Sedatíva

Trankilizéry sú trieda liekov, ktoré spočiatku kombinovali lieky určené predovšetkým na liečbu úzkosti a porúch spánku. Neprítomnosť antipsychotického účinku v rozsahu psychofarmakologickej aktivity, ako aj schopnosť vyvolať extrapyramidové poruchy, slúžila ako základ pre ich izoláciu od iných psychotropných liekov. Podľa chemickej štruktúry sú trankvilizéry hlavne benzodiazepínové deriváty, glycerol, kyselina trihydroxybenzoová; deriváty azapirónu a množstvo ďalších chemických zlúčenín.

Mechanizmus účinku benzodiazepínových derivátov

Mechanizmus účinku benzodiazepínov sa stal známy v roku 1977, kedy boli viditeľné a lokalizované na benzodiazepínové receptory centrálneho nervového systému, ktoré sú priamo spojené s GABA - hlavný inhibítor neurotransmiterov systémov. Keď sa GABA kombinuje s jeho receptormi, otvoria sa kanuly chlórových iónov a vstupujú do neurónu, ktorý vytvára svoju odolnosť voči excitácii. GABA je aktívna najmä v týchto oblastiach mozgu: hviezdicových internuncial neurónov v mozgovej kôre, striatálnymi aferentných dráh globus pallidus a substantia nigra, mozočku Purkinje bunky. Benzokiazepínové trankvilizátory majú GABAergický účinok, t.j. Stimulovať produkciu tohto neurotransmiteru a uľahčiť GABA-ergický prenos na pre- a postsynaptickej úrovni.

Klinické účinky benzodiazepínových derivátov

Klinické účinky benzodiazepínov zahŕňajú 6 hlavných: anxiolytickou alebo sedatívne, upokojujúce, centrálne myorelaxans, antikonvulzívne alebo antikonvulzívami, hypnotické alebo omamné, a 2 vegetostabiliziruyuschy voliteľné: timoanaleptichesky, anxiolytickou. Závažnosť rôznych efektov v spektra psychotropné aktivitu rôznych derivátov benzodiazepínu sa mení, ktorý generuje vlastný profil liečiva.

Použitie benzodiazepínových derivátov je vhodné v prípadoch dezadaptácie spôsobenej úzkosťou. Účel týchto liekov sa neodporúča v prípadoch, keď je závažnosť úzkosti nízka a neprekračuje normálnu odpoveď na stresovú situáciu. Terapia situačný, ktorý sa vyvíjal akútna úzkosť, výhodné je nizkopotentnym lieky s dlhým polčasom rozpadu, čo znižuje riziko, drogovej závislosti a abstinenčných príznakov, najmä diazepam (nie viac ako 30 mg / deň). Dĺžka kurzu je určená časom expozície faktoru stresu, ktorý prispel k rozvoju úzkosti. Pri liečbe úzkosti pri somatických chorobách sa používajú tieto lieky.

Najvýraznejší účinok benzodiazepínových derivátov v terapii záchvatov paniky je pozorovaný za predpokladu, že nie sú sprevádzané pretrvávajúcimi reakciami na vylúčenie situácie u pacientov. Rýchly nástup anxiolytického účinku umožňuje úplne zastaviť záchvaty paniky alebo ich zabrániť v prípade, že liek užíva bezprostredne pred situačne významnou udalosťou. Vzhľadom na vysoký výskyt relapsu je väčšine pacientov predpísaná kombinovaná liečba alebo použitie viacerých liekov s postupným posunom počas kurzu. Napriek relatívne vysokej bezpečnosti dlhodobo účinkujúcich liekov môže byť ich terapeutická dávka taká vysoká, že spôsobí nadmernú sedáciu. V prítomnosti príznakov depresie v štruktúre panickej poruchy v kombinovanej terapii sa používajú antidepresíva, pričom sa uprednostňujú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu.

