Sklerodermia a poškodenie obličiek - Príčiny

Príčiny sklerodermie neboli dostatočne preskúmané. V súčasnosti sa pri vývoji ochorenia pripisuje významný význam faktorom prostredia. Nepriaznivé exogénne a endogénne vplyvy (infekcie, ochladenie, lieky, priemyselné a domáce chemikálie, vibrácie, stres, endokrinné poruchy) zrejme zohrávajú spúšťaciu úlohu pri vývoji ochorenia u jedincov s genetickou predispozíciou. Táto bola potvrdená detekciou určitých histokompatibilných antigénov: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A a ďalších - u pacientov so sklerodermiou.

Patogenéza sklerodermie zahŕňa tri hlavné články: zhoršenú imunitu, mikrocirkuláciu a fibrózu. Nadmerná akumulácia extracelulárnej matrice bohatej na kolagén v koži a vnútorných orgánoch pri systémovej sklerodermii je konečným štádiom komplexného patogenetického procesu, ktorý kombinuje imunitné, cievne a fibrózne mechanizmy. Interakciu týchto mechanizmov zabezpečujú cytokíny, rastové faktory a ďalšie mediátory produkované lymfocytmi, monocytmi, krvnými doštičkami, endotelovými bunkami a fibroblastmi. V posledných rokoch sa preukázala úloha imunitných porúch vo vývoji cievneho poškodenia a fibrózy pri systémovej sklerodermii.

• Imunitná dysfunkcia. U pacientov s rôznymi klinickými formami systémovej sklerodermie sa s vysokou frekvenciou detegujú rôzne autoprotilátky vrátane špecifických - angiogenézy, antitopoizomerázových (predtým známych ako aHm-Scl-70), anti-RNA polymerázových, ako aj ANCA, antiendoteliálnych atď. Zistené korelácie medzi autoprotilátkami špecifickými pre systémovú sklerodermiu, klinickými prejavmi a genetickými markermi ochorenia naznačujú, že nosičstvo určitých HLA antigénov je spojené so syntézou rôznych protilátok a tvorbou rôznych podtypov ochorenia. Zistilo sa teda, že autoprotilátky anti-RNA polymerázových pri difúznej kožnej forme systémovej sklerodermie môžu byť spojené s vysokou frekvenciou poškodenia obličiek a nepriaznivou prognózou a ANCA sa častejšie deteguje u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek.
• Poruchy mikrocirkulácie. Poruchy mikrocirkulácie zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze systémovej sklerodermie. Sú založené na poškodení endotelu malých tepien, čo vedie k vazospazmu, aktivácii krvných doštičiek, rozvoju intravaskulárnej koagulácie krvi a proliferácii myointimálnych buniek. Konečným výsledkom týchto procesov je vazokonstrikcia a tkanivová ischémia. Príčinou aktivácie endotelových buniek môže byť imunitne sprostredkované poškodenie (cytokíny, protilátky) aj vplyv neimunitných faktorov (cirkulujúce proteázy, oxidované lipoproteíny atď.).
• Zhoršená fibroformácia. Cievne abnormality predchádzajú fibróze. V reakcii na poškodenie endotelové bunky uvoľňujú mediátory, ktoré môžu aktivovať perivaskulárne fibroblasty. Fibroblasty pacientov so systémovou sklerózou syntetizujú nadmerné množstvo fibronektínu, proteoglykánov a najmä kolagénu typu I a III, čo vedie k fibróze. Krvné doštičky aktivované v miestach poškodenia endotelu uvoľňujú rastové faktory, ktoré zvyšujú fibrózu. Nadmerná fibroformácia pri systémovej skleróze teda nie je primárnou poruchou, ale skôr výsledkom kombinovaných účinkov cytokínov a iných mediátorov na arteriálne endotelové a myointimálne bunky a fibroblasty. Fibrózu zvyšuje tkanivová ischémia vyplývajúca z poškodenia endotelu, intravaskulárna koagulácia a vazospazmus. Štrukturálne zmeny v mikrocirkulačnom riečisku pri systémovej sklerodermii sú základom orgánových prejavov: lézií kože, srdca, pľúc, gastrointestinálneho traktu, obličiek, ktoré vo väčšine prípadov určujú prognózu ochorenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfológia systémovej sklerodermie

