Vasodilatátory: nitroglycerín a nitroprusid sodný

Nitrovazodilatácia - skupina liekov, ktoré majú vazodilatačný účinok a navzájom sa líšia chemickou štruktúrou a primárnym miestom účinku. Sú spojené mechanizmom účinku: pri použití všetkých nitrovazodilátorov v tele sa vytvára oxid dusnatý, ktorý určuje farmakologickú aktivitu týchto liekov. V anestéznej praxi sa tradične používajú dve liečivá tejto skupiny: nitroglycerín a nitroprusid sodný. Iné nitrovazodilátory (izosorbid dinitrát, izosorbidmononitrát, molsidomín) nachádzajú použitie v terapeutickej praxi.

Nitroglycerín je falošný ester glycerolu a kyseliny dusičnej. Presnejšie povedané, termín "nitroglycerín" nie je úplne správne, pretože látka nie je pravda, nitrozlúčeniny (základná štruktúra C-N02), a dusičnan, tj. Glyceryltrinitrát. Sú lieky, syntetizované v roku 1846 Sobrerom, je rozšírená v klinickej praxi na liečbu anginy útoky a len nedávno bola použitá pre korekciu hypertenzie.

Nitroprussid sodný sa používa ako prostriedok na krátkodobé monitorovanie závažných hypertenzných reakcií od polovice 50. Rokov 20. Storočia, hoci bol nitroprusid sodný syntetizovaný už v roku 1850.

Nitroglycerín a nitroprusid sodný: miesto v terapii

Nitroglycerín je široko používaný v anestetické praxi počas operácií CABG a v pooperačnom období pre nápravu hypertenzia, hypotenzia, kontrolovanej liečbe syndrómu malých pacientov DM ICHS, korekcia ischémie myokardu počas koronárneho bypassu.

Pre korekciu vysokého krvného tlaku počas anestézie s použitím nitroglycerínu ako 1% roztoku pod jazykom (1-4 kvapky, 0.15- 0,6 mg) alebo na / v infúziou v dávkach 1-2 mg / hodinu (17-33 ug / min) alebo 1-3 μg / kg / min. Trvanie akcie s podjazdom je približne 9 minút, s IV / 11-13 minútami. Použitie nitroglycerínu v dávke 1-4 kvapiek pod jazyk alebo nos je spočiatku sprevádzané krátkodobým zvýšením krvného tlaku o 17 ± 5 mm Hg. Art. Potom došlo k poklesu SBP, ktorý je v tretej minúte 17%; Hodnota DBP klesá o 8% a znamená BP - o 16% východiskovej hodnoty. Súčasne dochádza k 29% zníženiu hladiny VO a MOS, práce v ľavej komore (LVH) o 36%, CVP o 37% a tlaku v pľúcnej tepne (DPA). Do 9. Minúty sa hemodynamické parametre obnovia na pôvodné hodnoty. Výraznejší hypotenzívny účinok má jednorazovú intravenóznu injekciu alebo jej infúziu v dávke 2 mg / h (33 μg / min). Zníženie SBP je približne 26%, priemerná hodnota BP - 22% počiatočnej hodnoty. Súbežne so znížením krvného tlaku dochádza k významnému zníženiu CVP (približne o 37%), zníženiu pľúcnej vaskulárnej rezistencie o 36% a LVH o 44%. 11-13 minút po konci infúzie parametrov hemodynamických nelíšila od základnej hodnoty na rozdiel od nitroprusidu sodného nie je pozorovaná tendencia k výraznému zvýšeniu krvného tlaku. Vnútorná "flebotómia" s infúziou nitroglycerínu v dávke 17 μg / min je 437 ± 128 ml. To môže vysvetliť pozitívny účinok nitroglycerínu u niektorých pacientov pri liečbe akútneho zlyhania ľavej komory s pľúcnym edémom.

