Skleróza multiplex - diagnostika

Obzvlášť zaujímavá je hypotéza založená na epidemiologických údajoch, podľa ktorej je klinicky manifestovaná skleróza multiplex iba konečným štádiom procesu, ktorý začína dávno pred nástupom dospelosti. V súlade s touto hypotézou sa rozlišuje indukčná fáza, ktorá nastáva pred dovŕšením 15. roku života u ľudí s genetickou predispozíciou v dôsledku vplyvu neznámeho imunogénneho vonkajšieho faktora. Nasleduje asymptomatické latentné obdobie, počas ktorého sa môžu zistiť príznaky demyelinizácie, ale chýbajú klinicky zjavné príznaky. Klinický debut („prvý atak“) ochorenia sa môže vyvinúť akútne alebo subakútne. Interval od nástupu ochorenia do jeho klinického prejavu môže trvať od 1 do 20 rokov. Niekedy MRI, vykonané na iné účely, odhalí typický obraz demyelinizácie u pacienta, ktorý nemá žiadne klinické prejavy demyelinizačného ochorenia. Termín „latentná skleróza multiplex“ sa používa aj na opis prípadov, keď sa zistia príznaky demyelinizačného procesu, ktorý sa však klinicky neprejavuje.

Starostlivá anamnéza pacientov s prvou plnohodnotnou epizódou ochorenia môže odhaliť jednu alebo viac epizód prechodných príznakov v minulosti, ako sú mierne poruchy zraku, necitlivosť alebo brnenie, či nestabilita pri chôdzi, ktoré sa v čase ich výskytu nemuseli považovať za významné. Iní pacienti môžu mať v anamnéze predchádzajúce epizódy extrémnej únavy alebo ťažkosti s koncentráciou.

Akútna epizóda, kvôli ktorej pacient vyhľadá lekársku pomoc, nemusí byť spojená so žiadnym spúšťacím faktorom. Mnoho pacientov však uvádza dočasnú súvislosť s infekciou, stresom, traumou alebo tehotenstvom. V niektorých prípadoch môžu príznaky vyvrcholiť okamžite po tom, čo sa u pacienta prejavia, napríklad po prebudení, ale niekedy sa stupňujú v priebehu času, od minút až po dni. Pacienti často hlásia postupný progres príznakov, zatiaľ čo nástup „podobný mŕtvici“ je zriedkavý.

Nástup príznakov sklerózy multiplex v dôsledku zápalového demyelinizačného procesu sa nazýva „ataka“, „exacerbácia“ alebo „relaps“. Priebeh charakterizovaný opakovanými atakmi sa nazýva relapsujúci alebo remitujúci. Stupeň zotavenia (úplnosti remisie) po ataku sa značne líši. V skorých štádiách ochorenia začína zotavenie krátko po dosiahnutí vrcholu príznakov, pričom atak končí úplným alebo takmer úplným zotavením v priebehu 6 – 8 týždňov. V prípadoch, keď sa neurologické príznaky vyvíjajú postupne, sa zaznamenáva chronický progresívny priebeh, pri ktorom je funkčné zotavenie nepravdepodobné, ale je možná viac-menej dlhodobá stabilizácia. Prvý atak sklerózy multiplex sa musí odlišovať od akútnej diseminovanej encefalomyelitídy (ADEM), pri ktorej sa epizódy demyelinizácie neopakujú.

V štúdii s 1096 pacientmi bola zaznamenaná súvislosť medzi vekom pacientov a typom progresie ochorenia. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že ľudia nad 40 rokov majú častejšie progresívny priebeh s postupným nárastom parézy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnostické kritériá pre sklerózu multiplex

Bolo navrhnutých niekoľko klasifikačných schém pre sklerózu multiplex, ale všetky poskytujú rovnakú definíciu klinicky významnej sklerózy multiplex, podľa ktorej musia byť podľa anamnézy alebo vyšetrenia prítomné aspoň dve exacerbácie s léziami bielej hmoty centrálneho nervového systému, oddelené časom a miestom. Diagnóza sklerózy multiplex si preto vyžaduje stanovenie časového a priestorového rozptylu ložísk. Okrem toho musia byť epizódy od seba oddelené intervalmi najmenej 1 mesiac, počas ktorých nedochádza k trvalému zhoršovaniu stavu a príznaky nemožno vysvetliť prítomnosťou jednej anatomickej lézie nervovej osi (ako napríklad v prípade, keď sú očné príznaky kombinované s jednostranným kontralaterálnym motorickým poškodením v končatinách alebo kontralaterálnou zníženou citlivosťou v tvári a trupe a môžu byť spôsobené izolovanou fokálnou léziou mozgového kmeňa). Takáto definícia nám však neumožňuje považovať recidivujúcu optickú neuritídu v tom istom oku za samostatnú epizódu sklerózy multiplex.

