Metóda prípravy endometria na implantáciu u žien s endokrinnou neplodnosťou

Jednou z hlavných funkcií endometria je zabezpečiť implantáciu a uhniezdenie embrya. Dôležitú úlohu v tomto procese zohráva zrelosť endometria, jeho synchronizácia s hormonálnym pozadím počas celého menštruačného cyklu. Hlavným diagnostickým kritériom pre posúdenie stavu endometria pre implantáciu je jeho hrúbka, ktorej optimálne parametre pre nástup tehotenstva sú 9-12 mm. Poruchy dozrievania endometria sú spojené najmä s dyshormonálnymi stavmi, zmenami v prekrvení maternice a jej hypopláziou, traumou endometria v dôsledku nadmerne aktívnej kyretáže atď. Apoptóza, ktorá je zodpovedná za udržiavanie homeostázy v tkanivách tela, zohráva dôležitú úlohu v procese rastu a diferenciácie endometria.

Rehabilitácia endometria sa chápe ako terapia zameraná na obnovenie jeho funkcií. Na zvýšenie proliferácie vo všetkých štruktúrach endometria sa v súčasnosti používa cyklická hormonálna terapia prírodnými estrogénmi v kombinácii s gestagénmi vo zvýšených dávkach. Literatúra obsahuje údaje o vysokej účinnosti použitia exogénneho oxidu dusnatého (NO) pri komplexnej liečbe endokrinnej neplodnosti. Terapeutický účinok NO pri liečbe hormonálnych porúch je založený na skutočnosti, že hypofýza dostáva široko rozvetvenú NO-ergickú inerváciu z hypotalamu a moduluje sekréciu hlavných hormónov hypofýzy, ktoré ovplyvňujú vaječníky a zabezpečujú rast a vývoj folikulov a endometria.

Vzhľadom na dôležitú úlohu NO v regulácii hormonálnej syntézy, korekcii porúch endotelovej relaxácie, ako aj pozitívny vplyv NO na stav centrálnej hemodynamiky, môže byť použitý na zlepšenie dozrievania a trofizmu endometria.

Štúdie sa zúčastnilo 75 žien v reprodukčnom veku rozdelených do 2 skupín. Kontrolná skupina (Skupina 1) zahŕňala 15 zdravých, potenciálne plodných žien. Hlavná skupina (Skupina 2) zahŕňala 60 žien s endokrinnou neplodnosťou trvajúcou 2 až 5 rokov. Príčinou neplodnosti u skúmaných pacientok bola porucha dozrievania endometria na pozadí anovulačného menštruačného cyklu (MC) a deficitu luteálnej fázy, potvrdená ultrazvukovými vyšetreniami, dynamikou zmien koncentrácií sérových hormónov v rôznych fázach menštruačného cyklu a funkčnými diagnostickými testami (FDT). Diagnóza bola stanovená po vylúčení imunologických a mužských faktorov neplodnosti (podrobný spermiogram manžela), absencie anatomických zmien v maternici a vajíčkovodoch a tubálno-peritoneálneho faktora neplodnosti (podľa hysterosalpingografie). Klinické príznaky „nedostatočného“ endometria zahŕňali rôzne poruchy menštruačného cyklu (amenorea, hypomenorea, menometrorágia), potrat, neúspešné pokusy o IVF, absenciu tehotenstva po laparoskopii pre syndróm polycystických ovárií (PCOS), leiomyóm maternice atď.

Vyšetrenie žien sa vykonávalo podľa plánu počas 3-5 mesiacov v súlade s jednotným protokolom schváleným nariadením Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny z 28.12.2002 č. 503 „O zlepšení pôrodníckej a gynekologickej starostlivosti na Ukrajine“.

Stav endometria v rôznych fázach menštruačného cyklu u pacientok s endokrinnou neplodnosťou bol stanovený transabdominálnou echografiou pomocou prístroja Medison 128 BW štandardnou technikou. Podľa použitej metódy terapie boli pacientky skupiny 2 rozdelené do troch podskupín: podskupina 2-a - 20 žien s endokrinnou neplodnosťou, u ktorých bola korekcia dozrievania endometria (EMC) vykonaná pomocou duphastonu (dydrogesterón); podskupina 2-6 - 20 žien s endokrinnou neplodnosťou, u ktorých bola EMC vykonaná pomocou NO; podskupina 2-b - 20 žien s endokrinnou neplodnosťou, u ktorých bola EMC vykonaná kombináciou duphastonu a NO.

Liek duphaston je unikátny gestagén, ktorého molekulárna štruktúra je takmer identická s prirodzeným progesterónom. Duphaston bol predpísaný od 12. do 25. dňa menštruačného cyklu v dennej dávke 60 mg.