Pri liečbe generalizovanej úzkostnej poruchy, ktoré z rôznych zdrojov má vyšší stupeň komorbidity s hlavnou depresívne poruchy, ako u iných úzkostných porúch, ako cieľové príznaky sú také, špecifické pre tento nozológia klinické javy úzkosti, svalového napätia, hyperaktivita autonómneho nervového systému a zvýšená úroveň bdelosti. Vo väčšine prípadov sú tieto patológie benzodiazepínové deriváty použiť spoločne s SSRI antidepresív a dvojčinnou (selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu). Okrem toho, ako monoterapia benzodiazepínové deriváty a použitia kombinovanej účinnosti a bezpečnosti vyššie aj pri dlhšom prípravku s dlhým polčasom. Na rozdiel od ,, pri použití silných liekov s krátkym T1 / 2 (napríklad alprazolam) zvýšené riziko drogovej závislosti a relapsu úzkosti u medzi recepcie. Odporúča sa použiť 15-30 mg / deň diazepamu alebo iného lieku v ekvivalentnej dávke. Spravidla, dlhodobej liečby (6 mesiacov a dlhšie) je bezpečná a účinná u väčšiny pacientov, aj keď by mala byť dávka znížiť regulovaním možnému vzniku symptómov úzkosti.

Benzodiazepínové deriváty v terapii jednoduchých fóbií sa vo všetkých prípadoch nepovažujú za voľné lieky, s výnimkou úzkostných očakávaní, kedy je možné použiť diazepam (10-30 mg / deň) ako protilátku na fobické podnety. Základom liečby tejto patológie by mala byť psychoterapia orientovaná na správanie.

Pri liečbe obsedantno-kompulzívnych porúch sú benzodiazepínové deriváty menej účinné ako SSRI a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu v kombinácii s psychoterapiou.

Somatoformné poruchy, ktoré prebiehajú formou izolovanej dysfunkcie určitých orgánov, podliehajú liečbe benzodiazepínovými derivátmi len pri zohľadnení priameho vplyvu týchto liekov na rôzne vegetatívne a algické zložky patologického stavu. Účinnosť benzodiazepínových derivátov je signifikantne vyššia s vedúcimi vegetatívnymi symptómami ako s izolovanými príznakmi alergie.

Napriek rozšírené klinické použitie benzodiazepínov u depresívnych stavov vlastného antidepresívum aktivita je nízka, a to aj v prípadoch, keď alarm stchotlivo predložil klinický obraz (úzkostné a depresívna porucha). U takýchto pacientov sa benzodiazepínové deriváty majú používať iba ako súbežná terapia na zvýšenie aktivity antidepresív. Inými slovami, terapia úzkostnej depresie začína s použitím antidepresív a po dobu potrebnú na rozvoj ich terapeutického účinku, navyše predpísaný priebeh trankvilizátorov trvajúcich 1-4 týždne. Oddelené miesto v terapii depresívnych porúch je obsadené nesúkromami, rezistentnými na antidepresívnu liečbu. V takýchto prípadoch je indikované dlhodobé podávanie derivátov benzodiazepínu (diazepam, fenazepam pri priemerných terapeutických dávkach).

Na javov hyperthymia a plytkých priradenie mánia derivátov benzodiazepínu súčasnému zníženiu Prispieva vplyv insomnicheskih manickej poruchy, podráždenosť, zlosti a telesné nepohodlie pocity.

Pri liečbe schizofrénie sa trankvilizéry používajú ako komplexné psychotropné účinky ako adjuvantné lieky určené na zmiernenie psychotickej úzkosti a na zníženie prejavov neuroleptickej akatízie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmakokinetika benzodiazepínových derivátov

Väčšina benzodiazepínov sa pri perorálnom podaní úplne absorbuje a vrcholná koncentrácia týchto zlúčenín v krvnej plazme nastáva v priebehu niekoľkých hodín. Metabolická konverzia derivátov benzodiazepínu sa vyskytuje v pečeni pod pôsobením cytochrómov P450 (CUR) ZA4, ZA7 a CYP2S19. Väčšina liekov v tejto skupine (alprazolam, diazepam, medazepam, chlordiazepoxid) tvoria aktívne metabolity, čo výrazne zvyšuje ich polčas rozpadu. Zlúčeniny, ktoré netvoria aktívne metabolity (oxazepam, lorazepam), priamo spojené s kyselinou glukurónovou a rýchlo odstrániť z tela, čo vysvetľuje ich značne lepšiu znášanlivosť a nižšie riziko liekových interakcií. Po dobu trvania polčasu sú deriváty benzodiazepínu rozdelené do formulácie s dlhodobým účinkom (T1 / 2 20 h): chlórdiazepoxid, diazepam a medazepam; rýchle pôsobenie (T1 / 2 menej ako 5 hodín); priemerná dĺžka trvania účinku (T1 / 2 od 5 do 20 hodín); lorazepam, bromazepam, oxazepam a ďalšie.

