Myorelaxanciá

Myorelaxanciá (MR) sú lieky, ktoré uvoľňujú priečne pruhované (vôľové) svaly a používajú sa na vytvorenie umelej myoplégie v anestéziológii a resuscitácii. Na začiatku svojho používania sa myorelaxanciá nazývali lieky podobné kurare. Je to spôsobené tým, že prvý myorelaxans - tubokurarínchlorid je hlavným alkaloidom tubulárneho kurare. Prvé informácie o kurare prenikli do Európy pred viac ako 400 rokmi po návrate Kolumbovej expedície z Ameriky, kde americkí Indiáni používali kurare na mazanie hrotov šípov pri streľbe z luku. V roku 1935 King izoloval z kurare jeho hlavný prírodný alkaloid - tubokurarín. Tubokurarínchlorid prvýkrát použil na klinike 23. januára 1942 v homeopatickej nemocnici v Montreale Dr. Harold Griffith a jeho rezidentka Enid Johnson počas apendektómie 20-ročného inštalatéra. Bol to revolučný moment pre anestéziológiu. Práve s príchodom svalových relaxancií do arzenálu lekárskych prostriedkov došlo k rýchlemu rozvoju chirurgie, ktorá jej umožnila dosiahnuť dnešné výšky a vykonávať chirurgické zákroky na všetkých orgánoch u pacientov všetkých vekových kategórií, počnúc novorodeneckým obdobím. Práve použitie svalových relaxancií umožnilo vytvoriť koncept viaczložkovej anestézie, ktorý umožnil udržať vysokú úroveň bezpečnosti pacientov počas operácií a anestézie. Všeobecne sa uznáva, že od tohto okamihu začala anestéziológia existovať ako samostatná špecializácia.

Medzi svalovými relaxantmi existuje veľa rozdielov, ale v zásade ich možno rozdeliť podľa mechanizmu účinku, rýchlosti nástupu účinku a trvania účinku.

Najčastejšie sa svalové relaxanciá delia na dve veľké skupiny v závislosti od mechanizmu ich účinku: depolarizujúce a nedepolarizujúce alebo kompetitívne.

Na základe ich pôvodu a chemickej štruktúry možno nedepolarizačné relaxanty rozdeliť do 4 kategórií:

• prírodného pôvodu (tubokurarínchlorid, metokurín, alkurónium - v súčasnosti sa v Rusku nepoužíva);
• steroidy (pankuróniumbromid, vekuróniumbromid, pipekuróniumbromid, rokuróniumbromid);
• benzylizochinolíny (atrakurium besylát, cisatrakurium besylát, mivakuriumchlorid, doxakuriumchlorid);
• iné (galamín – v súčasnosti sa nepoužíva).

Pred viac ako 20 rokmi John Savarese rozdelil svalové relaxanciá v závislosti od trvania ich účinku na dlhodobo pôsobiace lieky (nástup účinku 4-6 minút po podaní, nástup zotavenia neuromuskulárnej blokády (NMB) po 40-60 minútach), stredne dlho pôsobiace (nástup účinku - 2-3 minúty, nástup zotavenia - 20-30 minút), krátkodobo pôsobiace (nástup účinku - 1-2 minúty, zotavenie po 8-10 minútach) a ultrakrátko pôsobiace (nástup účinku - 40-50 sekúnd, zotavenie po 4-6 minútach).

Klasifikácia svalových relaxancií podľa mechanizmu a trvania účinku:

• depolarizačné relaxanciá:
• ultrakrátko pôsobiaci (suxametóniumchlorid);
• nedepolarizujúce svalové relaxanciá:
• krátkodobo pôsobiaci (mivakuriumchlorid);
• stredne dlhý účinok (atrakurium besylát, vekuróniumbromid, rokuróniumbromid, cisatrakurium besylát);
• dlhodobo pôsobiace (pipekuróniumbromid, pankuróniumbromid, tubokurarínchlorid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Myorelaxanciá: miesto v terapii

V súčasnosti možno identifikovať hlavné indikácie pre použitie MP v anestéziológii (nehovoríme o indikáciách pre ich použitie na jednotkách intenzívnej starostlivosti):

• uľahčenie tracheálnej intubácie;
• prevencia reflexnej aktivity vôľových svalov počas operácie a anestézie;
• uľahčenie implementácie umelej ventilácie;
• schopnosť primerane vykonávať chirurgické operácie (hornej časti brucha a hrudníka), endoskopické zákroky (bronchoskopia, laparoskopia atď.), manipulácie na kostiach a väzoch;
• vytvorenie úplnej imobilizácie počas mikrochirurgických operácií; prevencia triašky počas umelej hypotermie;
• zníženie potreby anestetík. Výber MP do značnej miery závisí od trvania celkovej anestézie: indukcia, udržiavanie a zotavenie.

Indukcia

Na určenie výberu MP počas indukcie sa používa najmä rýchlosť nástupu účinku a z nej vyplývajúce podmienky pre intubáciu. Je tiež potrebné zohľadniť trvanie procedúry a požadovanú hĺbku myoplégie, ako aj stav pacienta - anatomické znaky, stav krvného obehu.

Myorelaxanciá určené na indukciu anestézie musia mať rýchly nástup účinku. Suxametóniumchlorid zostáva v tomto smere bezkonkurenčný, ale jeho použitie je obmedzené početnými vedľajšími účinkami. V mnohých ohľadoch ho nahradil rokuróniumbromid – pri jeho použití je možné tracheálnu intubáciu vykonať už na konci prvej minúty. Iné nedepolarizujúce myorelaxanciá (mivakuriumchlorid, vekuróniumbromid, atrakuriumbesylát a cisatrakuriumbesylát) umožňujú tracheálnu intubáciu v priebehu 2 – 3 minút, čo pri vhodnej indukčnej technike zároveň poskytuje optimálne podmienky pre bezpečnú intubáciu. Dlhodobo pôsobiace myorelaxanciá (pankuróniumbromid a pipekuróniumbromid) sa na intubáciu racionálne nepoužívajú.

Udržiavanie anestézie

Pri výbere MP na udržanie blokády sú dôležité faktory, ako je očakávané trvanie operácie a NMB, jej predvídateľnosť a technika použitá na relaxáciu.

