Súčasné a nové možnosti liečby pacientov s COVID-19

Pandémia šírenia infekcie COVID-19 mala zásadný vplyv na globálny systém zdravotnej starostlivosti. Mnohí odborníci boli nútení pozastaviť časť prebiehajúceho výskumu v prospech vývoja a testovania nových liekov na liečbu pacientov s koronavírusom. Hlavnou úlohou vedcov sa stal výber existujúcich a vytvorenie nových účinných liekov a zároveň vytvorenie jasnej dôkazovej základne pre ich pozitívny účinok.

Máme možnosť zvážiť najrelevantnejšie lieky používané na COVID-19 dnes.

Remdesivir

V Spojených štátoch, Spojenom kráľovstve a niekoľkých európskych krajinách bol do liečebného protokolu pre COVID-19 zaradený širokospektrálny antivírusový liek, ktorý inhibuje RNA-dependentnú RNA polymerázu.

Európski a anglickí špecialisti povolili použitie lieku u detí vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou nad 40 kg, ako aj u dospelých so zápalom pľúc a potrebou kyslíkovej terapie. V Spojených štátoch sú požiadavky na predpisovanie Remdesiviru rovnaké, vrátane urgentnej starostlivosti pre detských pacientov.

WHO však neschvaľuje použitie Remdesiviru u hospitalizovaných pacientov ako dodatočnej zložky štandardného terapeutického režimu bez ohľadu na závažnosť patológie. Je to spôsobené nedostatkom účinku lieku na zníženie úmrtnosti na COVID-19 alebo na skoré vymiznutie príznakov ochorenia v porovnaní so štandardnou terapiou. [ 1 ]

Názor zástupcov Národných inštitútov zdravia Spojených štátov je nasledovný:

• Remdesivir je indikovaný na samostatné použitie (u pacientov s minimálnou potrebou kyslíkovej terapie) alebo v kombinácii s dexametazónom (u pacientov vyžadujúcich dodatočnú oxygenáciu).
• Použitie Remdesiviru v kombinácii s Dexametazónom sa odporúča pacientom, ktorí potrebujú vysokoprietokovú kyslíkovú terapiu alebo neinvazívnu mechanickú ventiláciu. Ak existujú indikácie pre invazívnu mechanickú ventiláciu alebo mimotelovú membránovú kyslíkovú terapiu, liek sa nemá predpisovať.
• Remdesivir sa môže predpisovať pacientom, ktorí nepotrebujú kyslíkovú terapiu, ale sú náchylní na progresiu patológie.
• Odporúča sa užívať Remdesivir 5 dní (alebo do prepustenia z nemocnice, ak k nemu dôjde skôr). Liečebnú kúru je možné predĺžiť až na 10 dní (ak nedôjde k významnému klinickému zlepšeniu).
• Liek by sa nemal bežne používať na ústavnú liečbu pacientov, ktorí nepotrebujú oxygenáciu, s hodnotami saturácie kyslíkom vyššími ako 94 %.

Vzhľadom na protichodné odporúčania je potrebné pred použitím tohto lieku preštudovať regionálne špecifické usmernenia pre liečbu COVID-19.

Imdevimab / Casirivimab (REGN-COV2)

Intravenózny liek, zmes protilátok ľudského imunoglobulínu G-1 účinných proti patogénu COVID-19, prechádza ďalším výskumom. V amerických klinikách je však liek schválený ako núdzová liečba miernej až stredne závažnej infekcie koronavírusom u dospelých a detí. Spojené kráľovstvo a európske krajiny zatiaľ liek REGN-COV2 neschválili, ale Európska farmaceutická agentúra pokračuje v štúdiu tohto materiálu v rámci klinických skúšok.

Predbežné štúdie ukázali, že Imdevimab/Casirivimab znižuje vírusovú záťaž od východiskového stavu do 7. dňa, predovšetkým u pacientov s nezrelou imunitnou odpoveďou alebo s vysokou východiskovou vírusovou záťažou. [ 2 ]

Ukázalo sa, že liek je neúčinný pri použití u hospitalizovaných pacientov alebo u pacientov vyžadujúcich oxygenáciu. Možnosť predpisovania lieku v prípadoch, keď oxygenácia nie je potrebná, alebo u pacientov, ktorí vyžadujú nízkoprietokovú kyslíkovú terapiu, sa skúma.