Diagnostické kritériá pre „klinicky spoľahlivú“ sklerózu multiplex podľa Schumachera (podľa A. E. Millera, 1990)

• Vek nástupu od 10 do 50 rokov
• Počas vyšetrenia sa odhalia objektívne neurologické príznaky.
• Neurologické príznaky naznačujú poškodenie bielej hmoty centrálneho nervového systému
• Disperzia v čase:
  • dve alebo viac exacerbácií (trvajúcich najmenej 24 hodín) s intervalom najmenej 1 mesiac (exacerbácia je definovaná ako objavenie sa nových príznakov alebo zhoršenie už existujúcich) alebo
  • zhoršujúce sa príznaky počas obdobia najmenej 6 mesiacov
• Priestorová dezorganizácia: postihnuté sú dve alebo viac anatomických oblastí izolovaných od seba
• Neexistuje žiadne alternatívne klinické vysvetlenie.

Na zohľadnenie progresívnych foriem sklerózy multiplex kritériá vyžadujú progresívnu neurologickú dysfunkciu počas obdobia najmenej 6 mesiacov, bez iných príčin, ktoré by mohli vysvetliť príznaky. Keďže neexistuje jediný špecifický test, ktorý by dokázal presne diagnostikovať sklerózu multiplex, diagnóza sa stanovuje kombináciou klinických prejavov, neurozobrazovania a laboratórnych údajov. Pojmy „pravdepodobná“ a „možná“ skleróza multiplex boli do klasifikácie zavedené na označenie prípadov, v ktorých existuje iba jeden atak alebo jedna lézia, alebo keď ataky nemožno potvrdiť objektívnymi údajmi z vyšetrenia.

Od publikovania týchto klasifikácií niekoľko diagnostických testov zvýšilo citlivosť a špecifickosť diagnózy sklerózy multiplex. Diagnostická hodnota MRI a evokovaných potenciálov už bola diskutovaná. Medzi najcharakteristickejšie zmeny v mozgovomiechovom moku patrí prítomnosť intratekálne produkovaného imunoglobulínu. Ten sa zvyčajne zisťuje pomocou indexu definovaného ako pomer hladiny IgG v mozgovomiechovom moku k hladine v sére, korigovaný na hladinu imunoglobulínov. Kvalitatívnym indikátorom je prítomnosť oligoklonálnych protilátok v spektre gama globulínov, detegovaná imunofixáciou alebo izoelektrickou fokusáciou. Výsledky testov sa považujú za pozitívne, keď sa v mozgovomiechovom moku zistia dva alebo viac typov oligoklonálnych protilátok, ktoré v sére chýbajú. Tieto a ďalšie testy sú zahrnuté v diagnostických kritériách pre sklerózu multiplex, ktoré vyvinuli Poser a kol. (1983). Podľa Poserových kritérií možno paraklinické údaje zohľadniť pri stanovovaní priestorovej disperzie lézií potrebnej na stanovenie diagnózy sklerózy multiplex. Okrem toho bol zavedený termín „laboratórne potvrdená“ spoľahlivá skleróza multiplex, ktorý sa používa v prípadoch, keď nie sú splnené kritériá pre „klinicky spoľahlivú“ sklerózu multiplex, ale v mozgovomiechovom moku sú zistené zvýšené hladiny IgG alebo oligoklonálnych protilátok.

Výskumné metódy, ktoré môžu byť užitočné pri diagnostike a výbere liečby u pacientov so sklerózou multiplex

• Výskumná metóda

1. Objasnenia MRI mozgu a/alebo miechy
2. T1, T2, hustota protónov, FLAIR, snímky vylepšené gadolíniom

• Vyšetrenie mozgovomiechového moku

1. Cytóza, hladina bielkovín, glukóza, test na syfilis, neuroborelióza, IgG index, oligoklonálne protilátky

• Evokované potenciály

1. Zrakové, sluchové potenciály mozgového kmeňa, somatosenzorické
2. Neuropsychologický výskum

• Urodynamická štúdia
• Sérologické štúdie

1. Test na antinukleárne protilátky s extrahovanými jadrovými antigénmi (rho, 1a, mр), protilátky proti kardiolipínu, protilátky proti borelióze, hladiny angiotenzín konvertujúceho enzýmu a vitamínu B12

