Trankvilizéry

Trankilizéry sú triedou liekov, ktorá pôvodne združovala látky určené predovšetkým na liečbu úzkostných symptómov a porúch spánku. Absencia antipsychotického účinku a schopnosť vyvolať extrapyramídové poruchy v rozsahu psychofarmakologickej aktivity slúžili ako základ pre ich izoláciu od iných psychotropných liekov. Z hľadiska chemickej štruktúry sú trankvilizéry zastúpené najmä derivátmi benzodiazepínu, glycerolu, kyseliny trioxybenzoovej; derivátmi azapirónu a množstvom ďalších chemických zlúčenín.

Mechanizmus účinku derivátov benzodiazepínu

Mechanizmus účinku derivátov benzodiazepínu sa stal známym v roku 1977, keď boli v centrálnom nervovom systéme objavené a lokalizované benzodiazepínové receptory, ktoré sú priamo spojené s GABA, jedným z hlavných inhibítorov neurotransmiterových systémov. Keď sa GABA naviaže na svoje receptory, otvoria sa chloridové iónové kanály a tie vstupujú do neurónu, čo vytvára jeho odolnosť voči excitácii. GABA je aktívna najmä v nasledujúcich častiach mozgu: stelátové interneuróny v kôre hemisfér, striatálne aferentné dráhy globus pallidus a substantia nigra a Purkyňove bunky mozočku. Benzodiazepínové trankvilizéry majú GABAergný účinok, t. j. stimulujú produkciu tohto neurotransmiteru a uľahčujú GABAergný prenos na pre- a postsynaptickej úrovni.

Klinické účinky derivátov benzodiazepínu

Klinické účinky derivátov benzodiazepínu zahŕňajú 6 hlavných účinkov: trankvilizačný alebo anxiolytický, sedatívny, centrálny svalový relaxans, antikonvulzívny alebo antikonvulzívny, hypnotický alebo hypnotický, vegetatívne stabilizujúci a 2 voliteľné: tymoanaleptický, antifobický. Stupeň expresie rôznych účinkov v spektre psychotropnej aktivity rôznych derivátov benzodiazepínu nie je rovnaký, čo tvorí individuálny profil konkrétneho lieku.

Použitie derivátov benzodiazepínu sa odporúča pri maladaptačných javoch spôsobených úzkosťou. Použitie týchto liekov sa neodporúča v prípadoch, keď je závažnosť úzkosti nízka a nepresahuje bežnú reakciu na stresovú situáciu. Pri liečbe situačnej, akútne rozvinutej úzkosti sa uprednostňujú lieky s nízkou účinnosťou a dlhým polčasom rozpadu, ktoré znižujú riziko liekovej závislosti a abstinenčných príznakov, najmä diazepam (nie viac ako 30 mg/deň). Trvanie liečby je určené časom vystavenia stresovému faktoru, ktorý prispel k rozvoju úzkosti. Pri liečbe úzkosti v kontexte somatických ochorení sa používajú rovnaké lieky.

Najvýraznejší účinok derivátov benzodiazepínu pri liečbe panických záchvatov sa pozoruje za predpokladu, že nie sú sprevádzané pretrvávajúcimi reakciami pacientov na vyhýbanie sa situácii. Rýchly nástup anxiolytického účinku umožňuje úplnú úľavu od panického záchvatu alebo jeho prevenciu, ak sa liek užije bezprostredne pred situačne významnou udalosťou. Vzhľadom na vysokú frekvenciu relapsov sa väčšine pacientov predpisuje kombinovaná liečba alebo užívanie viacerých liekov s postupnou zmenou počas liečby. Napriek relatívne vyššej bezpečnosti dlhodobo pôsobiacich liekov môže byť ich terapeutická dávka taká vysoká, že spôsobí nadmerný sedatívny účinok. Pri prítomnosti príznakov depresie v štruktúre panickej poruchy sa v kombinovanej terapii používajú antidepresíva, pričom sa uprednostňujú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu.

