Vectibix

Vectibix je antineoplastický liek, monoklonálna protilátka.

Indikácia Vectibix

Používa sa na liečbu kolorektálneho karcinómu s metastázami (mCRC), ktorý však nemá mutácie (divoká forma) typu RAS:

• často sa používa ako kombinovaná terapia v režime FOLFOX;
• menej často sa používa ako liek v kombinovanom režime FOLFIRI – u jedincov, ktorí podstúpili chemoterapiu, ktorá obsahovala predovšetkým fluórpyrimidín (okrem irinotekanu);
• ako monoterapia v prípade nedostatočných výsledkov z liečby chemoterapeutickými režimami, ktoré používajú oxaliplatinu a fluórpyrimidín s irinotekanom.

[ 1 ]

Formulár uvoľnenia

Uvoľňuje sa ako koncentrát používaný na výrobu infúznych roztokov v 5 ml injekčných liekovkách. V samostatnom balení - 1 injekčná liekovka s koncentrátom.

Farmakodynamika

Panitumumab je plne ľudská (prirodzená) monoklonálna protilátka IgG2 produkovaná v bunkovej línii cicavcov (CHO) pomocou technológie rekombinantnej DNA.

Panitumumab sa viaže so silnou afinitou a špecifickosťou na ľudský receptor EGFR (kožný rastový faktor). Receptor EGFR je transmembránový glykoproteín, ktorý je súčasťou podrodiny terminálneho receptora tyrozínkinázy typu 1, ktorá zahŕňa EGFR (faktor HER1/c-ErbB-1) s HER2 a tiež HER3 s HER4. Receptor EGFR podporuje rast buniek v zdravých epitelových tkanivách (vrátane vlasových folikulov a kože) a je tiež exprimovaný v oblasti väčšiny bunkových neoplázií.

Panitumumab sa syntetizuje s väzbovou oblasťou ligandu receptora EGFR, čo vedie k spomaleniu procesu autofosforylácie terminálu, ktorý je vyvolaný všetkými existujúcimi ligandmi receptora EGFR. Syntéza aktívnej zložky s faktorom EGFR podporuje internalizáciu terminálu, spomaľuje rast buniek, indukuje apoptózu a tiež znižuje produkciu IL-8, ako aj endotelového rastového faktora vo vnútri ciev.

Gény KRAS a NRAS sú úzko príbuzné s časťami onkogénnych rodín RAS. Vyššie uvedené gény kódujú malé procesy syntetizované s proteínom GTP (podieľajú sa na procesoch prenosu signálu). Množstvo dráždivých látok (vrátane dráždivého činidla receptora EGFR) pomáha aktivovať KRAS s NRAS a tie následne pomáhajú stimulovať funkcie iných proteínov nachádzajúcich sa vo vnútri buniek a tiež podporujú proliferáciu buniek, ako aj ich prežitie a procesy angiogenézy.

Aktivácia mutačných procesov v génoch typu RAS sa bežne pozoruje v rôznych ľudských nádoroch a podieľa sa aj na progresii nádoru a onkogenéze.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Farmakokinetika

Vectibix, používaný v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou, má nelineárne farmakokinetické parametre.

Keď sa počas 1-hodinovej infúzie podala jednorazová dávka panitumumabu, hladina AUC zložky sa zvýšila ešte viac, ako bolo v súlade s dávkou, a jej rýchlosť klírensu sa naopak znížila - z 30,6 na 4,6 ml/deň/kg (v prípade zvýšenia dávky z 0,75 na 9 mg/kg). Pri použití dávok presahujúcich 2 mg/kg sa však hladina AUC lieku zvyšuje v súlade s dávkou.

Keď sa dodržal požadovaný dávkovací režim (6 mg/kg podávaných jedenkrát počas 2 týždňov v 1-hodinovej infúzii), hodnoty panitumumabu dosiahli ustálený stav v čase 3. infúzie s nasledujúcimi hodnotami (± SD) pre maximálnu a minimálnu hladinu: 213 ± 59 a 39 ± 14 μg/ml v uvedenom poradí. Hodnoty (± SD) pre AUC0-tau spolu s CL boli 1306 ± 374 a 4,9 ± 1,4 ml/kg/deň v uvedenom poradí.

Polčas rozpadu je približne 7,5 dňa (v období 3,6 – 10,9 dňa).

[ 5 ], [ 6 ]

Dávkovanie a podávanie

Liečba Vectibixom by sa mala podávať pod lekárskym dohľadom lekára so skúsenosťami v protinádorovej liečbe. Pred začiatkom liečby je potrebné určiť, či je stav RAS divoký typ (ako napríklad KRAS alebo NRAS). Stav mutácie sa určuje v špecializovanom laboratóriu. Používa sa validovaná metóda na detekciu typu mutácie KRAS (exón 2, 3 a 4) alebo NRAS (exón 2 alebo 3 alebo 4).