Základom patológie obličiek pri systémovej sklerodermii je poškodenie renálnych artérií stredného a malého kalibru. Morfologické zmeny sa líšia v závislosti od závažnosti a závažnosti cievnej lézie.

Pri akútnej sklerodermickej nefropatii sa makroskopicky pozorujú normálne veľkosti obličiek a hladký povrch. Pri rozvoji akútneho zlyhania obličiek na pozadí chronického poškodenia môže byť povrch obličiek zrnitý, s hemoragickými škvrnami a viacnásobnými infarktmi. Mikroskopicky sa zisťujú dva typy akútneho cievneho poškodenia:

• edém, mukoidný opuch a proliferácia intimálnych buniek, najmä interlobulárnych a v menšej miere oblúkových artérií;
• fibrinoidná nekróza arteriol, vrátane aferentných a eferentných, ako aj glomerulárnych kapilár, nerozoznateľná od zmien, ku ktorým dochádza pri malígnej arteriálnej hypertenzii.

V dôsledku oboch typov poškodenia sa lúmen postihnutej cievy výrazne zužuje, čo je tiež uľahčené agregáciou a fragmentáciou erytrocytov, čo odráža procesy trombotickej mikroangiopatie. Prudké zúženie ciev vedie k ischémii prekrveného tkaniva. Chronické cievne zmeny sú reprezentované fibroelastózou arteriálnej intimy, fibróznym zhrubnutím adventitie a arteriolosklerózou.

Pri rozvoji ťažkej akútnej sklerodermickej nefropatie sa zmeny vyvíjajú nielen v cievach, ale aj v glomeruloch. Pozorujú sa fibrínové tromby v glomerulárnom hilu alebo v lúmene kapilár, fokálneho alebo difúzneho charakteru, mezangiolýza a hyperplázia buniek JGA.

Chronické zmeny v glomeruloch sú reprezentované glomerulosklerózou, podobnou tej, ktorá sa pozoruje pri ochoreniach vyskytujúcich sa s intravaskulárnou koaguláciou krvi a ischémiou glomerúl - hemolyticko-uremickým syndrómom a malígnou arteriálnou hypertenziou.

Spolu s vaskulárnymi a glomerulárnymi zmenami pri systémovej sklerodermii sa pozorujú aj tubulointersticiálne zmeny. V závažných prípadoch akútnej sklerodermickej nefropatie ide o kortikálne infarkty s nekrózou parenchýmu a v miernejších prípadoch o infarkty malých skupín tubulov. Chronické tubulointersticiálne poškodenie je reprezentované tubulárnou atrofiou, fibrózou a lymfocytovou infiltráciou intersticiálneho priestoru.

Klinické varianty a patogenéza poškodenia obličiek pri systémovej sklerodermii

Sklerodermická nefropatia je vaskulárna patológia obličiek spôsobená okluzívnym poškodením intrarenálnych ciev, ktorá vedie k ischémii orgánov a prejavuje sa arteriálnou hypertenziou a renálnou dysfunkciou rôzneho stupňa závažnosti. Pri systémovej sklerodermii existujú dve formy poškodenia obličiek - akútna a chronická.

