Agonisty alfa2-adrenoreceptorov

Centrálna stimulácia kardiovaskulárneho systému je sprostredkovaná sympatickým nervovým systémom prostredníctvom adrenergných alfa2- a imidazolínových receptorov. Adrenergné alfa2-receptory sú lokalizované v mnohých častiach mozgu, ale najväčší počet z nich je v jadrách solitárneho traktu. Imidazolínové receptory sú lokalizované hlavne v rostrálnej ventrolaterálnej časti predĺženej miechy, ako aj v chromafínnych bunkách drene nadobličiek.

Metyldopa a guanfacín majú prevažne stimulačný účinok na a2-adrenoreceptory. Moxonidín a rilmenidín stimulujú najmä imidazolínové receptory. Spomedzi antihypertenzív z tejto skupiny má iba klonidín formu na papenterálne podanie a používa sa v anestéziologickej praxi v predoperačnom aj pooperačnom období. Medzi vysoko selektívne stimulanty alfa2-adrenoreceptorov patria cudzorodé agonisty alfa2-adrenoreceptorov - dexmedetomidín, ktorý má antihypertenzívny účinok, ale používa sa hlavne ako sedatívum počas anestézie (dlhodobo - iba vo veterinárnej medicíne, ale nie tak dávno bol zavedený do klinickej praxe u ľudí).

Agonisty alfa2-adrenergných receptorov: miesto v terapii

Klonidín sa môže úspešne použiť na zmiernenie hypertenzných reakcií počas a po operácii, na prevenciu hyperdynamickej reakcie tela v reakcii na stresové faktory (intubácia, prebudenie a extubácia pacienta).

Na premedikáciu sa klonidín podáva perorálne alebo intramuskulárne. Pri intravenóznom podaní klonidínu dochádza spočiatku ku krátkodobému zvýšeniu krvného tlaku, po ktorom nasleduje dlhodobejšia hypotenzia. Agonisty alfa2-adrenergných receptorov sa odporúča podávať intravenózne titráciou.

Klonidín sa môže použiť v perioperačnom období ako analgetická a sedatívna zložka celkovej anestézie. V tomto prípade sa znižuje hemodynamická odpoveď na tracheálnu intubáciu. Ako zložka celkovej anestézie pomáha stabilizovať hemodynamiku, znižovať potrebu inhalačných anestetík (o 25 – 50 %), hypnotík (približne o 30 %) a opioidov (o 40 – 45 %). Pooperačné podávanie alfa2-agonistov tiež znižuje potrebu opioidov a zabraňuje vzniku tolerancie na ne.

Vzhľadom na množstvo vedľajších účinkov, zlú ovládateľnosť a možnosť vzniku závažnej hypotenzie počas indukcie a udržiavania anestézie sa klonidín široko nepoužíva. V mnohých klinických situáciách sa však ľahko používa na premedikáciu, ako aj na zosilnenie účinkov niektorých anestetík s cieľom znížiť ich dávkovanie v štádiu udržiavania anestézie, ako aj na zmiernenie ťažko liečiteľných epizód intraoperačnej hypertenzie. Používa sa aj v pooperačnom období na zmiernenie pooperačnej hypertenzie.

Klonidín sa môže použiť na zmiernenie zimnice v pooperačnom období.

Respiračná depresia je sprevádzaná miózou a pripomína účinok opioidov. Liečba akútnej otravy zahŕňa podporu ventilácie, podávanie atropínu alebo sympatomimetík na kontrolu bradykardie a objemovú podporu. V prípade potreby sa predpisuje dopamín alebo dobutamín. Pre alfa2-agonisty existuje špecifický antagonista - atipamezol, ktorého podanie rýchlo zvráti ich sedatívne a sympatolytické účinky.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

V dôsledku stimulácie centrálnych a2-adrenoreceptorov spôsobenej liekmi tejto skupiny a najmä klonidínom dochádza k inhibícii vazomotorického centra, poklesu sympatických impulzov z centrálneho nervového systému a potlačeniu aktivity adrenergných systémov na periférii. Výsledným účinkom je zníženie TPR a v menšej miere SV, čo sa prejavuje znížením krvného tlaku. Agonisty alfa2-adrenoreceptorov spomaľujú srdcovú frekvenciu a znižujú závažnosť baroreceptorového reflexu zameraného na kompenzáciu poklesu krvného tlaku, čo je ďalší mechanizmus pre rozvoj bradykardie. Klonidín znižuje tvorbu a obsah renínu v krvnej plazme, čo tiež prispieva k rozvoju hypotenzného účinku pri dlhodobom užívaní. Napriek zníženiu krvného tlaku sa hladina prietoku krvi obličkami nemení. Pri dlhodobom užívaní klonidín spôsobuje zadržiavanie sodíka a vody v tele a zvýšenie TCP, čo je jeden z dôvodov zníženia jeho účinnosti.

Vo vysokých dávkach agonisty alfa2-adrenoreceptorov aktivujú periférne presynaptické a2-adrenoreceptory v zakončeniach adrenergných neurónov, prostredníctvom ktorých je uvoľňovanie norepinefrínu regulované negatívnou spätnou väzbou a tým spôsobuje krátkodobé zvýšenie krvného tlaku v dôsledku vazokonstrikcie. V terapeutických dávkach sa presorický účinok klonidínu nezistil, ale v prípade predávkovania sa môže vyvinúť závažná hypertenzia.