Pri liečbe generalizovanej úzkostnej poruchy, ktorá má podľa rôznych údajov vyšší stupeň komorbidity s veľkou depresívnou poruchou ako s inými úzkostnými poruchami, sú cieľovými príznakmi také klinické javy úzkosti špecifické pre túto nozológiu, ako je svalové napätie, hyperaktivita autonómneho nervového systému a zvýšená úroveň bdelosti. Vo väčšine prípadov tejto patológie sa deriváty benzodiazepínu používajú spolu so SSRI a antidepresívami s dvojitým účinkom (selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu). Navyše, tak pri monoterapii derivátmi benzodiazepínu, ako aj pri kombinovanom použití, je účinnosť a bezpečnosť vyššia pri predĺžených liekoch s dlhým polčasom rozpadu. Naopak, pri použití silných liekov s krátkym T1/2 (napríklad alprazolam) sa zvyšuje riziko liekovej závislosti a relapsov úzkosti v intervaloch medzi dávkami. Odporúča sa používať 15-30 mg/deň diazepamu alebo iného lieku v ekvivalentnej dávke. Dlhodobá liečba (6 mesiacov alebo viac) je spravidla u väčšiny pacientov účinná a bezpečná, hoci dávka lieku by sa mala znížiť, pričom sa má sledovať možný výskyt úzkostných príznakov.

Benzodiazepínové deriváty sa nepovažujú za lieky voľby pri liečbe jednoduchých fóbií vo všetkých prípadoch okrem anticipačnej úzkosti, kedy možno na potlačenie fóbnych podnetov použiť diazepam (10 – 30 mg/deň). Základom liečby tejto patológie by mala byť pravdepodobne behaviorálne orientovaná psychoterapia.

Pri liečbe obsedantno-kompulzívnych porúch sú deriváty benzodiazepínu menej účinné ako SSRI a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu v kombinácii s psychoterapiou.

Somatoformné poruchy, ktoré sa vyskytujú ako izolovaná dysfunkcia určitých orgánov, sú predmetom liečby derivátmi benzodiazepínu iba vtedy, ak sa berie do úvahy priamy vplyv týchto látok na rôzne vegetatívne a algické zložky patologického stavu. Okrem toho je účinnosť derivátov benzodiazepínu pri vedúcich vegetatívnych príznakoch výrazne vyššia ako pri izolovaných algických príznakoch.

Napriek rozsiahlemu klinickému použitiu derivátov benzodiazepínu pri depresívnych stavoch je ich vlastná antidepresívna aktivita nízka aj v prípadoch, keď je v klinickom obraze jasne prítomná úzkosť (úzkostno-depresívne poruchy). U takýchto pacientov by sa deriváty benzodiazepínu mali používať iba ako súbežná liečba na zvýšenie účinnosti antidepresív. Inými slovami, liečba úzkostnej depresie začína užívaním antidepresív a počas obdobia potrebného na rozvoj ich terapeutického účinku sa dodatočne predpisuje kúra trankvilizérov trankvilizérov trvajúcich 1 – 4 týždne. Osobitné miesto v liečbe depresívnych porúch zaujímajú nespavosti rezistentné na antidepresívnu liečbu. V takýchto prípadoch je indikované dlhšie podávanie derivátov benzodiazepínu (diazepam, fenazepam v priemerných terapeutických dávkach).

V prípadoch hypertymie a plytkej mánie pomáha podávanie derivátov benzodiazepínu zmierniť poruchy nespavosti, podráždenosť, hnev a pocity fyzického nepohodlia spojené s manickým afektom.

Pri liečbe schizofrénie sa trankvilizéry používajú v komplexných psychotropných účinkoch ako adjuvantné látky určené na zmiernenie psychotickej úzkosti a na zníženie prejavov neuroleptickej akatízie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetika derivátov benzodiazepínu

Väčšina benzodiazepínov sa po perorálnom podaní úplne vstrebáva, pričom maximálne plazmatické koncentrácie týchto zlúčenín sa dosahujú v priebehu niekoľkých hodín. Metabolická premena derivátov benzodiazepínu prebieha v pečeni pôsobením cytochrómov P450 (CYP) 3A4, 3A7 a CYP 2C19. Väčšina liekov v tejto skupine (alprazolam, diazepam, medazepam, chlórdiazepoxid) tvorí aktívne metabolity, čo výrazne zvyšuje ich polčas rozpadu. Zlúčeniny, ktoré netvoria aktívne metabolity (oxazepam, lorazepam), sa okamžite viažu na kyselinu glukurónovú a rýchlo sa vylučujú z tela, čo vysvetľuje ich výrazne lepšiu znášanlivosť a nižšie riziko liekových interakcií. Na základe trvania polčasu rozpadu sa deriváty benzodiazepínu delia na dlhodobo pôsobiace lieky (T1/2 viac ako 20 hodín): chlórdiazepoxid, diazepam a medazepam; rýchlo pôsobiace (T1/2 menej ako 5 hodín); stredne pôsobiace (T1/2 od 5 do 20 hodín); lorazepam, bromazepam, oxazepam atď.