• Akútna sklerodermická nefropatia (syn. - pravá sklerodermia obličiek, sklerodermická renálna kríza) je akútne zlyhanie obličiek, ktoré sa vyvíja u pacientov so systémovou sklerodermiou bez iných príčin nefropatie a vo väčšine prípadov sa vyskytuje pri závažnej, niekedy malígnej arteriálnej hypertenzii.
• Chronická sklerodermická nefropatia je patológia s nízkym výskytom príznakov, ktorá je založená na znížení prietoku krvi obličkami s následným znížením SCF. V skorých štádiách ochorenia sa to určuje endogénnym klírensom kreatinínu (Rebergov test) alebo izotopovými metódami. Zníženie SCF sa spravidla kombinuje s minimálnou alebo stredne silnou proteinúriou, často sa pozoruje arteriálna hypertenzia a počiatočné príznaky chronického zlyhania obličiek.

V patogenéze oboch foriem sklerodermickej nefropatie zohrávajú hlavnú úlohu cievne poruchy, štrukturálne aj funkčné. Akútne patomorfologické zmeny (mukoidný opuch arteriálnej intimy, fibrinoidná nekróza arteriol, intrakapilárna glomerulárna trombóza, infarkty obličiek), ktoré majú výrazný difúzny charakter, sa neustále pozorujú u pacientov s pravou sklerodermiou obličiek, a to aj bez ťažkej arteriálnej hypertenzie. Fokálne akútne zmeny možno v niektorých prípadoch zistiť u pacientov so stredne ťažkým zlyhaním obličiek, arteriálnou hypertenziou alebo proteinúriou. Chronické zmeny vo forme arteriálnej intimálnej sklerózy, arteriolosklerózy, glomerulosklerózy, tubulárnej atrofie a intersticiálnej fibrózy sú charakteristické pre pacientov s pomaly progresívnou sklerodermickou nefropatiou, klinicky sa prejavujú stabilným zlyhaním obličiek, stredne ťažkou proteinúriou s arteriálnou hypertenziou alebo bez nej. Podobné zmeny možno pozorovať u pacientov, ktorí prekonali akútnu sklerodermickú nefropatiu, po ktorej sa funkcia obličiek úplne neobnovila.

Okrem štrukturálnych zmien vedúcich k zúženiu lúmenu ciev prispieva k rozvoju renálnej ischémie aj spazmus malých renálnych artérií, čím sa zvyšujú poruchy intrarenálneho prietoku krvi. U pacientov so sklerodermickou nefropatiou sa funkčná vazokonstrikcia intraorgánových ciev považuje za lokálny renálny ekvivalent generalizovaného Raynaudovho syndrómu. Mechanizmus tohto javu nie je úplne objasnený, ale rozvoj renálneho Raynaudovho syndrómu pri vystavení chladu, dokázaný v mnohých štúdiách, naznačuje dôležitú úlohu sympatického nervového systému.

Aktivácia systému RAAS má veľký význam pri vzniku renálnej patológie pri systémovej sklerodermii. Zvýšené hladiny renínu v plazme sa pozorujú u pacientov so pravou sklerodermiou obličiek už na začiatku procesu, ako aj pri stredne ťažkej arteriálnej hypertenzii v prípade chronickej sklerodermickej nefropatie. Táto skutočnosť v kombinácii s jasným pozitívnym účinkom ACE inhibítorov pri systémovej sklerodermii potvrdzuje hypotézu o účasti systému RAAS na narušení prietoku krvi obličkami. Mechanizmus tohto účinku možno znázorniť nasledovne. Funkčná vazokonstrikcia renálnych ciev sa prekrýva s ich štrukturálnymi zmenami, čo vedie k zhoršenej perfúzii obličiek. Výsledná ischémia JGA je sprevádzaná zvýšenou sekréciou renínu, tvorbou nadbytku angiotenzínu II, čo následne spôsobuje celkovú a lokálnu renálnu vazokonstrikciu a zhoršuje existujúce poruchy. Aktivácia systému RAAS pri sklerodermickej nefropatii je teda sekundárnym javom, ktorý však významne prispieva k vytvoreniu začarovaného kruhu vazokonstrikcie a poškodenia ciev, ktoré je základom renálnej patológie.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]