Na rozdiel od GHB a fentolamínu, klonidín znižuje krvný tlak bez toho, aby spôsoboval výraznú posturálnu reakciu. Klonidín tiež spôsobuje zníženie vnútroočného tlaku znížením sekrécie a zlepšením odtoku komorového moku.

Farmakologické účinky alfa2-adrenergných agonistov nie sú obmedzené len na antihypertenzívny účinok. Klonidín a dexmedetomidín sa tiež používajú kvôli ich výrazným sedatívnym, anxiolytickým a analgetickým vlastnostiam. Sedatívny účinok je spojený s depresiou hlavného adrenergného jadra mozgu - locus ceruleus v kosoštvorcovej jamke predĺženej miechy. V dôsledku potlačenia mechanizmov adenylátcyklázy a proteínkinázy sa znižujú neuronálne impulzy a uvoľňovanie neurotransmiterov.

Klonidín má výrazný sedatívny účinok a potláča hemodynamickú reakciu tela na stres (napríklad hyperdynamickú reakciu na intubáciu, traumatickú fázu operácie, prebudenie a extubáciu pacienta). Hoci klonidín vykazuje sedatívny účinok a zosilňuje účinok anestetík, významne neovplyvňuje EEG obraz (čo je veľmi dôležité pri operáciách brachiocefalických artérií).

Hoci analgetická aktivita klonidínu nie je dostatočná na dosiahnutie perioperačnej analgézie, liek je schopný zosilniť účinok celkových anestetík a narkotík, najmä pri intratekálnom podaní. Tento pozitívny účinok umožňuje výrazné zníženie dávok anestetík a narkotík používaných počas celkovej anestézie. Dôležitou vlastnosťou klonidínu je jeho schopnosť znižovať somatovegetatívne prejavy abstinenčných príznakov po opiátoch a alkohole, čo je pravdepodobne spôsobené aj znížením centrálnej adrenergnej aktivity.

Klonidín predlžuje trvanie regionálnej anestézie a má tiež priamy účinok na postsynaptické alfa2 receptory v dorzálnom rohu miechy.

Farmakokinetika

Klonidín sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Biologická dostupnosť klonidínu pri perorálnom podaní je v priemere 75 – 95 %. Jeho maximálna koncentrácia v plazme sa dosiahne po 3 – 5 hodinách. Liek sa viaže na plazmatické bielkoviny z 20 %. Keďže je to lipofilná látka, ľahko preniká cez hematoencefalickú bariéru (HEB) a má veľký distribučný objem. T1/2 klonidínu je 8 – 12 hodín a môže sa predĺžiť pri zlyhaní obličiek, pretože približne polovica lieku sa z tela vylučuje obličkami v nezmenenej forme.

Kontraindikácie a upozornenia

Klonidín sa nemá používať u pacientov s hypotenziou, kardiogénnym šokom, intrakardiálnou blokádou, syndrómom chorého sínusu. Pri parenterálnom použití lieku je potrebné starostlivé sledovanie krvného tlaku, čo umožní včasnú diagnostiku závažnej hypotenzie a včasnú korekciu rozvinutej komplikácie.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Klonidín je pacientmi vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Pri jeho užívaní, rovnako ako pri iných antihypertenzívach, sa môže vyvinúť nadmerná hypotenzia. U niektorých pacientov sa vyvinie závažná bradykardia, ktorú možno eliminovať M-anticholinergikami. Pri predpisovaní klonidínu na premedikáciu sa u pacientov môže vyskytnúť sucho v ústach.

Agonisty alfa2-adrenoreceptorov majú výrazný sedatívny účinok a letargia, ktorá sa považuje za vedľajší účinok pri liečbe arteriálnej hypertenzie, je účelom predpisovania lieku počas premedikácie. Nevýhodou klonidínu je jeho zlá kontrolovateľnosť, možnosť vzniku závažnej hypotenzie po jeho použití počas indukcie aj počas anestézie, ako aj rozvoj abstinenčného syndrómu, ktorý sa klinicky prejavuje rozvojom závažnej hypertenzie 8-12 hodín po jeho vysadení. Toto je dôležité zohľadniť pri predoperačnej príprave pacientov systematicky užívajúcich klonidín. Abstinenčný syndróm je po jednorazovom použití klonidínu zriedkavý.

Predávkovanie klonidínom môže byť život ohrozujúce. Akútna otrava zahŕňa prechodnú hypertenziu, po ktorej nasleduje hypotenzia, bradykardia, rozšírenie komplexu QRS, porucha vedomia a respiračná depresia.

Interakcia

Klonidín sa nemá používať v kombinácii s tricyklickými antidepresívami, ktoré môžu oslabiť hypotenzný účinok klonidínu v dôsledku alfa-adrenoblokujúcich vlastností tricyklických zlúčenín. Oslabenie hypotenzného účinku klonidínu sa pozoruje aj pod vplyvom nifedipínu (antagonizmus v účinku na intracelulárny tok vápenatých iónov).

Neuroleptiká môžu zosilniť sedatívne a hypotenzívne účinky alfa2-agonistov.