Infúzia malých dávok nitroglycerínu (2- 5 g / min), súčasne s infúziou dopamínu (200 mg / min) a dokončenie BCC je pomerne účinný spôsob liečenia syndrómu malej DM u pacientov s CHD. Dynamika funkcie myokardu je do značnej miery určená svojim počiatočným stavom, intenzitou dyskinézy, t.j. Stav kontraktivity. U pacientov s pretrvávajúcim myokardom alebo nevysvetliteľnou dyskinézou podávanie nitroglycerínu nevedie k významnej zmene funkcie. V rovnakej dobe sa dyskinéza u pacientov strednej intenzity, a tiež s výraznou poruchou infarktu kontraktilné funkcie aplikácie nitroglycerínu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu kontraktility a hemodynamiky. Preto v prípadoch, keď existuje podozrenie na porušenie kontraktility myokardu u kardiogénneho šoku v dôsledku infarktu nitroglycerínu by mal byť používaný s opatrnosťou, alebo dokonca opustiť svoju žiadosť. Preventívne použitie nitroglycerínu počas chirurgického zákroku neposkytuje ochranné antiischemické účinky.

Použitie nitroglycerínu u pacientov s hypovolemiou (pri operáciách na veľkých hlavných cievach) vedie k významnému poklesu CB. Ak chcete zachovať volaemia potrebnú infúzii veľkých objemov tekutiny, čo má v pooperačnom období na pozadí žilovej zotavenie tón sa môže vyvinúť vážne preťaženie tekutinami a súvisiacich komplikácií.

V niektorých situáciách (s krížovou upnutia hrudnej aorty, na prebudenie a extubácie) uplatnenie nitroglycerínu na zníženie krvného tlaku je často neúčinné a anestéziológ musí pristúpiť k hypotenzného lieky (nitroprusidu sodného, nimodipín a kol.).

Nitroprusid sodný je silný a efektívny antihypertenzíva, široko používané pre korekciu vysokého krvného tlaku počas anestézie a chirurgického zákroku, po prebudení a extubácie pacientov i po operácii. Nitroprusid sodný môžu byť použité aj pri liečbe akútneho srdcového zlyhania, a to najmä začínajúcich príznaky pľúcny edém, hypertenzia, srdcového zlyhania komplikované. Extrémne rýchly štart (v priebehu 1 - 1,5 minúty) a krátke trvanie účinku zabezpečujú dobrú kontrolu liekov. Nitroprusid sodný infúzia v dávke 6 1 / kg / min spôsobilo rýchle (počas 1-3 minút), znižujú krvný tlak o 22-24%, OPS - 20 až 25% z počiatočnej hodnoty (v porovnaní s redukciou 12 až 13% , pozorované pri použití NG). Tiež znižuje PAP (30%), infarkt spotreba kyslíka (27%), ako aj MOS a RO (na počiatočnú hodnotu). PM rýchlo normalizovať tlak PP v krvi, a OPS MOS bez podstatných zmien v myokardu ukazovateľov kontraktility, dp / dt (maximálnej rýchlosti nárastu tlaku v aorte) a Q (pomer dĺžky trvania vytlačovacích obdobia (LVET) a predizgnaniya - PEP). Po dosiahnutí maximálnej požadovaného účinku podávania nitroprusidu sodného zastavenie alebo zníženie dávkovania, nastavenie rýchlosti infúzie pre udržanie krvný tlak na požadovanú úroveň.

V porovnaní s nitroglycerín nitroprusidu sodného, je účinnejšie a výhodnejšie korekcia PM na krížovú upínanie krvného tlaku v hrudnej aorty pri operácii vydutín aorty zostupnej karty. Nitroprusid sodný sa považované za lieky voľby pre stabilizáciu krvného tlaku u pacientov s aneuryzma hrudnej aorty. V týchto prípadoch je dávka nitroprusidu sodného vybraný k stabilizácii v SBP 100-120 mm Hg. Art. S cieľom zabrániť ďalšej disekcii aorty počas prípravy pacienta na operáciu. Vzhľadom k tomu, PM spôsobuje zvýšenie komory rýchlosti ľavého ejekčnej (skrátenie LVET) a často vyvinie tachykardia, sa často používa v spojení s beta-blokátory (propranolol / v, od 0,5 mg, a ešte viac impulzov tlaku 1 mg každých 5 minút žiadny sa zníži na 60 mm Hg v;., esmolol, labetalolom) a s antagonistami vápnika (nifedipín, nimodipín).

