Vero-Fludarabin

Vero-Fludarabín je antineoplastický liek, ktorý je štrukturálnym purínovým analógom. Liek obsahuje fludarabín fosfát. Je to fluorovaná forma nukleotidového analógu antivírusovej látky vidarabínu (prvok 9-p-D-ara-A), ktorá je relatívne rezistentná na deamináciu zložky ADA.

Vo vnútri ľudského tela je aktívny prvok liečiva pri vysokej rýchlosti defosforylovaný za vzniku 2-fluór-ara-A, absorbovaného bunkami. Ďalej je intracelulárne fosforylovaný pôsobením deoxycytidínkinázy v porovnaní s 3-fosfátom (prvok 2-fluór-ara-ATP).

Indikácia Vero-Fludarabin

Používa sa u pacientov s lymfocytovou leukémiou B-buniek v chronickom štádiu, ako aj v NHL s nízkou úrovňou malignity.

Formulár uvoľnenia

Uvoľňovanie zložky je vo forme injekčného prášku na intravenózne injekcie. Lyofilizát obsahuje 50 mg účinnej látky a predáva sa v sklenených liekovkách.

[1], [2]

Farmakodynamika

Táto metabolická zložka spomaľuje DNA polymerázu ribonukleotid reduktázou a navyše, a-, ô- s e-DNA primázou, ako aj DNA ligázou, čo vedie k spomaleniu viazania DNA. Spolu s tým sa uskutočňuje čiastočná inhibícia RNA polymerázy 2, ako aj v dôsledku zníženia väzby na proteín.

Neexistujú žiadne potvrdené informácie týkajúce sa jasného vzťahu medzi farmakokinetickými parametrami 2-fluór-ara-A, ako aj účinnosti liečby rakoviny. Zmena hematokritu a výskyt neutropénie však potvrdzujú inhibíciu hematopoézy závislú od dávky v dôsledku cytotoxických vlastností fludarabín fosfátu.

[3], [4], [5], [6]

Farmakokinetika

Fludarabín je prekurzor vo vode rozpustného charakteru (2-fluór-ara-A), ktorý je defosforylovaný vysokou rýchlosťou vo vnútri ľudského tela a transformuje sa na nukleozid (2-fluór-ara-A). Väzba na plazmatické proteíny je pomerne slabá.

Pri jednorazovej infúzii 2-fluór-ara-AMP prvku v dávke 25 mg / m ² pre ľudí s CLL počas pol hodiny sú plazmatické hodnoty Cmax 2F-ara-A do konca infúzneho postupu 3,5–3,7 μm. Zodpovedajúce hodnoty 2-fluór-ara-A po piatej časti sa mierne akumulujú; priemerné hodnoty Cmax na konci infúzie sú 4,4-4,8 mikrónov. Pri 5-dňovej terapii sú nízke plazmatické hodnoty 2-fluór-ara-A približne zdvojnásobené. Kumulácia 2F-ara-A po niekoľkých liečebných cykloch sa nevyvíja.

Post-maximálne indexy klesajú v období 3 farmakokinetických štádií s počiatočným polčasom približne 5 minút. Strednodobý polčas je približne 1-2 hodiny; finále - asi 20 hodín.

Vylučovanie 2-fluór-ara-A sa uskutočňuje hlavne obličkami. S močom sa vylúči 40-60% dávky aplikovanej IV injekciou.

U ľudí s oslabenou funkciou obličiek sa znižuje systémový klírens, čo je dôvod, prečo sa má dávka lieku znížiť.

2-fluór-ara-A zložka sa aktívne pohybuje vo vnútri leukemických buniek, prechádza tam refraktoriláciou na monofosfát a potom na 2- a 3-fosfát. Posledne menovaný je hlavným vnútrobunkovým metabolickým prvkom (je to jediný, ktorý má cytotoxický účinok).