Charakterizácia trankvilizátorov benzodiazepínových derivátov

Znamenie	Deriváty benzodiazepínov krátkeho trvania	Dlhodobé deriváty benzodiazepínov
Sila	Vysoký	Nízky
Frekvencia príjmu počas dňa	4 x denne (každé 4-6 hodín)	2 alebo 1 krát denne
Vznik úzkosti v intervaloch záťaže medzi recepciami	častý	Vzácny
Hromadenie	Minimálne alebo chýbajúce	Charakteristika väčšiny liekov
Sedatíva	Chýba alebo mierne sa vyskytuje	Stredná až stredná závažnosť
Obnovenie stavu alarmu	Veľmi často	Zriedka
Riziko vzniku závislosti	Vysoký	Nepatrný
Načasovanie vzhľadu výstražných znamienok	1-3 dni	4-7 dní
Trvanie abstinenčného syndrómu	2-5 dní	8-15 dní
Závažnosť abstinenčného syndrómu	Zreteľný	Stredná až stredná závažnosť
Nástup paradoxného konania	častý	Vzácny
Tvorba anterográdnej amnézie	Veľmi často	Zriedka
Intramuskulárna injekcia	Rýchla absorpcia	Pomalá absorpcia
Riziko komplikácií pri intravenóznom podaní	Nepatrný	Vysoká s injekčnou tryskou
Prítomnosť aktívnych metabolitov	Nie alebo minimálne	Veľké množstvo

Klasifikácia trankvilizérov

Hlavné skupiny trankvilizérov, rozdelené podľa mechanizmu ich pôsobenia, sú uvedené v tabuľke.

Klasifikácia trankvilizátorov mechanizmom účinku (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mechanizmus účinku	Zástupcovia spoločnosti
Tradičné anxiolytiká
Priame agonisty komplexu GABA-benzodiazepínového receptora	Benzodiazepínové deriváty: s prevahou aktuálneho anxiolytického účinku (chlordiazepoxid, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam atď.); s prevahou spacích piluliek (nitrazepam, flunitrazepam); s prevahou antikonvulzívneho účinku (klonazepam)
Prípravy rôznych mechanizmov účinku	Prípravky rôznych štruktúr: mebicar, meprobamát, benakyzín, benzoklidín atď.
Nové anxiolytiká
Čiastkové agonisty receptora GABA-benzodiazepínu, látky s rôznym tropizmom na podjednotky benzodiazepínového receptora a GABA receptor	Abekarnil, imidazoliridinы (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinы (imidazenil, bretazenil, flumazenil) divalon », gidazepam
Endogénne regulátory (modulátory) komplexu GABA-benzodiazepínového receptora	Fragmenty endozepinov (najmä DBI - väzba inhibítora Diazepam, viazanie inhibítora diazepam), deriváty beta-karbolna (ambokarb, karbatsetam) nikotínamid a ich analógov

[10], [11],

Anxiolytiká radu nonbenzodiazepínov

Napriek tomu, že benzodiazepínové deriváty zaujímajú vynikajúcu pozíciu v stupni štúdia a šírke používania, používajú sa aj iné anxiolytiká v lekárskej praxi.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - Domáce farmakologický príprava anxiolytiká skupiny, ako prvý na svete selektívne anxiolytikum s drogami nebendiazepinovogo série. Afobazol zbavený vedľajších účinkov benzodiazepínových derivátov: hypnóza, miorelaksiruyuschego, poruchy pamäti atď.