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Na rozdiel od antagonistov vápnika a beta-adrenoblokátorov, kde povrch bunkovej membrány je miesto aplikácie, organické nitráty pôsobia intracelulárne. Mechanizmus účinku všetkých nitrovazodilátorov je zvýšenie obsahu oxidu dusnatého v bunkách hladkého svalstva. Oxid dusnatý má silný vazodilatačný účinok (endotelový relaxačný faktor). Jeho krátke trvanie (T1 / 2 je kratšie ako 5 sekúnd) spôsobuje krátke trvanie pôsobenia nitrovazodilátorov. V bunke aktivuje oxid dusnatý guanylátcyklázu, enzým, ktorý poskytuje syntézu cGMP. Tento enzým riadi fosforyláciu mnohých proteínov, ktoré sa podieľajú na regulácii voľnej intracelulárnej vápnikovej frakcie a kontrakcii hladkých svalov.

Nitroglycerín rozdiel nitroprusidu sodného, ktorý sa zmieša so vazodilatačné venodilatatiruyuschee preventívne opatrenia. Tento rozdiel je spôsobený tým, že štiepenie nitroglycerínu na aktívnu zložku, oxid dusíka, sa vykonáva enzymaticky. Štiepenie nitroprusidu sodného za vzniku oxidov dusíka dochádza k spontánnej V niektorých častiach cievnom riečisku, najmä v distálnych tepien a tepienok, je relatívne malé množstvá enzýmu nutné pre štiepenie nitroglycerínu, takže akcie nitroglycerínu na arteriolárnej lôžku podstatne menej výrazný v porovnaní s nitroprusidu sodného a na obrázku použitie veľkých dávok. Ak je koncentrácia nitroglycerínu v plazme je približne 1-2 ng / ml, to spôsobí venodilatatsiyu, a v koncentrácii 3 ng / ml - rozšírenie ako venóznej a arteriálnej postele.

Hlavné terapeutické účinky nitroglycerínu sú spôsobené relaxáciou hladkých svalov prevažne ciev. Má tiež relaxačný účinok na hladké svaly priedušiek, maternice, močového mechúra, čriev a žlčovodov.

Nitroglycerín má výrazný antianginálny (antiischemický) účinok a vo veľkých dávkach je antihypertenzívny.

Je známe, že u pacientov s ischemickou chorobou srdca, akékoľvek zvýšenie spotreby kyslíka myokardom (fyzická námaha, emocionálne reakcie) nevyhnutne vedie k infarktu hypoxii, a tým aj vývoj záchvatu. Porucha prívodu krvi myokardu zase vedie k zníženiu jeho kontraktility. Teda, ako je pravidlom, že je zvýšenie ľavej komory na konci diastoly tlaku (KDDLZH) v dôsledku zvýšenia zvyškového objemu krvi v dutine ľavej komory na konci systoly. Tento objem sa výrazne zvyšuje na konci diastoly v dôsledku prichádzajúceho prítoku krvi. S nárastom CLD sa zvyšuje tlak na stenu LV, čo ďalej narušuje výživu srdcového svalu stláčaním arteriol. A rezistencia v koronárnych artériách sa postupne zvyšuje od epikardu až po endokardu. Nedostatočné zásobovanie subendokardiálnych vrstiev myokardu krvou vedie k rozvoju metabolickej acidózy a zníženiu kontraktility. Baroreceptors cez telo snaží napraviť pozíciu zvýšenie tonusu sympatického nervového systému, čo vedie k rozvoju tachykardie a zvýšenie kontraktility, ale iba vo vonkajších vrstvách myokardu, prekrvenie, ktorý je stále viac či menej adekvátne. To spôsobuje nerovnomerné zníženie endokardiálnych a epikardiálnych vrstiev myokardu, čo ďalej porušuje jeho kontraktilitu. Tak sa rozvíja zvláštny bludný kruh.

Nitroglycerín spôsobuje ukladanie krvi do veľkých kapacitných ciev, čo znižuje vrátenie žily a predbežné zaťaženie srdca. V tomto prípade je výraznejší pokles CTDL v porovnaní s diastolickým tlakom v aorte. Zníženie KDDLZH znižuje stlačenie tkaniva koronárnych ciev subendokardiálnou myokardu zóny, ktorý je sprevádzaný znížením spotreby kyslíka myokardom a zvyšovanie prietoku krvi v myokarde subendokardiálnou zóny. Tento mechanizmus vysvetľuje jeho antianginálny účinok vo vývoji útoku angíny pectoris.