Roztok sa podáva infúziou, intravenózne. Používa sa infúzna pumpa vybavená špeciálnym filtrom, ktorý prechádza permanentným katétrom alebo periférnym systémom s veľkosťou pórov 0,2 alebo 0,22 μm so slabým stupňom syntézy s proteínmi. Odporúča sa vykonávať infúzny postup približne 1 hodinu. Ak pacient prvý postup dobre toleruje, následné infúzie sú povolené s trvaním 0,5 – 1 hodiny. V tomto prípade sa musia dávky vyššie ako 1000 mg podávať s trvaním približne 1,5 hodiny.

Pred a po podaní je potrebné infúzne zariadenie prepláchnuť roztokom chloridu sodného, aby sa zabránilo zmiešaniu s inými intravenóznymi roztokmi alebo inými liekmi.

Ak sa v dôsledku infúzie objavia nežiaduce účinky, môže byť potrebné znížiť rýchlosť podávania. Je zakázané podávať liek intravenózne bolusovou alebo prúdovou injekciou. Aj keď sa zistí progresia patológie, odporúča sa pokračovať v liečbe.

Dávkovacie režimy: štandardná veľkosť je jednorazové podanie 6 mg/kg počas 2 týždňov. Koncentrát sa zriedi v roztoku chloridu sodného (0,9 %) - je potrebných 9 mg/ml látky. V tomto prípade je potrebné dosiahnuť konečnú koncentráciu, ktorá nepresiahne 10 mg/ml.

V prípade závažných dermatologických prejavov (3. alebo vyššieho stupňa) môže byť potrebná zmena dávkovania.

[ 10 ], [ 11 ]

Používajte Vectibix počas tehotenstva

Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o použití Vectibixu u tehotných žien. Testy na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, ale neexistujú žiadne informácie o podobnom riziku pre ľudí. Vzhľadom na to, že receptory EGFR sa podieľajú na prenatálnej kontrole a sú dôležitou súčasťou zdravej organogenézy a diferenciácie s proliferáciou vyvíjajúceho sa plodu, predpokladá sa, že liek môže byť pre dieťa nebezpečný, ak sa používa počas tehotenstva.

Existujú informácie, že ľudský IgG element je schopný preniknúť cez placentu, v dôsledku čoho sa účinná látka lieku môže presunúť do vyvíjajúceho sa plodu. Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby Vectibixom a potom najmenej 2 mesiace po jej ukončení používať antikoncepciu. Ak dôjde k otehotneniu počas liečby alebo pri užívaní lieku počas tehotenstva, je potrebné ženu upozorniť na riziko potratu alebo vysokú pravdepodobnosť ohrozenia dieťaťa.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o prechode účinnej látky do materského mlieka. Keďže ľudský IgG je schopný preniknúť do materského mlieka, je pravdepodobné, že aj panitumumab. Stupeň absorpcie, ako aj poškodenie dieťaťa nie sú známe. Dojčenie sa počas liečby liekom a 2 mesiace po jej ukončení neodporúča.

Vectibix môže mať negatívne účinky na ženskú plodnosť.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• anamnéza precitlivenosti (niekedy dokonca život ohrozujúcej) na účinnú látku alebo iné ďalšie zložky lieku;
• intersticiálna pneumónia alebo pneumofibróza;
• použitie v chemoterapeutických režimoch, ktoré obsahujú látku oxaleptín (u jedincov s mutovaným typom RAS mCRC alebo s neznámym stavom typu RAS mCRC);
• recepcia v detstve.

[ 7 ], [ 8 ]

Vedľajšie účinky Vectibix

Použitie roztoku môže spôsobiť nasledujúce vedľajšie účinky:

• invazívne alebo infekčné ochorenia: často sa vyskytuje paronychia. Pomerne často sa vyvíjajú aj zápalové procesy v oblasti močových ciest, v tkanive vo vnútri podkožnej vrstvy, ako aj vo vlasových folikuloch, ako aj pustulózna vyrážka a lokálne infekcie. Občas sa infekcie pozorujú na očných viečkach a v očiach;
• reakcie lymfatického a krvného prietoku: často sa objavuje anémia, leukopénia sa vyvíja zriedkavejšie;
• imunitné prejavy: často sa vyvíja precitlivenosť, v zriedkavých prípadoch sa pozorujú príznaky anafylaxie;
• metabolické poruchy: často sa vyvíja anorexia, hypokaliémia alebo hypomagneziémia. Pomerne často sa vyskytuje aj dehydratácia, ako aj hypokalciémia s hypofosfatémiou a hyperglykémiou;
• duševné poruchy: často sa objavuje nespavosť, menej často sa pozoruje pocit úzkosti;
• poruchy nervového systému: často sa objavujú závraty alebo bolesti hlavy;
• problémy so zrakovými orgánmi: často sa vyskytuje zápal spojiviek. Menej často sa vyskytuje zvýšený rast mihalníc, ako aj očná hyperémia, podráždenie alebo svrbenie v oblasti očí alebo suchosť slizníc oka, ako aj zvýšené slzenie a blefaritída. Zriedkavo sa vyskytuje podráždenie očných viečok, ako aj keratitída. Ulcerózna keratitída sa vyvíja veľmi zriedkavo;
• srdcová dysfunkcia: často sa objavuje tachykardia, občas sa pozoruje cyanóza;
• poruchy cievneho systému: často sa vyskytuje hlboká žilová trombóza, objavujú sa návaly horúčavy a pozoruje sa zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku;
• prejavy z mediastina a sterna: často sa vyskytuje kašeľ alebo dýchavičnosť. Často sa vyskytuje aj krvácanie z nosa a pľúcna embólia. Občas sa vyvinie suchosť nosovej sliznice a bronchiálne kŕče. Môže sa vyskytnúť intersticiálna patológia;
• Gastrointestinálna dysfunkcia: často sa pozoruje nevoľnosť, zápcha, vracanie, hnačka, ako aj stomatitída a bolesti brucha. Pomerne časté sú dyspeptické príznaky, GERD, sucho v ústach, krvácanie z konečníka a cheilóza. Popraskané alebo suché pery sa pozorujú zriedkavo;
• reakcie podkožnej vrstvy a kože: často sa objavuje vyrážka, alopécia, erytém, akné podobná dermatitída, ako aj suchá koža, svrbenie, akné a praskliny v koži. Často sa vyskytujú kožné vredy, dermatitída, hypertrichóza s onychokláziou, ako aj chrasty, zvýšené potenie, problémy s nechtami a palmárno-plantárny syndróm. Zriedkavo sa pozoruje Quinckeho edém, zarastené nechty, onycholýza a hirsutizmus. Izolovane sa vyvíja Lyellov alebo Stevensov-Johnsonov syndróm, ako aj nekróza kože;
• poruchy pohybového aparátu a spojivového tkaniva: často sa vyskytuje bolesť chrbta, menej často bolesť končatín;
• systémové poruchy a problémy v mieste vpichu: často sa vyskytuje asténia alebo hypertermia, zvýšená únava, periférny edém a zápal v oblasti slizníc. Pomerne často sa vyskytuje bolesť (vrátane bolesti v hrudnej kosti) a zimnica. Systémové reakcie na infúziu sa pozorujú zriedkavo;
• výsledky testov: často dochádza k úbytku hmotnosti. Menej často klesajú hladiny horčíka.

[ 9 ]

Predávkovať

Počas klinických skúšok boli testované dávky nepresahujúce 9 mg/kg lieku (vrátane). Prípady predávkovania boli zistené, keď bola požadovaná dávka lieku (6 mg/kg) prekročená dvakrát – až do 12 mg/kg. Nežiaduce účinky zodpovedajú existujúcemu bezpečnostnému profilu pri štandardnom dávkovaní a prejavujú sa vo forme kožných príznakov, ako aj exsikózy, hnačky a pocitu slabosti.

[ 12 ], [ 13 ]

Interakcie s inými liekmi

Interakčné testovanie Vectibixu s irinotekanom u ľudí s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC) ukázalo, že farmakokinetické vlastnosti irinotekanu s jeho aktívnym degradačným produktom SN-38 neboli zmenené. Skrížený porovnávací test ukázal, že irinotekan (ako IFL alebo FOLFIRI) neovplyvnil vlastnosti panitumumabu.

Kombinácia lieku, IFL alebo bevacizumabu s chemoterapiou sa neodporúča. Pri takýchto kombináciách sa pozoroval zvýšený počet úmrtí.

Vectibix sa nemá používať súbežne s chemoterapiou, ktorá obsahuje oxaliplatinu, u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých nádor obsahuje gén RAS mCRC s prvkami mutácie alebo s neznámym stavom génu RAS mCRC. Štúdie prežívania bez progresie a celkového prežívania sa vykonali u pacientov s mutovaným typom RAS, ktorí dostávali Vectibix alebo používali chemoterapeutický režim typu FOLFOX.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Podmienky skladovania

Vectibix sa má uchovávať mimo dosahu malých detí pri teplote 2 – 8 °C, liek sa nesmie zmrazovať. Pripravený roztok sa môže uchovávať maximálne 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C.

[ 17 ]

Čas použiteľnosti

Vectibix je schválený na použitie počas 3 rokov od dátumu výroby lieku.

[ 18 ]