Afobazol má anxiolytický účinok s aktivačným zložky, ktoré nie sú sprevádzané gipnosedativny účinky (sedatívne účinky afobazola detekovaný v dávkach 40-50 krát väčšia ako ED50 pre anxiolytického účinku). Liečba nemá svalové relaxačné vlastnosti, má negatívny vplyv na pamäť a ukazovatele pozornosti; nevytvára sa žiadna drogová závislosť a nevyvíja sa abstinenčný syndróm. Zníženie alebo odstránenie úzkosti (obava, predtucha, strach, podráždenosť), ťah (bojazlivosť, plačlivosť, úzkosť, neschopnosť relaxovať, nespavosť, strach), a preto, somatické (svalová, senzorické, kardiovaskulárne, respiračné, gastrointestinálne príznaky), autonómne (sucho v ústach, potenie, závraty) a kognitívne (ťažké sústredenie, poruchy pamäti) porušenie pozorované po 5-7 dňoch liečby afobazole. Maximálny účinok sa ukončí po 4 týždňoch liečby a zostane v období po liečbe v priemere 1-2 týždne.

Liečivo je indikované na použitie pri liečbe neurotických porúch. Obzvlášť vhodné vymenovanie afobazole osôb s prevažne astenických osobnostné rysy sú alarmujúce podozrievavosť, neistoty, zvýšené zraniteľnosti a emočné labilitou, sklonom k emočnej a stresových reakcií.

Afobazol je netoxický (LD50 u potkanov je 1,1 g s ED50 - 0,001 g). Polčas rozpadu afobazola požití 0,82 hod, priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) - 0,130 ± 0,073 pg / ml, stredná doba zdržania liečiva v organizme (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. Afobazol sa intenzívne distribuuje cez dobre vaskularizované orgány. Naneste po jedle. Optimálne jednotlivé dávky lieku - 10 mg, denná dávka - 30 mg, rozdelené na 3 recepcie počas dňa. Trvanie užívania lieku je 2 až 4 týždne. Ak je to potrebné, dávka lieku sa môže zvýšiť na 60 mg / deň.

Benzoklidín inhibuje aktivitu kortikálnych neurónov a retikulárnu tvorbu mozgového kmeňa, znižuje excitabilitu vasomotorického centra, zlepšuje cerebrálnu cirkuláciu. Toto liečivo sa používa na liečbu úzkostných porúch, vrátane úzkostných depresívnych stavov (zvlášť nie výrazných a spojených s cerebrálnou cirkulačnou nedostatočnosťou). Okrem toho je predpísaný benzoklidín starším pacientom s aterosklerózou s mozgovými poruchami, arteriálnou hypertenziou, paroxyzmálnou tachykardiou.

Hydroxizín je blokátor centrálnych M-cholinergných receptorov a receptorov H1. Vyjadrené sedatívne a mierne anxiolytické účinky sú spojené s inhibíciou aktivity niektorých subkortikálnych štruktúr centrálneho nervového systému. Hydroxyzín je charakterizovaný pomerne rýchlym vývojom anxiolytického účinku (počas prvého týždňa liečby), nedostatkom amnestinálneho účinku. Na rozdiel od benzodiazepínov s predĺženým používaním hydroxyzínu nespôsobuje závislosť a závislosť, neexistujú žiadne príznaky syndrómu odvykania a recoilu.

Benaktyzinu - difenylmetán derivát, anxiolytický účinok liečiva spôsobila reverzibilné blokádu centrálnych receptorov M-cholinergný. V dôsledku výrazného vplyvu stredovej štruktúry holinoreaktivnye benaktyzinu patrí do skupiny centrálnych anticholinergík. Účinky na CNS prejavujú klinicky upokojujúci účinok, inhibícia kŕčových a toxické účinky Anticholinesterázy a cholinomimetickým činidlá, vylepšený efekt barbituráty a ďalších hypnotiká, analgetiká a ďalšie. V súčasnej dobe, vzhľadom k prítomnosti účinných anxiolytík, ako aj v dôsledku nežiaducich vedľajších účinkov spojených atropínom akcie (xerostómia, tachykardia, mydriáza a kol.), benactyzin prakticky aplikované ako anxiolytikum.