Posledné dva faktory do značnej miery určujú ovládateľnosť NMB počas anestézie. Účinok MP nezávisí od spôsobu podania (infúzia alebo bolusy), ale pri infúznom podávaní stredne trvajúceho MP sa zabezpečuje hladká myoplégia a predvídateľnosť účinku.

Krátke trvanie účinku mivakuriumchloridu sa používa pri chirurgických zákrokoch vyžadujúcich zastavenie spontánneho dýchania na krátky čas (napr. endoskopické operácie), najmä v ambulantných a denných nemocničných podmienkach, alebo pri operáciách, kde je ťažké predpovedať dátum ukončenia operácie.

Použitie MP so stredne dlhým účinkom (vekuróniumbromid, rokuróniumbromid, atrakuriumbesylát a cisatrakuriumbesylát) umožňuje účinnú myoplégiu, najmä pri ich kontinuálnej infúzii počas operácií rôzneho trvania. Použitie MP s dlhodobým účinkom (tubokurarínchlorid, pankuróniumbromid a pipekuróniumbromid) je opodstatnené počas dlhých operácií, ako aj v prípadoch známeho prechodu na predĺženú mechanickú ventiláciu v skorom pooperačnom období.

U pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek je racionálnejšie používať svalové relaxanciá s metabolizmom nezávislým od orgánov (atrakurium besylát a cisatrakurium besylát).

Zotavenie

Obdobie rekonvalescencie je najnebezpečnejšie kvôli komplikáciám spojeným so zavedením MP (reziduálna kurarizácia a rekurarizácia). Najčastejšie sa vyskytujú po použití dlhodobo pôsobiaceho MP. Frekvencia pooperačných pľúcnych komplikácií u rovnakých skupín pacientov pri použití dlhodobo pôsobiaceho MP bola teda 16,9 % v porovnaní s MP s priemernou dĺžkou účinku - 5,4 %. Preto je použitie druhého pôsobiaceho MP zvyčajne sprevádzané plynulejším obdobím rekonvalescencie.

Rekurarizácia spojená s dekurarizáciou neostigmínom je tiež najčastejšie potrebná pri dlhodobom užívaní MP. Okrem toho treba poznamenať, že samotné užívanie neostigmínu môže viesť k vzniku závažných vedľajších účinkov.

Pri súčasnom používaní MP je potrebné zohľadniť aj cenu lieku. Bez toho, aby sme sa podrobne venovali farmakoekonomike MP a s plným pochopením, že skutočné náklady na liečbu pacientov neurčuje len a ani tak cena, treba poznamenať, že cena ultrakrátko pôsobiaceho lieku suxametóniumchlorid a dlhodobo pôsobiaceho MP je výrazne nižšia ako cena krátko a stredne pôsobiacich svalových relaxancií.

Na záver uvádzame odporúčania jedného z popredných odborníkov v oblasti výskumu mikroplastiky, Dr. J. Viby-Mogensena, týkajúce sa výberu mikroplastiky:

• tracheálna intubácia:
  • suxametóniumchlorid;
  • rokuróniumbromid;
• postupy s neznámym trvaním:
  • mivakuriumchlorid;
• veľmi krátke procedúry (menej ako 30 minút)
  • operácie, pri ktorých sa treba vyhnúť použitiu anticholinesterázových látok:
  • mivakuriumchlorid;
• strednodobé operácie (30 – 60 min):
  • akýkoľvek MP so stredným trvaním;
• dlhé operácie (viac ako 60 minút):
  • cisatrakúriumbesilát;
  • jeden zo stredne dlhodobých poslancov;
• pacienti s kardiovaskulárnymi ochoreniami:
  • vekuróniumbromid alebo cisatrakúriumbesylát;
• pacienti s ochoreniami pečene a/alebo obličiek:
  • cisatrakúriumbesilát;
  • atrakúriumbesilát;
• v prípadoch, keď je potrebné zabrániť uvoľňovaniu histamínu (napríklad pri alergiách alebo bronchiálnej astme):
  • cisatrakúriumbesilát;
  • vekuróniumbromid;
  • rokuróniumbromid.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Pre pochopenie mechanizmu účinku svalových relaxancií je potrebné zvážiť mechanizmus neuromuskulárneho vedenia (NMC), ktorý podrobne opísal Bowman.

Typický motorický neurón obsahuje bunkové telo s jasne viditeľným jadrom, mnoho dendritov a jeden myelinizovaný axón. Každá vetva axónu končí na jednom svalovom vlákne a tvorí neuromuskulárnu synapsiu. Pozostáva z membrán nervového zakončenia a svalového vlákna (presynaptická membrána a motorická koncová platnička s nikotín-senzitívnymi cholinergnými receptormi) oddelených synaptickou štrbinou vyplnenou medzibunkovou tekutinou, ktorej zloženie sa blíži krvnej plazme. Presynaptická terminálna membrána je neurosekrečný aparát, ktorého zakončenia obsahujú mediátor acetylcholín (ACh) v sarkoplazmatických vakuolách s priemerom približne 50 nm. Nikotín-senzitívne cholinergné receptory postsynaptickej membrány majú zase vysokú afinitu k ACh.

Na syntézu ACh sú potrebné cholín a acetát. Z extracelulárnej tekutiny sa uvoľňujú do vakuol a potom sa ukladajú v mitochondriách ako acetylkoenzým A. Ďalšie molekuly používané na syntézu a ukladanie ACh sa syntetizujú v tele bunky a transportujú do nervového zakončenia. Hlavným enzýmom katalyzujúcim syntézu ACh v nervovom zakončení je cholín-O-acetyltransferáza. Vakuoly sú usporiadané v trojuholníkových poliach, ktorých vrchol zahŕňa zhrubnutú časť membrány známu ako aktívna zóna. Miesta vykladania vakuol sú na oboch stranách týchto aktívnych zón, presne zarovnané s protiľahlými ramenami, zakriveniami postsynaptickej membrány. Postsynaptické receptory sú sústredené presne na týchto ramenách.

Súčasné chápanie fyziológie NMP podporuje kvantovú teóriu. V reakcii na prichádzajúci nervový impulz sa otvoria napäťovo citlivé vápnikové kanály a vápnikové ióny rýchlo vstupujú do nervového zakončenia, kde sa kombinujú s kalmodulínom. Komplex vápnika a kalmodulínu spôsobuje interakciu vezikúl s membránou nervového zakončenia, čo následne spôsobuje uvoľnenie ACh do synaptickej štrbiny.