Expozícia NO sa uskutočnila pomocou zariadenia Plazon (registračné osvedčenie na Ukrajine č. 5392/2006 zo dňa 04.08.2006), ktoré generuje exogénny plynný NO z atmosférického vzduchu. Vaginálna irigácia plynným NO sa vykonávala 5., 7., 9. a 11. deň menštruačného cyklu pomocou špeciálneho vaginálneho hrotu pripojeného k zariadeniu, ktorý sa zavádzal do vagíny kolmo na povrch zadného fornixu počas 10 minút.
Hormonálne hladiny sa stanovovali rádioimunoanalýzou s použitím testovacích súprav činidiel (Maďarsko). Hladina folikuly stimulujúceho hormónu (FSH), luteinizačného hormónu (LH) a estradiolu sa stanovovala 8. – 10. deň cyklu, progesterónu 20. – 21. deň.

U zdravých žien v kontrolnej skupine sa v 14. – 15. deň cyklu hrúbka proliferujúceho endometria v priemere zväčšuje o 2 – 3 mm, pričom si zachováva svoju trojvrstvovú štruktúru a pred ovuláciou dosahuje 9 – 10 mm. Súčasne sa zvyšuje hustota funkčnej vrstvy epitelu, najmä na hranici s bazálnou vrstvou, pričom celková štruktúra sliznice zostáva trojvrstvová. V 15. – 17. deň cyklu dosiahla hrúbka endometria 10,5 ± 0,85 mm, pričom si zachováva trojvrstvovú štruktúru. Po ovulácii dosahuje u zdravých žien hrúbka endometria 11 – 13 mm. Hustota echa endometria sa rovnomerne zvyšuje a na začiatku stredného štádia sekrécie je sliznica maternice homogénnym tkanivom s priemernou hustotou echa. V strednom štádiu sekrécie (20. – 26. deň cyklu) dosahuje priemer sliznice maternice 12 – 15 mm. V neskorom štádiu sekrécie (27. – 30. deň cyklu) sa celková hustota echa endometria mierne znižuje. V štruktúre sa stávajú viditeľné jednotlivé malé oblasti so zníženou hustotou echa. Okolo sliznice sa objavuje echonegatívny okraj odmietnutia.

U žien v 2. skupine sa u 49 (54,4 %) pozorovalo spomalenie rastu folikulov, krátkodobá polymikrofolikulárna reakcia, oneskorený výskyt dominantného folikulu (DF) a skrátenie luteálnej fázy menštruačného cyklu, čo je typické pre deficit luteálnej fázy (LPD). U 34 (37,8 %) nedošlo k ovulácii, čo nepriamo potvrdzuje prítomnosť alebo predispozíciu tejto kategórie pacientok k PCOS.

Hustota echa sliznice sa rovnomerne zvyšovala so zánikom trojvrstvovej štruktúry a na začiatku štádia priemernej sekrécie bolo endometrium u 39 (43,3 %) pacientok homogénnym tkanivom s priemernou hustotou echa - sekrečným endometriom. Po liečbe duphastonom (podskupina 2-a) sa hrúbka endometria významne (p < 0,05) zvýšila: pred liečbou v periovulačnom období bola 5,5 ± 0,42 mm, po liečbe - 6,4 ± 0,54 mm. V štádiu priemernej sekrécie - 7,0 ± 0,5 mm a 7,2 ± 0,62 mm (v uvedenom poradí) so zachovaním 3-lineárneho M-echa v 93,3 % pozorovaní. V podskupine 2-a môže zvýšenie hrúbky endometria do polovice štádia sekrécie naznačovať pozitívny vplyv duphastonu na stav endometria.

V podskupinách 2-6 a 2-b bola na pozadí užívania NO hrúbka endometria v periovulačnom období 9,0 ± 0,4 mm a 9,25 ± 0,72 mm (v uvedenom poradí) a bola štatisticky významne väčšia (p < 0,05) v porovnaní so skupinou 2 (pacientky pred liečbou) - 5,5 ± 0,42 mm a podskupinou 2-a - 6,4 ± 0,54 mm a tiež nemala štatisticky významné rozdiely v porovnaní s kontrolnou skupinou (10,5 ± 0,85 mm).

V polovici štádia sekrécie bola hrúbka endometria v podskupinách 2-6 a 2-c 10,0+0,16 mm a 10,5±0,32 mm (Tabuľka 1). Hodnoty hrúbky endometria v týchto podskupinách sa významne nelíšili, ale boli významne nižšie (p < 0,05) v porovnaní s kontrolnou skupinou žien (12,0±0,23 mm). Použitie NO prispelo k transformácii 3-lineárneho endometria M-echa v štádiu strednej sekrécie na homogénne, echo-pozitívne M-echo v 13,4±3,2 % prípadov v podskupine 2-6 a v 26,7±1,7 % prípadov v podskupine 2-c.

Navrhovaná komplexná metóda liečby duphastonom a NO teda vo väčšom percente prípadov (p < 0,05) podporuje sekrečné transformácie endometria (26,7 ± 1,7 %) podľa ultrazvukových údajov ako izolované použitie NO (13,4 ± 3,2 %) a duphastonu (6,6 ± 2,2 %).