Zástupcovia III anxiolytiká generácie -. Buspirón oksimetiletilpiridina kyseliny jantárovej (meksidol), atď. Anxiolýza mexidol pokiaľ ide o jej modulujúce účinok na membránu, vrátane komplexu GABA receptoru, a zrejmé zlepšenie vo synoptického prenosu.

Buspirón je čiastočný agonista serotonínových receptorov a má vysokú afinitu k receptorom serotonínu 5-HT1a. Mechanizmus účinku nie je úplne pochopený. Je známe, že buspirón znižuje syntézu a uvoľňovanie serotonínu, aktivitu serotonergných neurónov, vrátane dorsálneho jadra štepu. Okrem toho selektívne blokuje (antagonistický) pre- a postsynaptický D2-dopamínový receptor (stredná afinita) a zvyšuje rýchlosť excitácie dopamínových neurónov v strednom mozgu. Niektoré údaje naznačujú, že buspirón má vplyv na iné systémy neurotransmiterov. Účinný pri liečbe zmiešaných úzkostných depresívnych stavov, panických porúch atď. Anxiolytický účinok sa postupne rozvíja, prejavuje sa po 7-14 dňoch a dosahuje maximum po 4 týždňoch. Na rozdiel od benzodiazepínov nemá buspirón sedatívny účinok, negatívny účinok na psychomotorické funkcie, nespôsobuje toleranciu, drogovú závislosť a abstinenčné symptómy, nepôsobí na účinok alkoholu.

Okrem liekov, ktoré patria do skupiny anxiolytík, v rôznej miere, majú anxiolytický účinok drogy iné farmakologické skupiny: niektoré, TNF-blokátory (propranolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol a kol.), A-adrenergné agonisty (klonidín). Napríklad, propranolol, je účinný pri liečení úzkostných stavov spojených s hyperreaktivitou sympatického nervového systému a je sprevádzaná ťažkým somatických a autonómnych symptómov, klonidín má schopnosť znižovať somatovegetativnye prejavy abstinenčného syndrómu od opiátov.

V súčasnosti pokračuje intenzívne vyhľadávanie nových liekov s anxiolytickým účinkom a súčasne bezpečnejšie a účinnejšie ako existujúce lieky. Skríning benzodiazepínových derivátov je zameraný na identifikáciu naj selektívnejšie pôsobiacich liečiv s najvýraznejším anxiolytickým účinkom s minimálnymi vedľajšími účinkami. Hľadanie sa uskutočňuje aj medzi látkami, ktoré ovplyvňujú serotonínový prenos, antagonisty excitačných aminokyselín (glutamát, aspartát) atď.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Vedľajšie účinky trankvilizérov

V počiatočnom štádiu terapie je najvýznamnejší sedatívny účinok, ktorý sám v priebehu niekoľkých týždňov zmizne po vzniku anxiolytického účinku. Pri použití štandardných dávok liekov v dôsledku individuálnej citlivosti sa môže vyskytnúť zmätok, ataxia, agitovanosť, exaltácia, prechodná hypotenzia, závrat a gastrointestinálne poruchy.

Duševná dezinhibícia je najzávažnejším vedľajším účinkom benzodiazepínových derivátov, charakterizovaných nepriateľstvom, dysfóriou a stratou kontroly nad vlastnými činnosťami. Vo svojom vývoji bola preukázaná vedúca úloha alkoholu v spoločnom používaní s benzodiazepínovými derivátmi. Incidencia týchto porúch je menej ako 1%.

Porušenia kognitívnych funkcií sa zaznamenali u pacientov, ktorí užívali dlhodobo minimálne terapeutické dávky benzodiazepínových derivátov. Kvalita vizuálnych a priestorových aktivít sa znižuje a pozornosť sa zhoršuje. Zvyčajne to pacienti nemajú pocit.

Predávkovanie so sedatívami

Prípady úmrtia pri predávkovaní nie sú opísané. Aj pri injekcii veľkých dávok dochádza k rýchlej rekonvalescencii bez vážnych následkov. V kombinácii s použitím vysokých dávok liekov, tlmiacich CNS, iné skupiny závažnosti toxicity vo väčšej miere na druhu a množstva sprievodných látok, než je koncentrácia v krvi benzodiazepíny.