Nitroglycerín môže zvýšiť dodávky kyslíka do oblastí ischémie myokardu v dôsledku rozšírenia vencových tepien a ručenie elimináciu spazmu koronárnych ciev. Štúdia na izolované koronárnej tepny ukazujú, že na rozdiel od adenozínu (silný arteriálna vazodilatátora) nitroglycerínu vo vysokých dávkach (8-32 mg / kg) vyvoláva relaxáciu hladkého svalstva hlavných vencovitých tepien (ale nie koronárnych arteriol), potlačenie koronárnej autoregulácie, ako o tom svedčí zvýšenie koronárneho prietoku krvi a nasýtenia hemoglobínu v krvi koronárneho sínusu. Po ukončení infúzie nitroglycerínu v krvi a zníženie koncentrácie dusičnanov v znížení koronárneho prietoku krvi sa pozoruje pod počiatočná úroveň a normalizáciu nasýtenie krvi hemoglobínu koronárneho sínusu. Avšak, zníženie objem plazmy pacientov s normálnou alebo mierne zvýšené KDDLZH, nadmerné zníženie krvného tlaku a CO môže znížiť koronárnej perfúzneho tlaku a zhoršiť ischémia myokardu, infarkt prietok krvi ako viac závislé na perfúzneho tlaku.

Nitroglycerín dilatuje pľúcne cievy a spôsobuje zvýšenie posunu krvi v pľúcach s poklesom Pa02 o 30% pôvodnej hodnoty.

Nitroglycerín dilatuje mozgové cievy a narúša autoreguláciu cerebrálneho krvného obehu. Zvýšený intrakraniálny objem môže spôsobiť zvýšenie intrakraniálneho tlaku.

Všetky nitrovasodilátory inhibujú ADP a adrenalínom indukovanú agregáciu krvných doštičiek a pokles faktora 4 doštičiek.

Nitroprussid sodný má priamy účinok na hladké svalstvo ciev, čo spôsobuje rozšírenie tepien a žíl. Na rozdiel od nitroglycerínu, nitroprusid sodný nemá antianginálny účinok. To znižuje prívod kyslíka do myokardu môže spôsobiť zníženie prekrvenia myokardu v oblastiach, ischémie myokardu u pacientov s ischemickou chorobou srdca a zvýšenie ST-segmentu u pacientov s infarktom myokardu.

Nitroprusid sodný spôsobuje rozšírenie mozgových ciev, prietok krvi mozgom samoregulácie potrestané a intrakraniálne zvyšuje tlak a tlak mozgovomiechového moku, ešte rušivé chrbtice perfúzie. Rovnako ako nitroglycerín spôsobuje rozšírenie pľúcnych ciev a výrazné intrapulmonálne posunutie krvi s poklesom Pa02 o 30-40% pôvodnej hodnoty. Preto podanie nitroprusidu sodného, a to najmä u pacientov s príznakmi zlyhania srdca, pre zabránenie významné zníženie PaO2 by mal zvýšiť podiel kyslíka vo vdychované zmesi a použiť pozitívny koncových expiračná tlak (PEEP) počas 5-8 mm vodného stĺpca.

V niektorých prípadoch môže byť príjem dusičnanov spojený s vývojom tolerancie, t.j. Oslabenie a niekedy aj zmiznutie ich klinických účinkov. Mechanizmus vývoja tolerancie zostáva nejasný. Tento jav má do značnej miery klinický význam pri pravidelnej liečbe nitrátmi. V priemere je závislosť na nitrátoch ešte výraznejšia, čím dlhšie a nepretržite sa udržiava koncentrácia liekov v krvi. U niektorých pacientov sa závislosť na dusičnanoch môže vyvinúť veľmi rýchlo - niekoľko dní alebo dokonca hodín. Napríklad často s iv injekciou nitrátov v jednotkách intenzívnej starostlivosti, prvé známky oslabenia účinku sa objavujú dokonca 10-12 hodín po začiatku injekcie.

Úprava na dusičnany je viac či menej reverzibilný jav. Ak sa závislosť vyvinula na dusičnan, potom po odobratí lieku sa citlivosť na ňu zvyčajne zotaví v priebehu niekoľkých dní.