Rýchle zmeny v excitácii vyžadujú, aby nerv zvýšil množstvo ACh (proces známy ako mobilizácia). Mobilizácia zahŕňa transport cholínu, syntézu acetylkoenzýmu A a pohyb vakuol na miesto uvoľnenia. Za normálnych podmienok sú nervy schopné mobilizovať posla (v tomto prípade ACh) dostatočne rýchlo, aby nahradil ten, ktorý bol uvoľnený predchádzajúcim prenosom.

Uvoľnený ACh prechádza synapsiou a viaže sa na cholinergné receptory postsynaptickej membrány. Tieto receptory pozostávajú z 5 podjednotiek, z ktorých 2 (a-podjednotky) sú schopné viazať molekuly ACh a obsahujú miesta pre jeho väzbu. Vznik komplexu ACh-receptor vedie ku konformačným zmenám v asociovanom špecifickom proteíne, čo má za následok otvorenie katiónových kanálov. Cez ne sa sodíkové a vápenaté ióny pohybujú do bunky a draselné ióny z bunky von, vzniká elektrický potenciál, ktorý sa prenáša do susednej svalovej bunky. Ak tento potenciál prekročí prah potrebný pre susedný sval, vzniká akčný potenciál, ktorý prechádza membránou svalového vlákna a iniciuje proces kontrakcie. V tomto prípade dochádza k depolarizácii synapsie.

Akčný potenciál motorickej platničky sa šíri pozdĺž membrány svalových buniek a tzv. systému T-tubulov, čo spôsobuje otvorenie sodíkových kanálov a uvoľnenie vápnika zo sarkoplazmatického retikula. Tento uvoľnený vápnik spôsobuje interakciu kontraktilných proteínov aktínu a myozínu, čo spôsobuje kontrakciu svalového vlákna.

Veľkosť svalovej kontrakcie nezávisí od nervového excitácie a veľkosti akčného potenciálu (proces typu „všetko alebo nič“), ale závisí od počtu svalových vlákien zapojených do kontrakcie. Za normálnych podmienok množstvo uvoľneného ACh a postsynaptických receptorov výrazne prevyšuje prah potrebný pre svalovú kontrakciu.

ACh prestáva pôsobiť v priebehu niekoľkých milisekúnd v dôsledku jeho deštrukcie acetylcholínesterázou (nazývanou špecifická alebo pravá cholínesteráza) na cholín a kyselinu octovú. Acetylcholínesteráza sa nachádza v synaptickej štrbine v záhyboch postsynaptickej membrány a je neustále prítomná v synapsii. Po zničení receptorového komplexu s ACh a jeho biodegradácii vplyvom acetylcholínesterázy sa iónové kanály uzavrú, postsynaptická membrána sa repolarizuje a obnoví sa jej schopnosť reagovať na ďalší bolus acetylcholínu. Vo svalovom vlákne sa s prerušením šírenia akčného potenciálu sodíkové kanály vo svalovom vlákne uzavrú, vápnik prúdi späť do sarkoplazmatického retikula a sval sa uvoľní.

Mechanizmus účinku nedepolarizujúcich svalových relaxancií spočíva v tom, že majú afinitu k acetylcholínovým receptorom a súťažia o ne s ACh (preto sa nazývajú aj kompetitívne), čím bránia jeho prístupu k receptorom. V dôsledku takéhoto účinku motorická koncová platnička dočasne stráca schopnosť depolarizácie a svalové vlákno sa sťahuje (preto sa tieto svalové relaxanciá nazývajú nedepolarizujúce). V prítomnosti tubokurarínchloridu sa teda mobilizácia transmitera spomaľuje, uvoľňovanie ACh nie je schopné zabezpečiť rýchlosť prichádzajúcich povelov (stimulov) - v dôsledku toho sa svalová odpoveď znižuje alebo zastavuje.

Ukončenie NMB spôsobeného nedepolarizujúcimi svalovými relaxanciami možno urýchliť použitím anticholinesterázových látok (neostigmínmetylsulfát), ktoré blokovaním cholinesterázy vedú k akumulácii ACh.

Myoparalytický účinok depolarizujúcich svalových relaxancií je spôsobený tým, že pôsobia na synapsiu podobne ako ACh kvôli svojej štrukturálnej podobnosti s ňou, čo spôsobuje depolarizáciu synapsie. Preto sa nazývajú depolarizačné. Keďže však depolarizujúce svalové relaxanciá nie sú z receptora okamžite odstránené a nie sú hydrolyzované acetylcholínesterázou, blokujú prístup ACh k receptorom a tým znižujú citlivosť koncovej platničky na ACh. Táto relatívne stabilná depolarizácia je sprevádzaná relaxáciou svalového vlákna. V tomto prípade je repolarizácia koncovej platničky nemožná, pokiaľ je depolarizujúci svalový relaxans viazaný na cholinergné receptory synapsie. Použitie anticholínesterázových látok na takúto blokádu je neúčinné, pretože akumulujúci sa ACh iba zvýši depolarizáciu. Depolarizujúce svalové relaxanciá sa pomerne rýchlo rozkladajú sérovou pseudocholínesterázou, takže nemajú žiadne iné antidotá ako čerstvú krv alebo čerstvo zmrazenú plazmu.

Takáto NMB, založená na depolarizácii synapsií, sa nazýva prvá fáza depolarizačného bloku. Avšak vo všetkých prípadoch, aj pri jednorazovom podaní depolarizujúcich svalových relaxancií, nehovoriac o podávaní opakovaných dávok, sa na koncovej platničke nachádzajú takéto zmeny spôsobené počiatočným depolarizačným blokom, ktoré potom vedú k rozvoju nedepolarizačného bloku. Ide o takzvanú druhú fázu účinku (v starej terminológii - „dvojitý blok“) depolarizujúcich svalových relaxancií. Mechanizmus druhej fázy účinku zostáva jednou zo záhad farmakológie. Druhú fázu účinku možno eliminovať anticholinesterázovými liekmi a zhoršiť nedepolarizačnými svalovými relaxanciami.

Na charakterizáciu NMB pri použití svalových relaxancií sa používajú parametre ako nástup účinku (čas od ukončenia podania do nástupu úplnej blokády), trvanie účinku (trvanie úplnej blokády) a doba zotavenia (čas do obnovenia 95 % neuromuskulárnej vodivosti). Presné posúdenie vyššie uvedených charakteristík sa vykonáva na základe myografickej štúdie s elektrickou stimuláciou a do značnej miery závisí od dávky svalového relaxancia.