Ukázalo sa, že liek úspešne neutralizuje cirkulujúce typy SARS-CoV-2 B.1.1.7 a B.1.351.

Boli publikované údaje o pozitívnom použití neutralizačných monoklonálnych protilátok na prevenciu ochorenia u ľudí, ktorí boli v domácom kontakte s pacientmi s COVID-19: podľa štúdie pasívne očkovanie vakcínou REGN-COV2 zabránilo symptomatickej patológii v 100 % prípadov a znížilo celkovú mieru symptomatickej a asymptomatickej infekcie na polovicu.

Pred predpísaním lieku je nevyhnutné oboznámiť sa so špecifikami lokálneho liečebného protokolu.

Bamlanivimab

Ďalší zástupca intravenóznych neutralizačných monoklonálnych protilátok, Bamlanivimab (LY-CoV555), je vo fáze výskumu. Americkí odborníci už schválili núdzové použitie lieku v terapeutických režimoch pre mierny a stredne ťažký priebeh ochorenia COVID-19 u detí a dospelých. Ostatné krajiny zatiaľ schválenie nezískali. [ 3 ]

Podľa odporúčaní amerických špecialistov môže byť použitie Bamlanivimabu indikované u pacientov so zvýšeným rizikom zhoršenia patológie. Kontraindikácie zahŕňajú závažný priebeh COVID-19, neskoré štádium ochorenia, ako aj každodennú ambulantnú prax.

Podľa najnovších údajov Bamlanivimab v kombinácii s Etesevimabom znižuje vírusovú záťaž na 11. deň (monoterapia takýto účinok nepreukázala). Nebola zistená žiadna neutralizácia cirkulujúcich patológií typu B.1.1.7 a B.1.351.

Podľa výsledkov štúdie BLAZE-2 liek znižuje pravdepodobnosť infekcie v domácnosti (v domove dôchodcov) o 80 %. [ 4 ]

Liek prechádza ďalšou fázou výskumu, takže ho nemožno odporučiť na široké použitie: je potrebné zamerať sa na lokálne liečebné protokoly.

Rekonvalescenčná plazma

Krvné sérum od ľudí, ktorí sa zotavili z COVID-19, je biomateriál, ktorý obsahuje hotové protilátky. Tento liek sa môže používať ako núdzová pomoc pre pacientov na lôžkových oddeleniach amerických kliník. Iné krajiny pokračujú v štúdii lieku, pretože informácie o ňom považujú za nedostatočné.

Podľa najnovších údajov znižuje rekonvalescenčná plazma úmrtnosť hospitalizovaných pacientov s COVID-19 o 9 % (ak je predpísaná do troch dní od stanovenia diagnózy) alebo o 12 % (ak je predpísaná na 4. deň alebo neskôr). Existujú informácie o zvýšení vírusového klírensu a zvýšení miery klinického zlepšenia v dôsledku použitia rekonvalescenčnej plazmy. Bol preukázaný pozitívny účinok včasného podania lieku na spomalenie progresie patológie a inhibíciu jej transformácie do ťažkej formy. [ 5 ]

V súčasnosti sa vykonávajú ďalšie štúdie na posúdenie bezpečnosti a účinnosti rekonvalescentného séra. [ 6 ]

Baricitinib

Inhibítor Janus kinázy Baricitinib zabraňuje narušeniu regulácie produkcie zápalových cytokínov. V Spojených štátoch sa liek používa ako núdzová liečba v kombinácii s Remdesivirom v prípadoch podozrenia alebo potvrdenia COVID-19 u pacientov (deti od dvoch rokov a dospelí), ktorí potrebujú dodatočnú oxygenáciu, invazívnu mechanickú ventiláciu alebo mimotelovú membránovú kyslíkovú terapiu.