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Diagnostický význam ďalších výskumných metód

Viac ako 90 % pacientov s klinicky významnou sklerózou multiplex má abnormálne nálezy na magnetickej rezonancii a viac ako dve tretiny pacientov majú zvýšené hladiny gamaglobulínu v mozgovomiechovom moku alebo oligoklonálne protilátky. Hoci nálezy na magnetickej rezonancii nie sú potrebné na potvrdenie diagnózy klinicky významnej sklerózy multiplex, neurozobrazovanie je citlivejšia metóda ako vyšetrenie mozgovomiechového moku alebo evokovaných potenciálov pri vyšetrení pacientov s podozrením na sklerózu multiplex. Kritériá magnetickej rezonancie na diagnostiku sklerózy multiplex zahŕňajú:

• prítomnosť troch alebo štyroch zón zmenenej intenzity signálu na snímkach s protónovou hustotou alebo na T2-vážených snímkach;
• ohniská v periventrikulárnej oblasti;
• lézie väčšie ako 5 mm;
• infratentoriálne ložiská.

V štúdii hodnotiacej údaje z MRI u 1500 pacientov s klinickými prejavmi sklerózy multiplex bola špecificita týchto kritérií 96 % a senzitivita 81 %. Medzi ďalšie zmeny na MRI charakteristické pre sklerózu multiplex patria eliptické lézie priliehajúce k laterálnym komorám a orientované kolmo na predozadnú os mozgu, ktoré zodpovedajú Dawsonovým prstom, a lézie v corpus callosum priliehajúce k jeho dolnému obrysu.

Indikátory mozgovomiechového moku pri skleróze multiplex

Celkový obsah bielkovín

• Normálne u 60 % pacientov s roztrúsenou sklerózou
• > 110 mg/dl – veľmi zriedkavé

Cytóza

• Normálne u 66 %
• > 5 lymfocytov v 1 ml u 33 %
• Variabilne koreluje s exacerbáciou

Podtypy lymfocytov

• > 80 % CD3+
• Pomer CD4+/CD8+ 2:1
• 16 – 18 % B-lymfocytov
• Plazmatické bunky sa detegujú zriedkavo.

Obsah glukózy

• Normálne

Imunoglobulín (IgG)

• Zvýšený obsah
• Zvýšený index IgG (> 0,7)
• Zvýšená rýchlosť syntézy IgG (> 3,3 mg/deň)
• Oligoklonálne protilátky IgG
• Zvýšený pomer ľahkých reťazcov kappa/lambda
• Bezplatné svetelné reťaze Kappa

Značkovače na látky

• Zvýšený obsah materiálu podobného OBM v aktívnej fáze

Diagnostické kritériá pre sklerózu multiplex

• Klinicky overená skleróza multiplex
  • Dve exacerbácie a klinické prejavy dvoch samostatných lézií
  • Dve exacerbácie: klinické prejavy jedného ložiska a paraklinické príznaky (CG, MRI, EP) iného ložiska
  • Laboratórne potvrdená skleróza multiplex
• Laboratórne potvrdenie - detekcia oligoklonálnych protilátok (OA) v mozgovomiechovom moku alebo zvýšená syntéza IgG (v sére by mala byť štruktúra protilátok a hladina IgG normálna). Mali by sa vylúčiť iné príčiny zmien v mozgovomiechovom moku: syfilis, subakútna sklerotizujúca panencefalitída, sarkoidóza, difúzne ochorenia spojivového tkaniva a podobné poruchy.
  • Dve exacerbácie, klinické alebo paraklinické príznaky jednej lézie a detekcia osteoartrózy alebo zvýšených hladín IgG v mozgovomiechovom moku
  • Jedna exacerbácia, klinické príznaky dvoch samostatných ložísk a detekcia osteoartrózy alebo zvýšených hladín IgG v mozgovomiechovom moku
  • Jedna exacerbácia, klinické príznaky jedného ložiska, paraklinické príznaky iného ložiska a detekcia osteoartrózy alebo zvýšených hladín IgG v mozgovomiechovom moku
• Klinicky pravdepodobná skleróza multiplex
  • Dve exacerbácie a klinické príznaky jednej lézie
  • Jedna exacerbácia a klinické príznaky dvoch samostatných ložísk
  • Jedna exacerbácia, klinické príznaky jedného ložiska a paraklinické príznaky iného ložiska
  • Laboratórne potvrdená pravdepodobná skleróza multiplex
  • Dve exacerbácie a detekcia osteoartrózy alebo zvýšených hladín IgG v mozgovomiechovom moku

Údaje z MRI majú tiež prognostickú hodnotu u jedincov s rizikom vzniku sklerózy multiplex, ktorí klinicky prekonali jeden atak s príznakmi charakteristickými pre demyelinizačné ochorenie. V tomto prípade má prognostickú hodnotu prítomnosť lézií v bielej hmote mozgu aj ich počet.