Klinicky je nástup účinku čas, kedy je možné pohodlne vykonať tracheálnu intubáciu; trvanie blokády je čas, kedy je potrebná ďalšia dávka svalového relaxansu na predĺženie účinnej myoplégie; a obdobie zotavenia je čas, kedy je možné vykonať tracheálnu extubáciu a pacient je schopný adekvátnej spontánnej ventilácie.

Na posúdenie účinnosti svalového relaxansu sa zavádza hodnota „účinnej dávky“ – ED95, teda dávka MP potrebná na 95 % potlačenie kontraktilnej reakcie abduktora palca v reakcii na podráždenie lakťového nervu. Na tracheálnu intubáciu sa zvyčajne používajú 2 alebo dokonca 3 ED95.

Farmakologické účinky depolarizujúcich svalových relaxancií

Jediným zástupcom skupiny depolarizujúcich svalových relaxancií je suxametóniumchlorid. Je to tiež jediný ultrakrátko pôsobiaci JIC.

Účinné dávky svalových relaxancií

Liek	EDg5, mg/kg (dospelí)	Odporúčané dávky pre intubáciu, mg/kg
Pankuróniumbromid	0,067	0,06 – 0,08
Tubokurarínchlorid	0,48	0,5
Vekuróniumbromid	0,043	0,1
Atrakúria besylát	0,21	0,4 – 0,6
Chlorid mivakúria	0,05	0,07
Cisatrakúrium besylát	0,305	0,2
Rokuróniumbromid	0,29	0,15
Suxametóniumchlorid	1-2	0,6

Hlavným farmakologickým účinkom tohto lieku je relaxácia kostrových svalov. Myorelaxačný účinok spôsobený suxametóniumchloridom sa vyznačuje nasledovným: a úplná NMB nastáva v priebehu 30-40 sekúnd. Trvanie blokády je pomerne krátke, zvyčajne 4-6 minút;

• Prvá fáza depolarizačného bloku je sprevádzaná kŕčovými zášklbami a svalovými kontrakciami, ktoré začínajú v momente ich zavedenia a ustupujú približne po 40 sekundách. Tento jav pravdepodobne súvisí so súčasnou depolarizáciou väčšiny neuromuskulárnych synapsií. Svalové fibrilácie môžu pre pacienta spôsobiť množstvo negatívnych následkov, a preto sa na ich predchádzanie používajú (s väčším či menším úspechom) rôzne metódy prevencie. Najčastejšie ide o predchádzajúce podávanie malých dávok nedepolarizačných relaxancií (tzv. prekurarizácia). Hlavnými negatívnymi dôsledkami svalových fibrilácií sú nasledujúce dva znaky liekov v tejto skupine:
  • výskyt pooperačnej svalovej bolesti u pacientov;
  • po zavedení depolarizačných svalových relaxancií sa uvoľňuje draslík, čo v prípade počiatočnej hyperkaliémie môže viesť k závažným komplikáciám vrátane zástavy srdca;
  • rozvoj druhej fázy účinku (rozvoj nedepolarizačnej blokády) sa môže prejaviť nepredvídateľným predĺžením blokády;
  • Nadmerné predĺženie blokády sa pozoruje aj pri kvalitatívnom alebo kvantitatívnom deficite pseudocholinesterázy, enzýmu, ktorý v tele ničí suxametóniumchlorid. Táto patológia sa vyskytuje u 1 z 3 000 pacientov. Koncentrácia pseudocholinesterázy sa môže znížiť počas tehotenstva, pri ochoreniach pečene a pod vplyvom niektorých liekov (neostigmínmetylsulfát, cyklofosfamid, mechloretamín, trimetafán). Okrem účinku na kontraktilitu kostrového svalstva spôsobuje suxametóniumchlorid aj ďalšie farmakologické účinky.

Depolarizačné relaxanciá môžu zvýšiť vnútroočný tlak. Preto by sa mali používať s opatrnosťou u pacientov s glaukómom a ak je to možné, mali by sa im vyhnúť u pacientov s penetrujúcimi poraneniami oka.

Podanie suxametóniumchloridu môže vyvolať nástup malígnej hypertermie - akútneho hypermetabolického syndrómu, ktorý bol prvýkrát opísaný v roku 1960. Predpokladá sa, že sa vyvíja v dôsledku nadmerného uvoľňovania vápnikových iónov zo sarkoplazmatického retikula, ktoré je sprevádzané svalovou rigiditou a zvýšenou produkciou tepla. Základom pre rozvoj malígnej hypertermie sú genetické defekty kanálov uvoľňujúcich vápnik, ktoré majú autozomálne dominantnú povahu. Depolarizujúce svalové relaxanciá, ako je suxametóniumchlorid a niektoré inhalačné anestetiká, môžu pôsobiť ako priame stimuly vyvolávajúce patologický proces.

Suxametóniumchlorid stimuluje nielen H-cholinergné receptory neuromuskulárnej synapsie, ale aj cholinergné receptory iných orgánov a tkanív. Toto sa prejavuje najmä v jeho účinku na kardiovaskulárny systém vo forme zvýšenia alebo zníženia krvného tlaku a srdcovej frekvencie. Metabolit suxametóniumchloridu, sukcinylmonocholín, stimuluje M-cholinergné receptory sinoatriálneho uzla, čo spôsobuje bradykardiu. Suxametóniumchlorid niekedy spôsobuje nodálnu bradykardiu a ventrikulárne ektopické rytmy.

Suxametóniumchlorid sa v literatúre spomína častejšie ako iné svalové relaxanciá v súvislosti s výskytom prípadov anafylaxie. Predpokladá sa, že môže pôsobiť ako skutočný alergén a spôsobiť tvorbu antigénov v ľudskom tele. Najmä prítomnosť protilátok IgE (IgE - imunoglobulíny triedy E) proti kvartérnym amóniovým skupinám molekuly suxametóniumchloridu už bola dokázaná.