Charakteristika trankvilizérov derivátov benzodiazepínu

Prihlásiť sa	Krátkodobo pôsobiace deriváty benzodiazepínu	Dlhodobo pôsobiace deriváty benzodiazepínu
Účinnosť	Vysoký	Nízka
Frekvencia podávania počas dňa	4-krát denne (každé 4-6 hodiny)	2 alebo 1-krát denne
Výskyt úzkosti v intervaloch medzi dávkami	Časté	Zriedkavé
Kumulácia	Minimálne alebo žiadne	Typické pre väčšinu liekov
Sedácia	Chýba alebo je mierne vyjadrený	Mierna až stredná závažnosť
Obnova stavu úzkosti	Často	Zriedkavo
Riziko vzniku závislosti	Vysoká	Menšie
Načasovanie abstinenčných príznakov	1-3 dni	4-7 dní
Trvanie abstinenčného syndrómu	2-5 dní	8-15 dní
Závažnosť abstinenčného syndrómu	Vyjadrené	Mierna až stredná závažnosť
Vznik paradoxného konania	Časté	Zriedkavé
Vznik anterográdnej amnézie	Často	Zriedkavo
Intramuskulárna injekcia	Rýchla absorpcia	Pomalá absorpcia
Riziko komplikácií pri intravenóznom podaní	Menšie	Vysoká s prúdovým vstrekovaním
Prítomnosť aktívnych metabolitov	Žiadne alebo minimálne	Veľké množstvo

Klasifikácia trankvilizérov

Hlavné skupiny trankvilizérov, rozdelené podľa mechanizmu účinku, sú uvedené v tabuľke.

Klasifikácia trankvilizérov podľa mechanizmu účinku (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mechanizmus účinku	Zástupcovia
Tradičné anxiolytiká
Priami agonisti komplexu GABAA-benzodiazepínových receptorov	Deriváty benzodiazepínu: s prevahou skutočného anxiolytického účinku (chlordiazepoxid, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam atď.); s prevažne hypnotickým účinkom (nitrazepam, flunitrazepam); s prevažne antikonvulzívnym účinkom (klonazepam)
Lieky s rôznymi mechanizmami účinku	Prípravky rôznych štruktúr: mebikar, meprobamát, benaktizín, benzoklidín atď.
Nové anxiolytiká
Čiastočné agonisty GABA-benzidiazepínového receptora, látky s rôznou afinitou k podjednotkám benzodiazepínového receptora a GABA receptora	Abekarnil, imidazoliridíny (allidem, zollidem), imidazobenzodiazepíny (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalon, gidazepam
Endogénne regulátory (modulátory) komplexu GABA-benzodiazepínových receptorov	Fragmenty endosepínov (najmä DBI - inhibítor väzby diazepamu), deriváty beta-karbolu (ambokarb, karbacetam), nikotínamid a jeho analógy

[ 10 ], [ 11 ]

Anxiolytiká bez benzodiazepínov

Napriek tomu, že deriváty benzodiazepínu zaujímajú popredné miesto z hľadiska stupňa štúdia a šírky použitia, v lekárskej praxi sa používajú aj iné anxiolytiká.

Afobazol (INN: morphoinoethylthioetoxybenzimidazol) je domáci farmakologický liek zo skupiny anxiolytík, prvý selektívny liek proti úzkosti na svete zo série nebendiazepínov. Afobazol nemá vedľajšie účinky derivátov benzodiazepínu: hypnosedatívny účinok, svalový relaxačný účinok, poruchy pamäti atď.