Hoci sú údaje z neurozobrazovania mozgu a miechy dôležitým doplnkom klinickej diagnózy sklerózy multiplex, diagnóza sa nemôže spoliehať výlučne na ne. Ich nesprávna interpretácia môže viesť k nesprávnej diagnóze, pretože množstvo ďalších ochorení má podobný vzhľad na MRI. Navyše u jedincov nad 40 rokov je pravdepodobnejšie, že sa na T2 vážených obrazoch zistia hyperintenzity.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Niektoré aspekty diferenciálnej diagnostiky sklerózy multiplex

Medzi dôležité klinické a patomorfologické varianty demyelinizačných ochorení centrálneho nervového systému patrí ADEM a Devicova neuromyelitída optica, ktoré sa od sklerózy multiplex líšia prognózou a liečbou.

Akútna diseminovaná encefalomyelitída. Akútna diseminovaná encefalomyelitída (ADEM) je klinicky a patologicky nerozoznateľná od nástupu sklerózy multiplex. Diferenciácia je možná, keď sa klinicky izolovaná epizóda demyelinizácie objaví po akútnom infekčnom ochorení alebo očkovaní. ADEM sa však môže vyskytnúť aj bez zjavného provokujúceho faktora. Ochorenie je najčastejšie vyprovokované infekciou osýpok, menej často sa vyskytuje po ovčích kiahňach, rubeole, mumpse, šarlachu alebo čiernom kašli. ADEM sa najčastejšie vyskytuje v detstve a mladej dospelosti. Akútna optická neuritída, ktorá sa vyskytuje v rámci ADEM, je najčastejšie bilaterálna. V mozgovomiechovom moku sa zvyčajne zisťujú výraznejšie zápalové zmeny vrátane vyššej cytózy, niekedy s prevahou neutrofilov, a vyššieho obsahu bielkovín. Oligoklonálne protilátky v mozgovomiechovom moku pri ADEM sa zvyčajne nezistia alebo sa objavia krátkodobo v akútnej fáze.

Hoci ADEM je zvyčajne monofázické ochorenie, ktoré reaguje na liečbu glukokortikoidmi alebo adrenokortikotropným hormónom, boli hlásené prípady multifázického alebo recidivujúceho ADEM. Multifázický ADEM je charakterizovaný jedným alebo viacerými klinicky odlišnými atakmi, ktoré nasledujú po počiatočnej akútnej epizóde. Recidivujúci ADEM je charakterizovaný následnými epizódami, ktoré sú klinicky identické s počiatočnou epizódou.

Pri ADEM a jeho variantoch MRI odhaľuje malé multifokálne hyperintenzívne zmeny v T2 móde, ale sú možné aj rozsiahle lobárne volumetrické lézie postihujúce sivú hmotu. Zároveň pri ADEM spravidla chýbajú lézie v periventrikulárnej bielej hmote alebo corpus callosum charakteristické pre sklerózu multiplex.

Neuromyelitída optiky. Neuromyelitída optiky, známa aj ako Devicova choroba, je variantom sklerózy multiplex s jedinečnými klinickými a patologickými zmenami. Klinický obraz zahŕňa prejavy akútnej alebo subakútnej optickej neuritídy a ťažkej transverzálnej myelitídy. Interval medzi stratou zraku a postihnutím miechy zvyčajne nepresahuje 2 roky, ale môže byť aj dlhší. Patologické zmeny sú obmedzené na demyelinizáciu zrakových nervov a ťažkú nekrózu, ktorá môže postihnúť väčšinu miechy. V mozgu nie sú žiadne zmeny (okrem zrakových nervov a chiazmy). Vyšetrenie mozgovomiechového moku odhalí normálny tlak, variabilnú pleocytózu až niekoľko stoviek leukocytov s prevahou neutrofilov a zvýšenou hladinou bielkovín. Oligoklonálne protilátky a známky zvýšenej syntézy IgG v mozgovomiechovom moku zvyčajne chýbajú. Ochorenie môže byť monofázické alebo multifázické. Existujú správy, že neuromyelitída optiky sa môže vyskytnúť aj v kontexte ADEM, ako aj pri systémovom lupus erythematosus, zmiešanom ochorení spojivového tkaniva a tuberkulóze. Devicova choroba sa častejšie pozoruje v Japonsku a zdá sa, že má jedinečné imunogenetické charakteristiky. Prognóza obnovenia neurologických funkcií je zlá. Boli vykonané pokusy o liečbu rôznymi látkami (alkylačné látky vrátane cyklofosfamidu, kortikotropínu, glukokortikoidov, plazmaferézy) - s rôznym úspechom.