Farmakologické účinky nedepolarizujúcich svalových relaxancií

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá zahŕňajú krátkodobo, strednedobo a dlhodobo pôsobiace svalové relaxanciá. V súčasnosti sú v klinickej praxi najčastejšie používanými liekmi steroidy a benzylizochinolínové rady. Svalorelaxačný účinok nedepolarizujúcich svalových relaxancií je charakterizovaný nasledovným:

• pomalší nástup NMB v porovnaní so suxametóniumchloridom: do 1 – 5 minút v závislosti od typu lieku a jeho dávky;
• významné trvanie NMB, presahujúce trvanie účinku depolarizačných liekov. Trvanie účinku je od 12 do 60 minút a závisí vo veľkej miere od typu lieku;
• Na rozdiel od depolarizačných blokátorov podávanie nedepolarizačných liekov nesprevádzajú svalové fibrilácie a v dôsledku toho pooperačné bolesti svalov a uvoľňovanie draslíka;
• ukončenie NMB s jej úplnou obnovou je možné urýchliť zavedením anticholinesterázových liekov (neostigmínmetylsulfát). Tento proces sa nazýva dekurarizácia - obnovenie neuromuskulárnej funkcie zavedením inhibítorov cholinesterázy;
• jednou z nevýhod väčšiny nedepolarizujúcich svalových relaxancií je väčšia alebo menšia kumulácia všetkých liekov v tejto skupine, čo so sebou prináša ťažko predvídateľné predĺženie trvania blokády;
• Ďalšou významnou nevýhodou týchto liekov je závislosť charakteristík indukovanej NMB od funkcie pečene a/alebo obličiek v dôsledku mechanizmov ich eliminácie. U pacientov s dysfunkciou týchto orgánov sa môže trvanie blokády a najmä obnova NMB výrazne predĺžiť;
• Použitie nedepolarizujúcich svalových relaxancií môže byť sprevádzané reziduálnymi kurarizačnými javmi, teda predĺžením NMB po obnovení NMP. Tento jav, ktorý výrazne komplikuje priebeh anestézie, je spojený s nasledujúcim mechanizmom.

Počas obnovy NMP počet postsynaptických cholinergných receptorov výrazne prevyšuje ich počet potrebný na obnovenie svalovej aktivity. Takže aj pri normálnych indexoch respiračnej sily, vitálnej kapacity pľúc, 5-sekundovom teste zdvihnutia hlavy a iných klasických testoch naznačujúcich úplné zastavenie NMP môže byť až 70 – 80 % receptorov stále obsadených nedepolarizujúcimi svalovými relaxantmi, v dôsledku čoho pretrváva možnosť opakovaného vzniku NMP. Klinická a molekulárna obnova NMP teda nie sú rovnaké. Klinicky môže byť 100 %, ale až 70 % receptorov postsynaptickej membrány je obsadených molekulami MP a hoci je klinicky obnova úplná, ešte nie je na molekulárnej úrovni. Zároveň stredne účinné svalové relaxanty uvoľňujú receptory na molekulárnej úrovni oveľa rýchlejšie v porovnaní s dlhodobo pôsobiacimi liekmi. Vývoj tolerancie na účinok MP sa pozoruje iba pri ich použití na jednotkách intenzívnej starostlivosti s ich dlhodobým (niekoľko dní) nepretržitým podávaním.

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá majú v tele aj ďalšie farmakologické účinky.

Podobne ako suxametóniumchlorid, aj tieto látky sú schopné stimulovať uvoľňovanie histamínu. Tento účinok môže byť spojený s dvoma hlavnými mechanizmami. Prvý, pomerne zriedkavý, je spôsobený rozvojom imunologickej reakcie (anafylaktickej). V tomto prípade sa antigén - MP viaže na špecifické imunoglobulíny (Ig), zvyčajne IgE, ktorý je fixovaný na povrchu mastocytov, a stimuluje uvoľňovanie endogénnych vazoaktívnych látok. Kaskáda komplementu nie je zapojená. Okrem histamínu patria medzi endogénne vazoaktívne látky proteázy, oxidačné enzýmy, adenozín, tryptáza a heparín. Ako extrémny prejav v reakcii na to sa vyvíja anafylaktický šok. V tomto prípade útlm myokardu, periférna vazodilatácia, prudké zvýšenie kapilárnej permeability a spazmus koronárnych artérií spôsobené týmito látkami spôsobujú hlbokú hypotenziu a dokonca aj zástavu srdca. Imunologická reakcia sa zvyčajne pozoruje, ak bol pacientovi predtým podaný svalový relaxans, a preto už bola stimulovaná tvorba protilátok.

Uvoľňovanie histamínu po podaní nedepolarizujúcich mikroproteínov (MP) je spojené najmä s druhým mechanizmom - priamym chemickým účinkom liečiva na mastocyty bez zapojenia povrchových Ig do interakcie (anafylaktoidná reakcia). To si nevyžaduje predbežnú senzibilizáciu.

Spomedzi všetkých príčin alergických reakcií počas celkovej anestézie sú MP na prvom mieste: 70 % všetkých alergických reakcií v anestéziológii je spojených s MP. Rozsiahla multicentrická analýza závažných alergických reakcií v anestéziológii vo Francúzsku ukázala, že život ohrozujúce reakcie sa vyskytujú s frekvenciou približne 1:3500 až 1:10 000 anestézií (častejšie 1:3500), pričom polovica z nich je spôsobená imunologickými reakciami a polovica chemickými reakciami.

V tomto prípade bolo 72 % imunologických reakcií pozorovaných u žien a 28 % u mužov a 70 % týchto reakcií bolo spojených s podaním MP. Najčastejšie (v 43 % prípadov) bol príčinou imunologických reakcií suxametóniumchlorid, 37 % prípadov bolo spojených s podaním vekuróniumbromidu, 6,8 % s podaním atrakúriumbesylátu a 0,13 % s pankuróniumbromidom.

Takmer všetky svalové relaxanciá môžu mať väčší alebo menší vplyv na obehový systém. Hemodynamické poruchy pri používaní rôznych svalových relaxancií môžu mať nasledujúce príčiny:

• gangliový blok - útlm šírenia impulzov v sympatických gangliách a vazodilatácia arteriol so znížením krvného tlaku a srdcovej frekvencie (tubokurarínchlorid);
• blokátor muskarínových receptorov - vagolytický účinok so znížením srdcovej frekvencie (pankuróniumbromid, rokuróniumbromid);
• vago-mimetický účinok - zvýšená srdcová frekvencia a arytmia (suxametóniumchlorid);
• blokáda resyntézy norepinefrínu v sympatických synapsiách a myokarde so zvýšením srdcovej frekvencie (pankuróniumbromid, vekuróniumbromid);
• uvoľňovanie histamínu (suxametóniumchlorid, tubokurarínchlorid, mivakuriumchlorid, atrakuriumbesylát).