Údaje o hormonálnom profile vyšetrených pacientok sú uvedené v tabuľke 2, podľa ktorej sa hladina FSH významne nelíšila. U pacientok s endokrinnou neplodnosťou (skupina 2) v prirodzenom cykle bol obsah LH (5,8±0,3 IU/ml) štatisticky významne (p < 0,05) nižší v porovnaní s pacientkami 1. (kontrolnej) skupiny (11,6+0,5 IU/ml). Stimulácia rastu endometria pomocou duphastonu prispela k štatisticky významnému (p < 0,05) zvýšeniu LH u pacientok podskupiny 2-a (6,9±0,3 IU/ml) v porovnaní so skupinou 2 (5,8±0,3 IU/ml), avšak v porovnaní s pacientkami skupiny 1 (11,6+0,5 IU/ml) bol tento ukazovateľ štatisticky významne (p < 0,05) nižší.

Hladina LH v dôsledku užívania NO u pacientok podskupiny 2-6 (10,9±0,6 IU/ml) sa priblížila k ukazovateľom skupiny 1, v dôsledku čoho sa stala spoľahlivo (p < 0,05) vyššou v porovnaní so skupinou 2 pred liečbou (5,8±0,3 IU/ml) a pacientkami podskupiny 2-a (6,9±0,3 IU/ml). Obsah LH u pacientok podskupiny 2-b (14,4±0,4 IU/ml) bol spoľahlivo (p < 0,05) vyšší v porovnaní s pacientkami skupín 1, 2 a podskupín 2-a, 2-6.

Obsah estradiolu sa štatisticky významne (p < 0,05) líšil vo všetkých skúmaných skupinách a podskupinách a mal viacsmerový charakter: v 2. skupine (76±5,4 nmol/l) a v podskupine 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) bola koncentrácia estradiolu nižšia, v podskupinách 2-a (149±14 nmol/l) a 2-b (172,0±2,3 nmol/l) bola vyššia v porovnaní s 1. skupinou (116+7,2 nmol/l).

Analýzou zmien obsahu estradiolu v závislosti od aplikovanej stimulácie ovulácie možno konštatovať, že na pozadí NO (podskupina 2-6) bola hladina estradiolu (98,0±2,3 nmol/l) štatisticky významne (p < 0,05) nižšia v porovnaní s podskupinami 2-a a 2-b a na pozadí stimulácie duphastonom v kombinácii s NO (podskupina 2-b) - 172,0±2,3 nmol/l, čo je štatisticky významne (p < 0,05) vyššia hodnota v porovnaní s izolovanou stimuláciou duphastonom u pacientok podskupiny 2-a - 149±14 nmol/l.

U žien 2. skupiny s endokrinnou neplodnosťou pred liečbou (6,7+1,1 ng/ml), ako aj u žien podskupiny 2-a (8,3±0,6 ng/ml) so stimuláciou rastu endometria duphastonom bol obsah progesterónu štatisticky významne (p < 0,05) nižší v porovnaní s 1. skupinou (17,3+1,2 ng/ml).

Použitie NO u žien podskupín 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) a 2-b (26,3±4,8 ng/ml) prispelo k spoľahlivému (p < 0,05) zvýšeniu koncentrácie progesterónu v porovnaní s 2. skupinou pred liečbou (6,7±1,1 ng/ml) a podskupinou 2-a (8,3±0,6 ng/ml). U pacientok podskupiny 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) a skupiny 1 (7,3±1,2 ng/ml) sa tieto ukazovatele významne nelíšili. Navrhnutá komplexná metóda stimulácie rastu endometria prispela vo väčšej miere k produkcii progesterónu, čo sa prejavilo spoľahlivým zvýšením hladiny progesterónu v podskupine 2-b v porovnaní s podskupinou 2-6, kde bol použitý samostatný NO.

Použitie NO na pozadí stimulácie rastu endometria duphastonom (podskupina 2-c) teda prispelo ku korekcii hormonálneho stavu u pacientok s endokrinnou neplodnosťou a prejavilo sa normalizáciou hladiny FSH, spoľahlivým (p < 0,05) zvýšením obsahu LH, progesterónu a estradiolu v porovnaní s ukazovateľmi kontrolnej skupiny. Navrhovaná komplexná metóda stimulácie rastu endometria duphastonom spolu s NO prispela k výraznejšej korekcii hormonálneho pozadia v porovnaní s izolovanou stimuláciou duphastonom a NO, čo sa prejavilo významne väčším (p < 0,05) zvýšením hladiny LH, estradiolu a progesterónu.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD. OV Tkacheva, Prof. NA Shcherbina, DSc. IN Shcherbina, Prof. OP Lipko, PhD. OA Kuzmina. Metóda prípravy endometria na implantáciu u žien s endokrinnou neplodnosťou // International Medical Journal č. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]