Baricitinib sa používa v kombinácii s remdesivirom, keď kortikosteroidy nemožno podávať hospitalizovaným neintubovaným pacientom, ktorí potrebujú kyslíkovú terapiu. Monoterapia týmto liekom nie je v súčasnosti schválená. [ 7 ]

Miestne liečebné protokoly sa môžu v jednotlivých regiónoch a krajinách líšiť, preto si ich pred začatím liečby podrobne preštudujte. [ 8 ]

Lieky inhibujúce interleukín-6

Inhibítory interleukínu-6 sa viažu na receptory a inhibujú prenos impulzov. Interleukín-6 je prozápalový cytokín. Pri syndróme uvoľňovania cytokínov vyvolanom COVID-19 sa pacientom odporúča podstúpiť skúšobné podávanie týchto liekov – najmä Siltuximabu a Tocilizumabu. Takéto lieky boli schválené v mnohých krajinách, ale sú na zozname liekov „off-label“.

Britskí experti odporúčajú predpisovať takéto lieky dospelým pacientom, ktorí sú v kritickom stave na jednotke intenzívnej starostlivosti so závažnou pneumóniou a vyžadujú si respiračnú podporu. Toto odporúčanie je založené na overených informáciách o 24 % znížení úmrtnosti pri použití týchto inhibítorov IL-6 do 24 hodín od okamihu prijatia pacienta na jednotku intenzívnej starostlivosti. Zistilo sa aj významné skrátenie doby hospitalizácie na jednotke intenzívnej starostlivosti: tento účinok sa úspešne dopĺňa použitím glukokortikosteroidov. [ 9 ]

Jednorazová dávka Tocilizumabu v kombinácii s Dexametazónom sa môže podať osobám vyžadujúcim mechanickú ventiláciu alebo vysokoprietokovú kyslíkovú terapiu z dôvodu zhoršujúceho sa respiračného zlyhania. [ 10 ], [ 11 ]

Výhody inhibítorov IL-6:

• znížiť riziko mechanickej ventilácie u hospitalizovaných pacientov;
• znížiť úmrtnosť bez zvýšenia rizika sekundárnej infekcie (v porovnaní so štandardnou terapiou).

Podávanie inhibítorov IL-6 pacientom, ktorí nevyžadujú prevoz na jednotku intenzívnej starostlivosti, sa neodporúča.

Inhibítory interleukínu-6 nie sú zahrnuté vo všetkých liečebných protokoloch COVID-19, preto by sa mali zvážiť lokálne schválené režimy.

Ivermektín

Širokospektrálny antiparazitárny liek Ivermektín preukázal účinnosť proti koronavírusovej infekcii pomocou technológie in vitro. Liek sa však v súčasnosti ďalej testuje.

Viaceré štúdie, ktoré ešte neboli posúdené odborníkmi, odhalili protichodné fakty:

• Podľa niektorých údajov nemá užívanie Ivermektínu klinicky pozitívny účinok a v niektorých prípadoch dokonca zhoršuje priebeh patológie;
• Podľa iných údajov sa na pozadí užívania Ivermektínu výrazne skracuje symptomatické obdobie a trvanie eliminácie patogénu z tela, znižujú sa zápalové markery a úmrtnosť.

Na dosiahnutie jasných a spoľahlivých výsledkov sa v súčasnosti vykonávajú rozsiahlejšie a účinnejšie klinické štúdie, ktorých priebeh bude zverejnený v blízkej budúcnosti. [ 12 ]

Anakinra

Injekčný (IV, SC) liek inhibujúci interleukín-1, Anakinra, sa predpisuje pacientom v testovacej verzii na liečbu syndrómu uvoľňovania cytokínov vyvolaného ochorením COVID-19. Liek bol schválený v mnohých krajinách, ale v súčasnosti neexistuje úplná dôkazová základňa o účinnosti, bezpečnosti a ekonomickej uskutočniteľnosti liečby pacientov s komplikáciou vo forme sekundárnej hemofagocytárnej lymfohistiocytózy týmto liekom.

Viaceré štúdie zistili vyššiu mieru prežitia u pacientov s akútnym syndrómom respiračnej tiesne a závažným zápalom: pacienti dostávali Anakinru vo vyšších dávkach okrem neinvazívnej mechanickej ventilácie a štandardnej liečby hydroxychlorochínom, lopinavirom/ritonavirom. Existujú dôkazy o zníženej potrebe invazívnej mechanickej ventilácie a poklese úmrtnosti u pacientov s závažným priebehom COVID-19 pri použití Anakinry.