Farmakokinetika

Všetky kvartérne amóniové deriváty, medzi ktoré patria aj nedepolarizujúce svalové relaxanciá, sa z gastrointestinálneho traktu vstrebávajú zle, ale zo svalového tkaniva sa vstrebávajú pomerne dobre. Rýchly účinok sa dosahuje intravenóznou cestou podania, ktorá je v anestéziologickej praxi hlavnou. Veľmi zriedkavo sa suxametóniumchlorid podáva intramuskulárne alebo sublingválne. V tomto prípade je nástup jeho účinku 3-4-krát predĺžený v porovnaní s intravenóznym podaním. Svalové relaxanciá musia prejsť zo systémového krvného obehu cez extracelulárne priestory do miesta svojho účinku. To je spojené s určitým oneskorením v rýchlosti rozvoja ich myoparalytického účinku, čo je určitým obmedzením kvartérnych amóniových derivátov v prípade urgentnej intubácie.

Myorelaxanciá sa rýchlo distribuujú do všetkých orgánov a tkanív tela. Keďže myorelaxanciá účinkujú predovšetkým v oblasti neuromuskulárnych synapsií, pri výpočte ich dávky je dôležitejšia svalová hmota než celková telesná hmotnosť. Preto je predávkovanie častejšie nebezpečné u obéznych pacientov, zatiaľ čo poddávkovanie je nebezpečnejšie u chudých pacientov.

Suxametóniumchlorid má najrýchlejší nástup účinku (1-1,5 min), čo sa vysvetľuje jeho nízkou rozpustnosťou v lipidoch. Spomedzi nedepolarizujúcich MP má rokuróniumbromid najvyššiu rýchlosť nástupu účinku (1-2 min). Je to spôsobené rýchlym dosiahnutím rovnováhy medzi koncentráciou liečiva v plazme a postsynaptickými receptormi, čo zabezpečuje rýchly rozvoj NMB.

V tele sa suxametóniumchlorid rýchlo hydrolyzuje pseudocholínesterázou v krvnom sére na cholín a kyselinu jantárovú, čo je zodpovedné za extrémne krátke trvanie účinku tohto lieku (6-8 minút). Metabolizmus je narušený hypotermiou a deficitom pseudocholínesterázy. Príčinou takéhoto deficitu môžu byť dedičné faktory: u 2 % pacientov môže byť jedna z dvoch alel génu pseudocholínesterázy patologická, čo predlžuje trvanie účinku na 20-30 minút, a u jedného z 3000 sú obe alely narušené, v dôsledku čoho NMB môže trvať až 6-8 hodín. Okrem toho sa môže pozorovať zníženie aktivity pseudocholínesterázy pri ochoreniach pečene, tehotenstve, hypotyreóze, ochoreniach obličiek a umelom obehu krvi. V týchto prípadoch sa tiež predlžuje trvanie účinku lieku.

Rýchlosť metabolizmu mivakuriumchloridu, ako aj suxametóniumchloridu, závisí hlavne od aktivity plazmatickej cholínesterázy. To nám umožňuje predpokladať, že svalové relaxanciá sa v tele nehromadia. V dôsledku metabolizácie sa tvorí kvartérny monoester, kvartérny alkohol a dikarboxylová kyselina. Len malé množstvo účinnej látky sa vylučuje v nezmenenej forme močom a žlčou. Mivakuriumchlorid sa skladá z troch stereoizomérov: trans-trans a cis-trans, ktoré tvoria približne 94 % jeho účinnosti, a cis-cis izoméru. Farmakokinetické vlastnosti dvoch hlavných izomérov (trans-trans a cis-trans) mivakuriumchloridu spočívajú v tom, že majú veľmi vysoký klírens (53 a 92 ml/min/kg) a nízky distribučný objem (0,1 a 0,3 l/kg), vďaka čomu je T1/2 týchto dvoch izomérov približne 2 minúty. Cis-cis izomér, ktorého účinnosť je menšia ako 0,1 v porovnaní s ďalšími dvoma izomérmi, má nízky distribučný objem (0,3 l/kg) a nízky klírens (iba 4,2 ml/min/kg), a preto je jeho T1/2 55 minút, ale spravidla neovplyvňuje blokovacie vlastnosti.

Vekuróniumbromid sa prevažne metabolizuje v pečeni za vzniku aktívneho metabolitu, 5-hydroxyvekurónia. Avšak ani pri opakovanom podávaní sa nepozorovala akumulácia lieku. Vekuróniumbromid je stredne pôsobiaci MP.

Farmakokinetika atrakúriumbesylátu je jedinečná vďaka zvláštnostiam jeho metabolizmu: za fyziologických podmienok (normálna telesná teplota a pH) v tele podlieha molekula atrakúriumbesylátu spontánnej biodegradácii mechanizmom autodeštrukcie bez akejkoľvek účasti enzýmov, takže T1/2 je približne 20 minút. Tento mechanizmus spontánnej biodegradácie liečiva je známy ako Hofmannova eliminácia. Chemická štruktúra atrakúriumbesylátu obsahuje esterovú skupinu, takže približne 6 % liečiva podlieha esterovej hydrolýze. Keďže eliminácia atrakúriumbesylátu je prevažne orgánovo nezávislý proces, jeho farmakokinetické parametre sa u zdravých pacientov a u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek líšia len málo. T1/2 u zdravých pacientov a pacientov s terminálnym zlyhaním funkcie pečene alebo obličiek je teda 19,9, 22,3 a 20,1 minúty.

Treba poznamenať, že atrakúriumbesylát sa má skladovať pri teplote 2 až 8 °C, pretože pri izbovej teplote každý mesiac skladovania znižuje účinnosť lieku v dôsledku Hofmannovej eliminácie o 5 – 10 %.

Žiaden z výsledných metabolitov nemá neuromuskulárny blokujúci účinok. Jeden z nich, laudanozín, však vykazuje konvulzívnu aktivitu pri podávaní veľmi vysokých dávok potkanom a psom. U ľudí však bola koncentrácia laudanozínu, a to aj pri viacmesačných infúziách, 3-krát nižšia ako prahová hodnota pre vznik kŕčov. Konvulzívne účinky laudanozínu môžu byť klinicky významné pri použití nadmerne vysokých dávok alebo u pacientov so zlyhaním pečene, pretože sa metabolizuje v pečeni.

