Vykonávanie klinických skúšaní pri osteoartróze: OMERACT III

Rôzne reumatologické a nereumatologické organizácie (napr. EULAR, FDA, SADOA, ORS) publikovali usmernenia pre návrh klinických štúdií osteoartrózy. V súčasnosti sú najpoužívanejšie usmernenia Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials (OMERAC III) a usmernenia Osteoarthritis Research Society (ORS) pre návrh a vykonávanie klinických štúdií osteoartrózy.

Odporúčania pre návrh klinických štúdií pri osteoartritíde (podľa Bellamyho N., 1995)

Odporúčania	Indikátor
EULAR 1	Index závažnosti osteoartrózy kolenných a bedrových kĺbov (Lekena) Všeobecné posúdenie stavu pacienta výskumníkom Bolesť podľa TEBA Všeobecné posúdenie stavu pacienta samotným pacientom Čas potrebný na prekonanie určitej vzdialenosti (v prípade gonartrózy - čas potrebný na vyjdenie jedného schodiska)
FDA 2	Opuch Sčervenanie kože nad kĺbom Bolesť pri palpácii Bolesť v pokoji alebo pri pohybe Rozsah pohybu Čas potrebný na prejdenie určitej vzdialenosti alebo vyjdenie jedného schodiska Posúdenie stavu pacienta výskumníkom v deň návštevy Pacientovo hodnotenie jeho stavu v deň návštevy
SADOA 3	TVOJE Funkčný index (W0MAC alebo Lequesne) Doyleov index Znížená pohyblivosť kĺbov Čas potrebný na prejdenie určitej vzdialenosti alebo vyjdenie jedného schodiska Užívanie analgetík a/alebo NSAID Počet exacerbácií počas daného časového obdobia (najmä prítomnosť výpotku v kolennom kĺbe) Celkové hodnotenie účinnosti liečby pacientmi Celkové hodnotenie účinnosti liečby skúšajúcim Kvalita života

Poznámka. ¹ EULAR - Európska liga proti reumatizmu. ² FDA - Úrad pre kontrolu potravín a liečiv. ³ SADOA - Pomaly pôsobiaci liek na osteoartrózu.

Hlavným výsledkom prvej konferencie OMERACT (OMERACT I), ktorá sa konala v roku 1992, bolo vypracovanie odporúčaní pre vykonávanie klinických skúšok pri reumatoidnej artritíde. Tieto odporúčania tvorili základ pre kritériá pre zlepšenie reumatoidnej artritídy, ktoré sa objavili neskôr. Počas nasledujúcej konferencie, OMERACT II, sa riešili otázky merania toxicity liekov používaných pri liečbe reumatických ochorení, hodnotenia kvality života pacientov s reumatickým profilom a otázky farmakoekonomiky. Tretia konferencia OMERACT (1996) viedla k vypracovaniu odporúčaní pre vykonávanie klinických skúšok pri osteoartróze a osteoporóze.

Z vyššie uvedeného je zrejmé, že hnutie OMERACT sa rozšírilo za hranice štúdia reumatoidnej artritídy, čo sa pôvodne odrážalo aj v jeho názve. Preto bolo navrhnuté premenovať ho na OMR (Outcome Measures in Rheumatology - Výsledkové opatrenia v reumatológii) a po zahrnutí osteoporózy na OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials - Výsledkové opatrenia v muskuloskeletálnych klinických štúdiách). Najmä kvôli eufonickosti prvej skratky bolo rozhodnuté ponechať názov OMERACT.

Ešte pred konferenciou boli účastníci požiadaní o vyplnenie dotazníkov na určenie parametrov, ktoré by mohli potenciálne slúžiť ako výkonnostné kritériá v klinických štúdiách osteoartrózy. Následne bol ponúknutý ďalší dotazník, v ktorom mali účastníci zoradiť parametre podľa dôležitosti v závislosti od lokalizácie osteoartrózy (koleno, bedro, kĺby ruky a generalizovaná osteoartróza), triedy skúmaných liekov (symptomatické alebo modifikujúce štruktúru chrupavky) a triedy parametrov (klinické, inštrumentálne a biologické markery). Druhá úloha sa ukázala byť náročná, pretože na sekretariát konferencie bolo vrátených iba 15 vyplnených dotazníkov.

Už počas konferencie OMERACT III museli účastníci navrhnúť zoznam ukazovateľov, ktoré by sa mali zahrnúť do:

• hlavný zoznam kritérií účinnosti (povinný pre klinické štúdie fázy III u pacientov s osteoartrózou kolenných, bedrových a ručných kĺbov);
• dodatočný zoznam výkonnostných kritérií (t. j. tých, ktoré môžu byť v budúcnosti zahrnuté do hlavného kritéria);
• zoznam kritérií, ktoré nebudú zahrnuté ani v hlavných, ani v doplnkových kritériách.