Pri vymenúvaní benzodiazepínových derivátov sa osobitná pozornosť venuje charakteristikám osobnosti a profilu správania pacienta, ktorý zabraňuje zneužívaniu týchto liekov.

Charakteristika osôb užívajúcich benzodiazelenové sedatíva na liečbu a použitie týchto liekov na iné než lekárske účely

Osoby užívajúce benzodiazepínové deriváty na terapeutické účely	Osoby užívajúce benzodiazepínové deriváty s toxikologickým účinkom
Častejšie ženy vo veku 50 rokov a viac	Častejšie muži vo veku 20-35 rokov
Benzodiazepínové deriváty sa podávajú podľa predpisu a pod dohľadom lekára pre konkrétnu chorobu	Akceptuje benzodiazepínové deriváty podľa lekára alebo bez lekárskeho predpisu, ale nie pre konkrétnu chorobu, ale samostatne predpisujú lieky na účely umelého stimulovania
Zvyčajne len prijímal e predpísaný dávky prijímané len benzodiazepínové deriváty	Prekročiť odporúčané dávky Zvyčajne sa zneužíva niekoľko liekov, zatiaľ čo benzodiazepínové deriváty sa užívajú v kombinácii s alkoholom, omamnými látkami atď.
Tolerancia sa zvyčajne netvorí	Typicky sa rýchlo vytvára tolerancia a pacienti majú tendenciu zvyšovať dávku, aby získali požadovaný účinok
Zaťažené sedating benzodiazepíny zriedka sa diazepam v dávke vyššej ako 40 mg / deň (alebo iné lieky a dávky ekvialentnye) Riziko stiahnutie vyjadrený zanedbateľné Vstupné prípravky nespôsobuje významné fyzické alebo sociálne problémy nesnažia nelegálne recepty podľa	Usilovať k zosilneniu sedatívne účinky benzodiazepínov často sa diazepam v dávke 80 až 120 mg / deň alebo viac často syndróm výraznejšie odňatia návykový liekov vedie k zdravotným problémom v sociálnej oblasti často sa z formulácií a recepty pre nich nelegálne

Abstinenčný syndróm

Všetky benzodiazepínové deriváty môžu v rôznej miere spôsobovať abstinenčné príznaky. Je to patologický stav sa zvyčajne vyskytuje vo forme rôznych porúch trávenia, nadmerné potenie, tras, kŕče, tachykardia, ospalosť, závrat, cephalgia, hyperacusis, podráždenosť.

V niektorých prípadoch náhlej zrušenie terapia osláviť vznik závažných príznakov, ako sú závažné a dlhotrvajúce depresie, akútnych rozvojových psychotické stavy, halucinácie, opisthotonos. Choreoatetóza, myoklonus. Deliriózne stavy s katatonickými inklúziami atď.

Abstinenčný syndróm sa vyvinie zriedkavo, ak priebeh liečby derivátmi benzodiazepínu neprekročí 3-4 týždne. K fenoménam zrušenia patrí takzvaná interdózna symptomatológia alebo príznaky prelomu - obnovenie symptómov medzi benzodiazepínovými derivátmi (upravené z American Psychiatric Association, 1990). Pri prerušení liečby derivátmi benzodiazepínu je dôležité dodržiavať nasledujúce základné usmernenia.

• Vytvorte jasný model terapeutického použitia lieku, aby ste zabránili jeho zneužívaniu.
• Správne zvážte pomer prínosov a možných negatívnych bodov liečby.
• Postupne znižujte dávku, pozorne sledujte výskyt možných abstinenčných príznakov.
• Riešte problém alternatívnej liečby (psychoterapia, behaviorálna terapia alebo užívanie drog).
• Je potrebné zachovať ducha spolupráce s pacientom s cieľom posilniť jeho dodržiavanie.

Všeobecné odporúčanie na zníženie dennej dávky derivátov benzodiazepínu na vylúčenie výskytu abstinenčného syndrómu je možnosť pomerne rýchlej redukcie 50% príjmu pacientov; následné zníženie sa však má vykonať pomalšie (o 10-20% novej dávky každých 4 až 5 dní).