Liek môže byť prospešný pri syndróme uvoľňovania cytokínov, ak sa podá čo najskôr. V miernych až stredne závažných prípadoch koronavírusovej infekcie sa použitie Anakinry neodporúča.

Imunoglobulín na intravenózne podanie

Ide o krvný bioprodukt vyrobený z plazmy zdravých ľudí. Imunoglobulín pôsobí ako imunomodulátor, ktorý potláča hyperaktívnu imunitnú odpoveď. Produkt získal schválenie v mnohých krajinách, hoci jeho dôkazová základňa sa považuje za trochu obmedzenú (predovšetkým kvôli nedostatku času). [ 13 ]

Retrospektívna analýza preukázala, že doplnkové použitie intravenózneho imunoglobulínu počas prvých 2 dní po hospitalizácii pomáha znížiť potrebu umelej ventilácie a skrátiť dobu liečby. [ 14 ]

Vzhľadom na nedostatok dostatočných dôkazov nemožno imunoglobulín zatiaľ považovať za odporúčanú liečbu: rozhodnutie o jeho použití by malo byť v súlade s akceptovaným lokálnym terapeutickým protokolom. [ 15 ]

Kmeňové bunky

Štúdium imunomodulačnej aktivity mezenchymálnych kmeňových buniek sa aktívne začalo. Vedci sa domnievajú, že sú schopné znížiť stupeň poškodenia dýchacieho systému a potlačiť proces bunkami sprostredkovaného imunitného zápalu. [ 16 ]

V súčasnosti sa mezenchymálne kmeňové bunky od dospelých darcov skúmajú ako terapeutický biopreparát pre stredne ťažký až ťažký syndróm akútnej tiesne u pacientov vyžadujúcich mechanickú ventiláciu. [ 17 ]

Interferóny

Odborníci diskutujú o možnosti použitia interferónov s antivírusovými vlastnosťami. Kým sa nedosiahne úplná dôkazová základňa, neodporúča sa používať interferóny u pacientov s ťažkými a kritickými formami COVID-19. [ 18 ]

V súčasnosti sú známe nasledujúce body:

• Interferón β-1a nepreukázal žiadnu zvláštnu účinnosť.
• Ukázalo sa, že inhalačný interferón β-1a zvyšuje šance na klinickú optimalizáciu a urýchľuje zotavenie.
• Peginterferón λ preukázal pokles vírusovej záťaže a zvýšenie frekvencie negatívnych výterov z nosohltana na 7. deň u pacientov s miernym až stredne ťažkým ochorením COVID-19.

Pred použitím interferónov je dôležité získať poradenstvo v súlade s liečebným protokolom príslušnej oblasti.

Vitamíny

Niektorí odborníci poukazujú na vhodnosť predpisovania doplnkov vitamínu D. Hoci dôkazová základňa pre tento liek je extrémne obmedzená, metaanalýzy ukázali, že takéto doplnky majú potenciál znížiť závažnosť ochorenia. Vyššie dávky ergokalciferolu významne znížili frekvenciu hospitalizácií na jednotke intenzívnej starostlivosti a pomohli optimalizovať výsledok ochorenia. [ 19 ]

Doplnky vitamínu C majú vo všeobecnosti pozitívny vplyv na priebeh vírusových patológií. Nie sú však dostatočné dôkazy o účinnosti kyseliny askorbovej pri závažných a kritických formách COVID-19. [ 20 ]

Pilotná randomizovaná štúdia zistila, že intravenózna injekcia vysokých dávok kyseliny askorbovej potenciálne zlepšuje okysličenie a znižuje úmrtnosť u kriticky chorých pacientov. Táto práca však bola považovaná za nekvalitnú.[ 21 ],[ 22 ]

Nie sú dostatočné dôkazy o účinnosti liekov, ako je Lopinavir/Ritonavir (perorálne inhibítory proteázy) a Hydroxychlorochín/Chlorochín (antireumatické, protizápalové a imunomodulačné lieky). [ 23 ] WHO nemôže odporučiť používanie liekov s nízkymi alebo strednými dôkazmi o účinnosti a bezpečnosti.