Ukazuje sa, že ak je počas dňa obdobie bez účinku dusičnanov 6-8 hodín, riziko vzniku závislosti je relatívne malé. Táto zásada je založená na princípe predchádzania vzniku závislosti na dusičnanoch - metóde ich intermitentného používania.

Farmakokinetika

Keď sa prijímanie nitroglycerínu rýchlo absorbuje z tráviaceho traktu, väčšina sa štiepi už pri prvom prechode cez pečeň a iba veľmi malé množstvo vstupuje do krvného obehu nezmenené. Nitroglycerín sa neviaže na plazmatické bielkoviny. Podobne ako iné organické estery kyseliny dusičnej, nitroglycerín podlieha dusíku pôsobeniu glutathion nitrát reduktázy, hlavne v pečeni a erytrocytoch. Výsledné dinitrity a mononitrit vo forme glukuronidov sa čiastočne vylučujú z tela obličkami alebo sú ďalej denitrogénované za vzniku glycerolu. Dinitriti majú oveľa slabší vazodilatačný účinok ako nitroglycerín. T1 / 2 NG je len niekoľko minút (2 minúty po intravenóznom podaní a 4,4 minút pri perorálnom podaní).

Nitroprusid sodný je nestabilná zlúčenina, ktorá sa na dosiahnutie klinického účinku musí podávať metódou konštantnej infúzie IV. Molekula nitroprusidu sodného sa spontánne rozkladá na 5 kyanidových iónov (CN-) a aktívnu nitrozoskupinu (N = 0). Cyanidové ióny vstupujú do troch typov reakcií: viažu sa na methemoglobín s tvorbou cyanomemoglobínu; pod vplyvom rhodanázy v pečeni a obličkách sa viažu na tiosulfát s tvorbou tiokyanátu; vstupuje do zlúčeniny s cytochróm-oxidázou, zabraňuje oxidácii tkaniva. Tiokyanát sa pomaly vylučuje obličkami. U pacientov s normálnou funkciou obličiek je jeho T1 / 2 3 dni, u pacientov s renálnou insuficienciou - výrazne viac.

Kontraindikácie

Lieky tejto skupiny by sa nemali používať u pacientov s anémiou a závažnou hypovolémiou, pretože existuje možnosť vzniku hypotenzie a zhoršenia ischémie myokardu.

Zavedenie NIP je kontraindikované u pacientov so zvýšeným intrakraniálnym tlakom, optickej atrofie. Má sa používať s opatrnosťou u starších pacientov, ako aj u tých, ktorí trpia hypotyreózou, zhoršenými renálnymi funkciami. Neodporúča sa podávať lieky deťom a tehotným ženám.

Tolerancia a vedľajšie účinky

Pri dlhodobom používaní bežného vedľajšieho účinku je nitroglycerín výskyt bolesti hlavy (kvôli rozšíreniu mozgových ciev a rozťahovaniu citlivých tkanív obklopujúcich meningeálne tepny). Pri anestézii to nie je významné, pretože u pacientov sa používajú lieky počas anestézie.

Vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytujú pri krátkodobom podaní nitroglycerínu a NNT, sú spôsobené najmä nadmernou vazodilatáciou, ktorá vedie k hypotenzii. V prípade predávkovania alebo precitlivenosti na tieto lieky, ako aj hypovolémie, po užití nitrátov by mal pacient zaujať horizontálnu polohu so zdvihnutou nohou lôžka, aby sa zabezpečilo žilové vrátenie krvi do srdca.

Hypotenzia spôsobená nitroprusidom sodným je niekedy sprevádzaná kompenzačnou tachykardiou (zvýšenie srdcovej frekvencie asi o 20%) a zvýšenie aktivity renínu

Plazma. Tieto účinky sa častejšie pozorujú v podmienkach súbežnej hypovolémie. Nitroprusid sodný spôsobuje vznik syndrómu krádeže koronárneho krvného obehu.