Cisatrakuriumbesylát je jedným z 10 izomérov atrakuria (11-cis-11'-cis izomér). Preto v tele cisatrakuriumbesylát tiež podlieha orgánovo nezávislej Hofmannovej eliminácii. Farmakokinetické parametre sú v podstate podobné parametrom atrakuriumbesylátu. Keďže je to silnejší svalový relaxans ako atrakuriumbesylát, podáva sa v nižších dávkach, a preto sa laudanozín produkuje v menších množstvách.

Približne 10 % pankuróniumbromidu a pipekuróniumbromidu sa metabolizuje v pečeni. Jeden z metabolitov pankuróniumbromidu a pipekuróniumbromidu (3-hydroxypankurónium a 3-hydroxypipekurónium) má približne polovičnú aktivitu pôvodného lieku. To môže byť jeden z dôvodov kumulatívneho účinku týchto liekov a ich predĺženého myoparalytického účinku.

Procesy eliminácie (metabolizmus a vylučovanie) mnohých mikroproteínov (MP) sú spojené s funkčným stavom pečene a obličiek. Závažné poškodenie pečene môže spomaliť elimináciu liekov, ako je vekuróniumbromid a rokuróniumbromid, a tým zvýšiť ich T1/2. Obličky sú hlavnou cestou vylučovania pankuróniumbromidu a pipekuróniumbromidu. Pri použití suxametóniumchloridu by sa mali zohľadniť aj existujúce ochorenia pečene a obličiek. Liekmi voľby pre tieto ochorenia sú atrakuriumbesylát a cisatrakuriumbesylát kvôli ich charakteristickému orgánovo nezávislému vylučovaniu.

Kontraindikácie a upozornenia

Neexistujú žiadne absolútne kontraindikácie pre použitie MP pri umelej ventilácii počas anestézie, s výnimkou známej precitlivenosti na lieky. Boli zaznamenané relatívne kontraindikácie pre použitie suxametóniumchloridu. Je zakázané:

• pacienti s poraneniami očí;
• pri ochoreniach, ktoré spôsobujú zvýšený intrakraniálny tlak;
• v prípade deficitu plazmatickej cholínesterázy;
• pri ťažkých popáleninách;
• v prípade traumatickej paraplégie alebo poranenia miechy;
• pri stavoch spojených s rizikom malígnej hypertermie (vrodená a dystrofická myotónia, Duchenneova svalová dystrofia);
• pacienti s vysokými hladinami draslíka v plazme a rizikom srdcových arytmií a zástavy srdca;
• deti.

Charakteristiky NMB môže ovplyvniť mnoho faktorov. Okrem toho sa pri mnohých ochoreniach, najmä nervového systému a svalov, môže výrazne zmeniť aj reakcia na podanie MP.

Použitie MP u detí má určité rozdiely spojené s vývojovými charakteristikami neuromuskulárnej synapsie u detí v prvých mesiacoch života a farmakokinetikou MP (zvýšený distribučný objem a pomalšie vylučovanie liečiva).

Počas tehotenstva sa má suxametóniumchlorid používať s opatrnosťou, pretože opakované podávanie lieku, ako aj možná prítomnosť atypickej pseudocholinesterázy vo fetálnej plazme, môže spôsobiť závažné potlačenie LUT.

Použitie suxametóniumchloridu u starších pacientov sa významne nelíši od iných vekových kategórií dospelých.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Vo všeobecnosti znášanlivosť MP závisí od takých vlastností lieku, ako je prítomnosť kardiovaskulárnych účinkov, schopnosť uvoľňovať histamín alebo spôsobiť anafylaxiu, schopnosť akumulácie a možnosť prerušenia blokády.

Uvoľňovanie histamínu a anafylaxia. Odhaduje sa, že priemerný anestéziológ sa stretne so závažnou histamínovou reakciou raz ročne, ale menej závažné chemicky sprostredkované reakcie z uvoľnenia histamínu sa vyskytujú veľmi často.

Reakcia na uvoľnenie histamínu po podaní MP je spravidla obmedzená na kožnú reakciu, hoci tieto prejavy môžu byť oveľa závažnejšie. Zvyčajne sa tieto reakcie prejavujú sčervenaním kože tváre a hrudníka, menej často urtikariálnou vyrážkou. Závažné komplikácie, ako je výskyt ťažkej arteriálnej hypotenzie, rozvoj laryngo- a bronchospazmu, sa vyskytujú zriedkavo. Najčastejšie sú opísané pri použití suxametóniumchloridu a tubokurarínchloridu.

Podľa frekvencie výskytu histamínového účinku možno neuromuskulárne blokátory zoradiť v tomto poradí: suxametóniumchlorid > tubokurarínchlorid > mivakuriumchlorid > atrakuriumbesylát. Nasledujú vekuróniumbromid, pankuróniumbromid, pipekuróniumbromid, cisatrakuriumbesylát a rokuróniumbromid, ktoré majú približne rovnakú schopnosť uvoľňovať histamín. Treba dodať, že ide najmä o anafylaktoidné reakcie. Čo sa týka skutočných anafylaktických reakcií, tie sa zaznamenávajú pomerne zriedkavo a najnebezpečnejšie sú suxametóniumchlorid a vekuróniumbromid.

Asi najdôležitejšou otázkou pre anestéziológa je, ako sa vyhnúť alebo znížiť účinok histamínu pri používaní MP. U pacientov s alergiami v anamnéze by sa mali používať svalové relaxanciá, ktoré nespôsobujú významné uvoľňovanie histamínu (vekuróniumbromid, rokuróniumbromid, cisatrakuriumbesylát, pankuróniumbromid a pipekuróniumbromid). Na prevenciu účinku histamínu sa odporúčajú nasledujúce opatrenia:

• zaradenie antagonistov H1- a H2-receptorov do premedikácie a v prípade potreby aj kortikosteroidov;
• zavedenie MP do centrálnej žily, ak je to možné;
• pomalé podávanie liekov;
• riedenie liekov;
• prepláchnutie systému izotonickým roztokom po každom podaní MP;
• vyhýbanie sa miešaniu MP v jednej striekačke s inými farmakologickými liekmi.