Afobazol má anxiolytický účinok s aktivačnou zložkou, ktorý nie je sprevádzaný hypnosedatívnymi účinkami (sedatívny účinok afobazolu sa zisťuje v dávkach 40-50-krát presahujúcich ED50 pre anxiolytický účinok). Liek nemá žiadne myorelaxačné vlastnosti, negatívny vplyv na pamäť a pozornosť; netvorí sa závislosť od lieku a nevyvíja sa abstinenčný syndróm. Zníženie alebo odstránenie úzkosti (obavy, zlé pocity, strach, podráždenosť), napätia (plachosť, plačlivosť, pocit nepokoja, neschopnosť relaxovať, nespavosť, strach), a teda aj somatických (svalové, senzorické, kardiovaskulárne, respiračné, gastrointestinálne príznaky), vegetatívnych (sucho v ústach, potenie, závraty) a kognitívnych (ťažkosti s koncentráciou, oslabená pamäť) porúch sa pozoruje po 5-7 dňoch liečby afobazolom. Maximálny účinok sa dostavuje do konca 4 týždňov liečby a pretrváva v postterapeutickom období v priemere 1-2 týždne.

Liek je indikovaný na použitie pri liečbe neurotických porúch. Obzvlášť vhodné je predpisovať Afobazol ľuďom s prevažne astenickými osobnostnými črtami vo forme úzkostlivej podozrievavosti, neistoty, zvýšenej zraniteľnosti a emocionálnej lability, sklonu k emocionálne-stresovým reakciám.

Afobazol je netoxický (LD50 u potkanov je 1,1 g s ED50 0,001 g). Polčas rozpadu afobazolu pri perorálnom podaní je 0,82 h, priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) je 0,130 ± 0,073 μg/ml a priemerný retenčný čas liečiva (MRT) je 1,60 ± 0,86 h. Afobazol sa intenzívne distribuuje do dobre vaskularizovaných orgánov. Užíva sa perorálne po jedle. Optimálna jednorazová dávka lieku je 10 mg, denná dávka je 30 mg, rozdelená do 3 dávok počas dňa. Dĺžka liečebnej kúry je 2 – 4 týždne. V prípade potreby sa dávka môže zvýšiť na 60 mg/deň.

Benzoklidín inhibuje aktivitu kortikálnych neurónov a retikulárnej formácie mozgového kmeňa, znižuje excitabilitu vazomotorického centra a zlepšuje mozgový obeh. Tento liek sa používa na liečbu úzkostných porúch vrátane úzkostno-depresívnych stavov (najmä miernych a tých, ktoré sú spojené s nedostatočnosťou mozgového obehu). Okrem toho sa benzoklidín predpisuje starším pacientom s aterosklerózou s poruchami mozgu, arteriálnou hypertenziou a paroxyzmálnou tachykardiou.

Hydroxyzín je blokátor centrálnych M-cholinergných receptorov a H1 receptorov. Výrazný sedatívny a mierny anxiolytický účinok je spojený s potlačením aktivity niektorých subkortikálnych štruktúr centrálneho nervového systému. Hydroxyzín sa vyznačuje pomerne rýchlym rozvojom anxiolytického účinku (počas prvého týždňa liečby) a absenciou amnestickému účinku. Na rozdiel od benzodiazepínov hydroxyzín pri dlhodobom užívaní nespôsobuje závislosť a neboli zaznamenané žiadne abstinenčné alebo rebound syndrómy.

Benaktyzín je derivát difenylmetánu, anxiolytický účinok lieku je spôsobený reverzibilnou blokádou centrálnych M-cholinergných receptorov. Vzhľadom na výrazný účinok na centrálne cholinergné štruktúry je benactyzín klasifikovaný ako centrálne anticholinergikum. Účinok na centrálny nervový systém sa klinicky prejavuje upokojujúcim účinkom, potlačením konvulzívneho a toxického účinku anticholinesterázy a cholinomimetických látok, zvýšeným účinkom barbiturátov a iných hypnotík, analgetík atď. V súčasnosti sa benactyzín prakticky nepoužíva ako anxiolytikum kvôli dostupnosti účinných trankvilizérov, ako aj kvôli nežiaducim vedľajším účinkom spojeným s účinkom podobným atropínu (sucho v ústach, tachykardia, mydriáza atď.).

Zástupcami tretej generácie anxiolytík sú buspirón, oxymetyletylpyridín sukcinát (mexidol) atď. Anxiolytický účinok mexidolu je spojený s jeho modulačným účinkom na membrány vrátane komplexu receptorov GABA a prejavuje sa zlepšením synaptického prenosu.

