 klesne o viac ako 1,2 od počiatočnej hodnoty a DAS 28 dosiahne menej ako 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Systémový lupus erythematosus

Doteraz sa rituximab použil u viac ako 200 pacientov so SLE (dospelých aj detí). Prevažná väčšina pacientov mala závažný priebeh ochorenia (polovica mala proliferatívnu lupusovú nefritídu), refraktérny na štandardnú liečbu. Približne polovica pacientov dostávala rituximab podľa protokolu vyvinutého na liečbu lymfómov (4 infúzie a týždeň v dávke 375 mg/m2 ⁾, 30 % pacientov dostávalo rituximab v kombinácii s cyklofosfamidom. Dĺžka pozorovania sa pohybovala od 3 do 46 (v priemere 12) mesiacov. Viac ako 80 % pacientov užívajúcich rituximab vykazovalo významný pokles aktivity ochorenia. Podľa opakovaných biopsií sa rok po liečbe rituximibom zaznamenala pozitívna dynamika morfologických zmien v glomeruloch obličiek. Spolu s potlačením aktivity lupusovej nefritídy sa zaznamenala aj pozitívna dynamika extrarenálnych prejavov SLE (kožné a CNS lézie, artritída, trombocytopénia, hemolytická anémia). Rituximab sa používal na životne dôležité účely u pacientov so závažnými léziami CNS (strata vedomia, záchvaty, dezorientácia, ataxia, senzorická neuropatia) a s cytopenickou krízou (anémia, trombocytopénia, leukopénia). Vo všetkých prípadoch viedlo podávanie rituximabu k rýchlemu zlepšeniu, ktoré sa rozvinulo v priebehu niekoľkých dní od začiatku liečby. Počas 6-7 mesiacov sa pozoroval nárast pozitívnej dynamiky, ktorý prešiel do stabilného zlepšenia.

Všetkým pacientom sa počas tohto obdobia podarilo významne znížiť dávku prednizolónu. Rituximab je účinný aj pri katastrofickom APS.

To všetko naznačuje vyhliadky na použitie rituximabu pri rozvoji kritických stavov SLE, ktoré ohrozujú životy pacientov.

Opakované cykly liečby rituximabom (7 pacientov - celkovo 18 cyklov, priemerne 3 cykly na pacienta) sú vysoko účinné pri udržiavaní remisie počas 6 až 12 mesiacov.

Idiopatické zápalové myopatie

Liečba polymyozitídy a dermatomyozitídy je do značnej miery empirická a zvyčajne pozostáva z kombinácie kortikoidnej glukagédy (GC) a imunosupresív. Pre mnohých pacientov nie je táto terapia dostatočne účinná, preto je použitie rituximabu pri IMM nepochybne zaujímavé. Štúdia účinnosti rituximabu sa uskutočnila u siedmich pacientov s dermatomyozitídou (z ktorých šiesti boli rezistentní na viacero imunosupresívnych liekov). Pacienti dostávali jednu infúziu rituximabu týždenne počas jedného mesiaca bez ďalšej liečby týmto liekom. Pozorovanie sa vykonávalo počas 1 roka. V dôsledku toho všetci pacienti preukázali klinické a laboratórne zlepšenie. Maximálny účinok sa dosiahol 12 týždňov po prvej injekcii a koreloval so znížením počtu CD20 B buniek. Následne sa u štyroch pacientov vyvinula exacerbácia ochorenia (pred koncom 52-týždňového pozorovania), ktorá sa zhodovala so zvýšením počtu CD20 B buniek v krvi. Zaznamenal sa pokles prejavov ochorenia, ako je kožná vyrážka, alopécia a zvýšenie vitálnej kapacity srdca. Liek bol dobre tolerovaný. Iní autori použili rituximab (2 infúzie po 1000 mg dvakrát denne s intervalom 14 dní) u troch pacientov s refraktérnou dermatomyozitídou. Počas liečby sa pozorovala normalizácia CPK (v priemere po 4,6 mesiaci) a zvýšenie svalovej sily; v dôsledku terapie bolo možné znížiť dávku glukokortikosteroidov a metotrexátu. Podľa klinických pozorovaní bol rituximab úspešne použitý u pacientov s antisyntetázovým syndrómom a intersticiálnou pľúcnou fibrózou. Počas liečby rituximabom (375 mg/m2 ^, štyri injekcie mesačne) sa zaznamenalo zlepšenie difúznej kapacity pľúc (4 mesiace po začatí liečby), čo umožnilo znížiť dávku glukokortikosteroidov.