Po oznámení výsledkov hlasovania sa vynorilo niekoľko dôležitých otázok, ktoré bolo potrebné riešiť:

1. Je generalizovaná osteoartróza samostatným objektom klinického výskumu odlišným od iných foriem ochorenia? (Uznesenie – generalizovaná osteoartróza sa v budúcnosti nemá považovať za objekt klinického výskumu).
2. Určuje čas nástupu účinku skúmaného lieku potrebu rôznych kritérií účinnosti? (Riešenie – čas nástupu účinku určuje, kedy testovať, a nie čo testovať.)
3. Vyžadujú si štúdie účinnosti „jednoduchých“ analgetík a NSAID odlišné kritériá? (Rozlíšenie – skupiny kritérií sú rovnaké, ale metódy ich určenia sa môžu líšiť).
4. Mali by byť kritériá účinnosti odlišné pre lieky modifikujúce symptómy a lieky modifikujúce štruktúru? (Uznesenie - skupiny indikátorov zahrnuté v základnom zozname by mali byť rovnaké).
5. Očakáva sa, že biologické markery budú v budúcnosti dôležitou súčasťou protokolu klinických skúšok pre osteoartritídu, ale v súčasnosti nie je dostatok presvedčivých údajov o dôležitosti biologických markerov pri hodnotení účinnosti liečby u pacientov, ako aj o ich prognostickej hodnote pre osteoartritídu.
6. Zistilo sa, že žiadna z existujúcich metód hodnotenia kvality života nepreukázala výhody oproti iným. Bola zohľadnená dôležitosť hodnotenia kvality života pri vykonávaní klinických skúšok osteoartrózy. (Uznesenie - nezahrnúť hodnotenie kvality života do hlavného zoznamu kritérií účinnosti, ale odporučiť jeho použitie pri vykonávaní skúšok fázy III trvajúcich najmenej 6 mesiacov; v nasledujúcich 3 - 5 rokoch určiť úlohu ukazovateľa kvality života pri vykonávaní klinických skúšok).
7. Bolo poznamenané, že nemožno vylúčiť použitie kritérií v budúcnosti, ktoré neboli zahrnuté v hlavných a doplnkových zoznamoch pri štúdiu účinnosti novovytvorených liekov.
8. Mal by byť príznak stuhnutosti zahrnutý do niektorého zo zoznamov výkonnostných kritérií; patria bolesť a stuhnutosť do rovnakej skupiny indikátorov; rozumejú pacienti s osteoartrózou pojmu stuhnutosť; do akej miery sú existujúce metódy schopné posúdiť stuhnutosť? (Uznesenie - na posúdenie stuhnutosti u pacientov s osteoartrózou kolena alebo bedra by sa mal použiť WOMAC alebo Lequesneho index).
9. Diskutovala sa otázka informatívnosti ukazovateľa „celkového hodnotenia lekárom“ v klinických štúdiách u pacientov s osteoartrózou (podobná otázka sa diskutovala počas konferencie OMERACT I v súvislosti s reumatoidnou artritídou); napriek tomu, že iba 52 % účastníkov konferencie sa vyslovilo za jeho zaradenie do základného zoznamu kritérií účinnosti, ukazovateľ nebol vylúčený.

Preferencie účastníkov štúdie OMERACT III týkajúce sa kritérií účinnosti pre klinické štúdie fázy III u pacientov s gonartrózou, koxartrózou a osteoartrózou kĺbov rúk (podľa Bellamyho N. a kol., 1997)

Indikátor	Počet ľudí, ktorí hlasovali „za“ začlenenie, %		Počet ľudí, ktorí hlasovali „proti“ zaradeniu do oboch zoznamov, %	Celkový počet voličov
	Do hlavného zoznamu	K ďalšiemu zoznamu
Bolesť	100	0	0	75
Fyzická funkcia	97	1	1	76
Vizualizácia*	92	7	1	76
Celkové hodnotenie pacientom	91	1	1	75
Celkové hodnotenie lekárom	52	21	27	73
Kvalita života	36	58	6	69
Ranná stuhnutosť	14	61	25	72
Iné**	13	69	19	16
Zápal	8	70	22	74

Poznámky: „štandardná rádiografia; po preukázaní výhod oproti rádiografii – iné metódy (MRI, ultrazvuk atď.). Napríklad bolesť pri palpácii, aktívne a pasívne pohyby; počet exacerbácií, biologické markery.“

Pri zostavovaní zoznamu kritérií sa rozhodlo nezahrnúť samotné ukazovatele, ale ich skupiny, pričom konečný výber metódy hodnotenia sa ponechal na výskumníka. Viac ako 90 % účastníkov konferencie OMERACT III sa vyslovilo za zahrnutie nasledujúcich ukazovateľov (alebo ich skupín) do hlavného zoznamu:

• bolesť,
• fyzická funkcia,
• celkové posúdenie stavu pacienta,
• vizualizačné metódy (pre štúdie trvajúce 1 rok alebo dlhšie ako kritérium účinnosti a bezpečnosti liekov, ktoré
  modifikujú štruktúru chrupavky).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]