Buspirón je čiastočný agonista serotonínových receptorov, má vysokú afinitu k serotonínovým 5-HT1a receptorom. Mechanizmus účinku nie je úplne objasnený. Je známe, že buspirón znižuje syntézu a uvoľňovanie serotonínu, aktivitu serotonergných neurónov, vrátane neurónov v dorzálnom jadre raphe. Okrem toho selektívne blokuje (antagonista) pre- a postsynaptické D2-dopamínové receptory (stredná afinita) a zvyšuje rýchlosť excitácie dopamínových neurónov stredného mozgu. Niektoré údaje naznačujú, že buspirón má vplyv na iné neurotransmiterové systémy. Je účinný pri liečbe zmiešaných úzkostno-depresívnych stavov, panických porúch atď. Anxiolytický účinok sa vyvíja postupne, objavuje sa po 7-14 dňoch a dosahuje maximum po 4 týždňoch. Na rozdiel od benzodiazepínov buspirón nemá sedatívny účinok, negatívne neovplyvňuje psychomotorické funkcie, nespôsobuje toleranciu, drogovú závislosť a abstinenčné príznaky a nepotencuje účinky alkoholu.

Okrem liekov patriacich do anxiolytickej skupiny majú anxiolytický účinok v rôznej miere aj lieky iných farmakologických skupín: niektoré TNF-adrenoblokátory (propranolol, oxprenolol, acebutolol, timolol atď.), alfa-adrenomimetiká (klonidín). Propranolol je teda účinný pri liečbe úzkostných stavov spojených s hyperreaktivitou sympatického nervového systému a sprevádzaných výraznými somatickými a vegetatívnymi príznakmi, klonidín má schopnosť znižovať somatovegetatívne prejavy pri abstinenčnom syndróme zo závislosti na opiátoch.

V súčasnosti pokračuje intenzívne hľadanie nových liekov s anxiolytickým účinkom, ktoré by boli zároveň bezpečnejšie a účinnejšie ako existujúce lieky. Skríning derivátov benzodiazepínu je zameraný na identifikáciu najselektívnejšie pôsobiacich liekov s najvýraznejším anxiolytickým účinkom s minimom vedľajších účinkov. Hľadanie sa uskutočňuje aj medzi látkami, ktoré ovplyvňujú serotonergný prenos, antagonistami excitačných aminokyselín (glutamát, aspartát) atď.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Vedľajšie účinky trankvilizérov

V počiatočnom štádiu liečby sa za najvýznamnejší účinok považuje sedatívny, ktorý sám vymizne v priebehu niekoľkých týždňov s rozvojom anxiolytického účinku. Taktiež pri používaní štandardných dávok liekov sa môže v dôsledku individuálnej citlivosti vyskytnúť zmätenosť, ataxia, agitácia, exaltácia, prechodná hypotenzia, závraty a gastrointestinálne poruchy.

Mentálna dezinhibícia je najzávažnejším vedľajším účinkom derivátov benzodiazepínu, ktorý sa vyznačuje nepriateľstvom, dysfóriou a stratou kontroly nad vlastným konaním. Vedúca úloha alkoholu v ich vzniku bola preukázaná pri súčasnom užívaní s derivátmi benzodiazepínu. Výskyt týchto porúch je menší ako 1 %.

U pacientov, ktorí dlhodobo užívajú minimálne terapeutické dávky derivátov benzodiazepínu, sa pozoruje kognitívne poškodenie. Znižuje sa kvalita vizuálno-priestorových aktivít a zhoršuje sa pozornosť. Samotní pacienti si to spravidla nevšimnú.

Predávkovanie trankvilizérmi

Nie sú hlásené žiadne prípady smrteľného predávkovania. Aj pri injekčnom podaní veľkých dávok dochádza k rekonvalescencii pomerne rýchlo a bez závažných následkov. Pri kombinácii s veľkými dávkami liekov tlmiacich CNS iných skupín závisí závažnosť intoxikácie vo väčšej miere od typu a množstva sprievodnej látky ako od koncentrácie derivátov benzodiazepínu v krvi.

Pri predpisovaní derivátov benzodiazepínu sa osobitná pozornosť venuje osobnostným črtám a behaviorálnemu profilu pacienta, čo pomáha predchádzať prípadom zneužívania týchto liekov.