Ako je nitroglycerín a nitroprusidu sodného v operáciách na torakoabdominální aorty môže spôsobiť vývoj ukradnúť syndróm, poranenia miechy, miechu zníženie perfúzneho tlaku pod upínacím aorty a jeho propagáciu ischémie, zvýšením frekvencie neurologických porúch. Preto sa tieto lieky nepoužívajú na korekciu BP počas takýchto operácií. Prednosť sa dáva inhalačných anestetík (izofluran, halotan) v kombinácii s antagonistami vápnika (nifedipín, nimodipín).

Zvýšenie hladiny renínu a katecholamínov v plazme s nitroprusidom sodným je príčinou výrazného zvýšenia krvného tlaku po ukončení jeho infúzie. Kombinované použitie krátkodobo pôsobiace beta-blokátory, ako je esmolol, umožňujú korigovať rozvíjajúceho tachykardiu pri použití k zníženiu dávky a znížiť riziko vyvinutia hypertenzie po ukončení infúzie nitroprusidu sodného.

Významne menej časté nežiaduce účinky sú spôsobené nahromadením nitroprusidu sodného: kyanidmi a tiokyanátmi v krvi. To môže viesť k dlhodobej infúzií liekov (viac ako 24 hodín), jeho použitiu vo veľkých dávkach alebo u pacientov s renálnou insuficienciou. Stav otravy sa prejavuje vývojom metabolickej acidózy, arytmií a zvýšeného kyslíka v žilovej krvi (v dôsledku neschopnosti tkanív absorbovať kyslík). Prvým príznakom otravy je tachyfylaxia (potreba neustále zvyšovať dávku liekov na dosiahnutie potrebného antihypertenzívneho účinku).

Liečba otravy kyanidom spočíva v uskutočnení vetrania čistým kyslíkom pri podávaní tiosíranu sodného (150 mg / kg počas 15 minút), ktorý oxiduje hemoglobín na methemoglobín. Sodík tiosíranu a methemoglobín, aktívne viažúci kyanid, znižuje jeho množstvo v krvi, ktoré je k dispozícii na interakciu s cytochrom oxidázou. V prípade otravy kyanidom sa používa aj oxykobalamín, ktorý reaguje s voľným kyanidom za vzniku kyanokobalamínu (vitamínu B12). Oksikobalamín (0,1 g v 100 ml 5% roztoku glukózy) sa podáva intravenózne, potom sa pomaly pridáva roztok tiosíranu sodného (12,5 g v 50 ml 5% roztoku glukózy).

K liečbe methemoglobinémiu, vyvíjajúci sa veľkých dávkach nitrovasodilatátory, za použitia 1% roztoku metylénovej modrej (2,1 mg / kg počas 5 minút), čím sa znižuje methemoglobínu na hemoglobín.

Interakcie

Hlbšiu úroveň anestézie, pred použitia neuroleptík, iných antihypertenzív, antiad renergicheskih-PM, Ca2 + blokátory, benzodiazepíny môžu výrazne zosilniť hypotenzný a vazodilatačné účinky nitroglycerínu a nitroprusidu sodného.

Nitroprusid sodný nereaguje priamo s svalovými relaxanciami, ale pokles svalového krvného obehu v dôsledku jeho arteriálnej hypotenzie nepriamo spomaľuje vývoj SML a zvyšuje jeho trvanie. Inhibítor fosfodiesterázy eufilín podporuje zvýšenie koncentrácie cGMP, čím potencuje hypotenzívny účinok nitroprusidu sodného.

Upozornenie

Použitie nitroglycerínu spôsobuje zníženie PaO2 v priemere o 17% pôvodnej hodnoty. Preto oksigenirujushchej pacientov s poruchou funkcie pľúc, príznaky srdcového zlyhania, pre zabránenie významné zníženie Ra02 by mal zvýšiť podiel kyslíka vo vdychované zmesi a použijú PEEP počas 5-8 mm vodného stĺpca. Bezpečnostné opatrenia by mali byť predpísaná nitroglycerínu u pacientov s podozrením na porušenie kontraktilné funkcie myokardu, u pacientov s nízkym krvným tlakom, infarkt myokardu, v stave, kardiogénneho šoku, hypovolémia, atď.

Infúzia liekov sa má uskutočňovať pri priamom (invazívnom) kontrole krvného tlaku z dôvodu možnosti prudkého poklesu krvného tlaku. V prípade prudkého poklesu krvného tlaku v rukách anesteziológov by mal byť vazopresorický.

[1], [2]