Systémová vaskulitída

V súčasnosti sa uskutočnili tri pilotné prospektívne štúdie (celkovo 28 pacientov) a štyri retrospektívne pozorovania (35 pacientov), ktoré poukazujú na účinnosť rituximabu pri systémovej vaskulitíde spojenej s protilátkami proti cytoplazme neutrofilov (ANCA). Účinnosť rituximabu je vysoká a dosahuje 90 %. Kompletná remisia sa dosiahla u 83 % pacientov, ktorá sa udržala aj bez liečby alebo na pozadí užívania malých dávok glukokortikosteroidov. U 14 pacientov sa vyvinula exacerbácia (po 9 – 21 mesiacoch), ktorá bola úspešne zastavená opakovaným podávaním rituximabu. Liečba rituximabom sa uskutočňovala na pozadí cytotoxickej liečby aj v monoterapii (v kombinácii s malými dávkami glukokortikosteroidov). Treba zdôrazniť, že potenciálnym obmedzením použitia rituximabu v monoterapii je rozvoj kompletnej klinickej odpovede 3 mesiace po ukončení liečby, čo je neprijateľné u pacientov s rýchlou progresiou poškodenia vnútorných orgánov.

Sjögrenov syndróm

Predbežné výsledky štúdií o použití rituximabu pri skorých prejavoch primárneho Sjögrenovho syndrómu a Sjögrenovho syndrómu spojeného s MALT (mukózne-asociované lymfoidné tkanivo) lymfómom (celkovo 37 pacientov) naznačujú vysokú účinnosť lieku proti systémovým prejavom ochorenia. Zaznamenal sa aj subjektívny pokles symptómov suchosti a zlepšenie funkcie slinných žliaz. Tieto údaje nám umožnili formulovať indikácie pre použitie rituximabu pri Sjögrenovom syndróme. Patria sem artritída, periférna neuropatia, glomerulonefritída, kryoglobulinemická vaskulitída, refraktérna skleritída, ťažká cytopénia, B-bunkové lymfómy. Treba poznamenať, že u pacientov so Sjögrenovým syndrómom je frekvencia infúznych reakcií (spojených so syntézou antichimérnych protilátok) vyššia ako pri iných ochoreniach. Pri Sjögrenovom syndróme sa rituximab prednostne nepredpisuje ako monoterapia, ale v kombinácii s glukokortikosteroidmi a inými imunosupresívnymi liekmi.

Rituximab je teda účinný a relatívne bezpečný liek na liečbu reumatoidnej artritídy a iných závažných autoimunitných reumatických ochorení, jeho zavedenie do klinickej praxe možno oprávnene považovať za významný úspech v reumatológii na začiatku 21. storočia. V súčasnosti sa miesto rituximabu v liečbe reumatoidnej artritídy len začína skúmať. V blízkej budúcnosti je potrebné optimalizovať liečebnú taktiku (stanoviť minimálnu účinnú dávku, optimálny čas opakovaných cyklov, možnosť kombinovanej terapie s inými DMARD a biologickými látkami), určiť „prediktory“ účinnosti a rezistencie na liečbu (vrátane sekundárnej neúčinnosti), možnosť použitia rituximabu pri včasnej reumatoidnej artritíde a ako prvého biologického lieku. Neexistuje úplná odpoveď na otázky týkajúce sa rizika vzniku vedľajších účinkov (infekčné komplikácie, malígne nádory atď.) na pozadí dlhodobého vyčerpania zásoby B-buniek, optimálnej stratégie očkovania, bezpečného používania rituximabu v kombinácii s inými biologickými látkami, možnosti použitia rituximabu u žien počas tehotenstva a laktácie, ako aj u pacientov s malígnymi nádormi v anamnéze.