Charakteristika jednotlivcov užívajúcich benzodiazepínové trankvilizéry na liečbu a užívajúcich tieto lieky na nelekárske účely

Osoby užívajúce deriváty benzodiazepínu na terapeutické účely	Osoby užívajúce deriváty benzodiazepínu na toxikomanické účely
Častejšie ženy vo veku 50 rokov a viac	Najčastejšie muži vo veku 20-35 rokov
Benzodiazepínové deriváty sa užívajú podľa predpisu a pod dohľadom lekára pre konkrétne ochorenie.	Užívajú deriváty benzodiazepínu podľa lekárskeho predpisu alebo bez lekárskeho predpisu, nie však na konkrétnu chorobu, ale samostatne si predpisujú lieky na účely umelej stimulácie.
Zvyčajne sa užíva iba v predpísaných dávkach. Užívajú sa iba deriváty benzodiazepínu.	Prekračovanie odporúčaných dávok Zvyčajne sa zneužíva niekoľko liekov, pričom deriváty benzodiazepínu sa užívajú v kombinácii s alkoholom, omamnými látkami atď.
Tolerancia sa zvyčajne nevyvíja	Tolerancia sa zvyčajne vyvíja rýchlo a pacienti majú tendenciu zvyšovať dávku, aby dosiahli požadovaný účinok.
Sú zaťažení sedatívnym účinkom derivátov benzodiazepínu. Zriedkavo užívajú diazepam v dávkach presahujúcich 40 mg/deň (alebo iné ekvivalentné lieky a dávky). Riziko vzniku výrazného abstinenčného syndrómu je nevýznamné. Užívanie liekov nespôsobuje významné somatické ani sociálne problémy. Nesnažia sa nelegálne získať lieky na predpis.	Snažia sa zosilniť sedatívny účinok derivátov benzodiazepínu. Často užívajú diazepam v dávke 80 – 120 mg/deň alebo viac. Často majú závažný abstinenčný syndróm. Užívanie drog vedie k zdravotným a sociálnym problémom. Lieky a recepty na ne si často zaobstarávajú nelegálne.

Abstinenčný syndróm

Všetky deriváty benzodiazepínu môžu v rôznej miere spôsobiť abstinenčný syndróm. Tento patologický stav sa zvyčajne prejavuje vo forme rôznych gastrointestinálnych porúch, hyperhidrózy, tremoru, kŕčov, tachykardie, ospalosti, závratov, cefalgie, hyperakúzie, podráždenosti.

V niektorých prípadoch sa pri náhlom ukončení liečby zaznamenávajú závažné príznaky, ako je ťažká a dlhotrvajúca depresia, akútne sa rozvíjajúce psychotické stavy, halucinácie, opistotonus, choreoatetóza, myoklonus, delírium s katatonickými epizódami atď.

Abstinenčný syndróm je zriedkavý, ak priebeh liečby derivátmi benzodiazepínu nepresiahne 3 – 4 týždne. Medzi abstinenčné príznaky patria aj tzv. interdávkové symptómy alebo prelomové symptómy – obnovenie symptómov medzi dávkami derivátov benzodiazepínu (upravené z údajov Americkej psychiatrickej asociácie, 1990). Pri ukončení liečby derivátmi benzodiazepínu je dôležité dodržiavať nasledujúce základné odporúčania.

• Vypracujte jasnú schému terapeutického použitia lieku, aby ste predišli jeho zneužívaniu.
• Je dôležité správne zvážiť rovnováhu medzi prínosmi a možnými negatívnymi aspektmi liečby.
• Postupne znižujte dávku a starostlivo sledujte možné abstinenčné príznaky.
• Vyriešte otázku alternatívnej liečby (psychoterapia, behaviorálna terapia alebo lieky).
• Je potrebné udržiavať vo vzťahu s pacientom ducha spolupráce, aby sa posilnila dodržiavanie liečby.

Všeobecným odporúčaním na zníženie dennej dávky derivátov benzodiazepínu, aby sa predišlo vzniku abstinenčného syndrómu, je možnosť pomerne rýchleho zníženia o 50 % dávky užívanej pacientom; následné zníženie by sa však malo vykonávať pomalšie (o 10 – 20 % novej dávky každé 4 – 5 dní).