Hoci bielu hmotu môže postihnúť množstvo systémových zápalových ochorení, neurologické príznaky sú zriedkavo jediným alebo počiatočným prejavom. Takéto stavy sa zvyčajne rozpoznávajú podľa prítomnosti somatických príznakov. Postihnutie CNS pri systémovom lupus erythematosus môže zahŕňať infarkty alebo krvácania spôsobené trombózou alebo vaskulitídou. Psychotické poruchy, záchvaty, zmätenosť alebo somnolencia sa môžu vyskytnúť primárne alebo ako komplikácia infekcií alebo zlyhania iných orgánov. Myelitída, niekedy so sprievodným postihnutím zrakového nervu (pripomínajúce Devicov syndróm), môže byť tiež spojená so systémovým lupus erythematosus, rovnako ako prítomnosť oligoklonálnych protilátok v mozgovomiechovom moku. Oligoklonálne protilátky v mozgovomiechovom moku sa nachádzajú aj pri sarkoidóze a Behcetovej chorobe. Na druhej strane, antinukleárne protilátky, charakteristické pre systémový lupus erythematosus, sa nachádzajú u približne jednej tretiny pacientov s roztrúsenou sklerózou.

Neuroborelióza. Neuroborelióza je ochorenie nervového systému spôsobené lymskou boreliózou, ktorú vyvoláva Borrelia burgdorferi. Neuroborelióza sa môže prejavovať meningitídou, encefalomyelitídou a periférnou neuropatiou. Encefalomyelitída je zriedkavou komplikáciou lymskej boreliózy, ktorá sa vyskytuje u menej ako 0,1 % pacientov. V oblastiach, kde je lymská borelióza endemická, sú pacienti s typickými klinickými a laboratórnymi prejavmi sklerózy multiplex, ale bez objektívneho dôkazu postihnutia CNS boréliami, niekedy mylne liečení dlhodobými antibiotikami. Boreliózna encefalomyelitída sa zvyčajne prejavuje poruchou pamäti a iných kognitívnych funkcií, hoci boli hlásené prípady multifokálneho postihnutia, primárne postihujúceho bielu hmotu CNS. Oligoklonálne protilátky môžu byť detegované v mozgovomiechovom moku. Medzi objektívne príznaky neuroboreliózy patrí intratekálna produkcia špecifických protilátok, pozitívne výsledky kultivácie v mozgovomiechovom moku a detekcia DNA B. burgdorferi pomocou polymerázovej reťazovej reakcie.

Tropická spastická paraparéza (TSP) a myelopatia asociovaná s HIV (HAM) sú termíny pre chronické demyelinizačné zápalové ochorenie miechy spôsobené retrovírusom, ľudským T-bunkovým lymfotrofickým vírusom (HTLV-I). Vírus je endemický v niektorých častiach Japonska, Západnej Indie a Južnej Ameriky. TSP a HAM sa v mnohých ohľadoch podobajú skleróze multiplex, vrátane prítomnosti oligoklonálnych protilátok a zvýšených hladín IgG v mozgovomiechovom moku, zmien bielej hmoty na MRI mozgu a odpovede (zvyčajne čiastočnej) na imunoterapiu. TSP a VAM sa však dajú odlíšiť od sklerózy multiplex prítomnosťou protilátok proti HTLV-I alebo detekciou DNA HTLV-I pomocou polymerázovej reťazovej reakcie, ako aj poškodením periférnych nervov, prítomnosťou oligoklonálnych protilátok v sére, prítomnosťou viacjadrových lymfocytov v mozgovomiechovom moku a krvi, pozitívnymi sérologickými testami na syfilis, suchý syndróm alebo pľúcnu lymfocytovú alveolitídu.