Použitie týchto jednoduchých techník v akejkoľvek anestézii môže dramaticky znížiť výskyt histamínových reakcií v klinickej praxi, a to aj u pacientov s alergiami v anamnéze.

Veľmi zriedkavou, nepredvídateľnou a život ohrozujúcou komplikáciou suxametóniumchloridu je malígna hypertermia. U detí sa vyskytuje takmer 7-krát častejšie ako u dospelých. Syndróm sa vyznačuje rýchlym zvýšením telesnej teploty, výrazným zvýšením spotreby kyslíka a produkcie oxidu uhličitého. Pri rozvoji malígnej hypertermie sa odporúča rýchle ochladenie tela, inhalácia 100 % kyslíka a kontrola acidózy. Rozhodujúci význam pre liečbu syndrómu malígnej hypertermie má použitie dantrolénu. Liek blokuje uvoľňovanie vápenatých iónov zo sarkoplazmatického retikula, znižuje svalový tonus a produkciu tepla. V zahraničí sa v posledných dvoch desaťročiach zaznamenal významný pokles frekvencie fatálnych končín pri rozvoji malígnej hypertermie, čo súvisí s užívaním dantrolénu.

Okrem alergických a hypertermických reakcií má suxametóniumchlorid množstvo ďalších vedľajších účinkov, ktoré obmedzujú jeho použitie. Sú to bolesti svalov, hyperkaliémia, zvýšený vnútroočný tlak, zvýšený intrakraniálny tlak a kardiovaskulárne účinky. V tejto súvislosti sa zdôrazňujú kontraindikácie pre jeho použitie.

Bezpečnosť používania MP počas anestézie možno do značnej miery zabezpečiť monitorovaním NMP.

Interakcia

MP sa vždy používajú v rôznych kombináciách s inými farmakologickými látkami a nikdy sa nepoužívajú v čistej forme, pretože poskytujú jedinú zložku celkovej anestézie - myoplégiu.

Priaznivé kombinácie

Všetky inhalačné anestetiká do určitej miery zosilňujú stupeň NMB spôsobenej depolarizačnými aj nedepolarizačnými látkami. Tento účinok je najmenej výrazný pri oxide dusnom. Halotán spôsobuje 20 % predĺženie blokády a enflurán a izoflurán o 30 %. V tomto ohľade je pri použití inhalačných anestetík ako zložky anestézie potrebné zodpovedajúcim spôsobom znížiť dávku MP, a to ako počas tracheálnej intubácie (ak sa inhalačné anestetikum použilo na indukciu), tak aj pri podávaní udržiavacích bolusov alebo pri výpočte rýchlosti kontinuálnej infúzie MP. Pri použití inhalačných anestetík sa dávky MP zvyčajne znižujú o 20 – 40 %.

Predpokladá sa tiež, že použitie ketamínu na anestéziu zosilňuje účinok nedepolarizujúcich MP.

Takéto kombinácie teda umožňujú znížiť dávkovanie používaných MP a následne znížiť riziko možných vedľajších účinkov a spotrebu týchto prostriedkov.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinácie, ktoré si vyžadujú osobitnú pozornosť

Inhibítory cholínesterázy (neostigmínmetylsulfát) sa používajú na dekurarizáciu pri použití nedepolarizujúceho MP, ale výrazne predlžujú prvú fázu depolarizačného bloku. Preto je ich použitie opodstatnené iba v druhej fáze depolarizačného bloku. Treba poznamenať, že sa to odporúča vo výnimočných prípadoch kvôli riziku rekurarizácie. Rekurarizácia je opakovaná paralýza kostrového svalstva, prehĺbenie reziduálneho účinku MP pod vplyvom nepriaznivých faktorov po obnovení adekvátneho spontánneho dýchania a tonusu kostrového svalstva. Najčastejšou príčinou rekurarizácie je použitie anticholinesterázových látok.

Treba poznamenať, že pri použití neostigmínmetylsulfátu na dekurarizáciu sa okrem rizika vzniku rekurarizácie môže vyskytnúť aj množstvo závažných vedľajších účinkov, ako napríklad:

• bradykardia;
• zvýšená sekrécia;
• Stimulácia hladkého svalstva:
  • črevná peristaltika;
  • bronchospazmus;
• nevoľnosť a vracanie;
• centrálne účinky.

Mnohé antibiotiká môžu narušiť mechanizmus účinku NMP a zosilniť NMB pri použití MP. Najsilnejší účinok má polymyxín, ktorý blokuje iónové kanály acetylcholínových receptorov. Aminoglykozidy znižujú citlivosť postsynaptickej membrány na ACh. Tobramycín môže mať priamy účinok na svaly. Podobný účinok majú aj antibiotiká ako linkomycín a klindamycín. V tomto ohľade je potrebné vyhnúť sa predpisovaniu vyššie uvedených antibiotík bezprostredne pred alebo počas operácie a namiesto nich použiť iné lieky z tejto skupiny.

Treba vziať do úvahy, že NMB je zosilnený nasledujúcimi liekmi:

• antiarytmiká (antagonisty vápnika, chinidín, prokaínamid, propranolol, lidokaín);
• kardiovaskulárne látky (nitroglycerín - ovplyvňuje iba účinky pankuróniumbromidu);
• diuretiká (furosemid a prípadne tiazidové diuretiká a manitol);
• lokálne anestetiká;
• síran horečnatý a uhličitan lítny.

Naopak, v prípade dlhodobého predchádzajúceho užívania antikonvulzívnych liekov fenytiónu alebo karbamazepínu je účinok nedepolarizujúcich MP oslabený.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Nežiaduce kombinácie

Keďže svalové relaxanciá sú slabé kyseliny, pri zmiešaní s alkalickými roztokmi môžu medzi nimi dôjsť k chemickým interakciám. Takéto interakcie nastávajú, keď sa svalový relaxans a hypnotikum tiopental sodný injekčne podajú do tej istej injekčnej striekačky, čo často spôsobuje závažný útlm krvného obehu.

Preto by sa svalové relaxanciá nemali miešať so žiadnymi inými liekmi, s výnimkou odporúčaných rozpúšťadiel. Okrem toho by sa ihla alebo kanyla mala pred a po podaní svalového relaxancia prepláchnuť neutrálnymi roztokmi.