Hodnoty Cmax 2-fluór-ara-ATP vo vnútri zmenených lymfocytov ľudí s CLL sú v priemere pozorované po 4 hodinách a vyznačujú sa výraznou osobnou variabilitou. Indikátory 2-fluór-ara-ATP v leukemických bunkách permanentne podstatne prekračujú plazmatickú hladinu Cmax zložky 2-fluór-ara-A, z ktorej možno usúdiť, že akumulácia je špecifická.

Vylučovanie 2-fluór-ara-ATP z miest cieľových buniek sa uskutočňuje s priemerným polčasom polčasu 15 a 23 hodín.

[7], [8]

Dávkovanie a podávanie

Liečivo sa podáva cez IV kvapkanie pol hodiny. Terapia sa uskutočňuje pod dohľadom skúseného a kvalifikovaného lekára, ktorý predtým vykonával protinádorovú liečbu.

Povinnosť uplatňovať 25 mg / m ²  droga - každý deň po dobu 5 dní; takéto kurzy sa majú vykonávať v 28-dňových intervaloch. Lyofilizátové fľaštičky sa zriedia injekčnou vodou (2 ml). Každý 1 ml výslednej tekutiny obsahuje 25 mg zložky fludarabín fosfát.

Požadovaná dávka (vypočíta sa s prihliadnutím na veľkosť povrchu ľudského tela) sa natiahne do striekačky. Pri bolusových injekciách sa táto liečivá dávka rozpustí v 0,9% NaCl (10 ml). Na dokončenie infúzie sa má dávka vpichnutá do injekčnej striekačky zriediť v 0,1 1 vyššie uvedeného roztoku.

Trvanie terapeutického cyklu je určené účinnosťou liečby a vývojom tolerancie voči Vero-Fludarabine.

Osoby s CLL musia používať liek až do dosiahnutia maximálnej odpovede (čiastočná alebo úplná remisia je zaznamenaná po 6 cykloch). Potom sa zruší užívanie drog.

Ľudia s nízkym NHL sú povinní pokračovať v liečbe, kým nedostanú maximálnu odpoveď (čiastočnú alebo úplnú remisiu). Keď sa dosiahne požadovaný účinok, zvažuje sa možnosť uskutočnenia ďalších 2 cyklov konsolidovanej liečby. Pri klinickom testovaní jedincov s vyššie uvedenou patológiou väčšina z nich podstúpila maximálne 8 liečebných cyklov.

Pacienti s poruchami obličiek musia upraviť dávkovanie liekov. Keď je hladina QC v rozsahu 30-70 ml za minútu, podiel sa zníži na 50%. Na vyhodnotenie indikátorov toxicity by sa malo vykonať starostlivé hematologické monitorovanie.

Vero-Fludarabín sa nemá podávať s hodnotami QA pod 30 ml za minútu.

[11], [12]

Používajte Vero-Fludarabin počas tehotenstva

Počas tehotenstva a dojčenie lieky nie sú predpísané.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• silná osobná citlivosť týkajúca sa lieku a jeho zložiek;
• poškodenie funkcie obličiek (hodnoty CC pod 30 ml za minútu);
• anémia hemolytickej povahy v dekompenzovanej fáze.

[9]

Vedľajšie účinky Vero-Fludarabin

Medzi hlavné vedľajšie účinky:

• lézie krvotvorných orgánov: trombocyto- alebo neutropénia, ako aj anémia. Počet neutrofilov klesá v priemere na 13 dní (v priebehu 3 až 25 dní) od začiatku liečby a počet krvných doštičiek - na 16. Deň (v rozsahu 2 až 32 dní). V tomto prípade môže byť myelosupresia vysoká intenzita a kumulatívna forma. Zníženie počtu T-lymfocytov, zaznamenané v prípade dlhodobého užívania fludarabínu, môže zvýšiť pravdepodobnosť oportúnnych infekcií, vrátane latentných vírusových lézií vznikajúcich v dôsledku reaktivácie (napríklad multifokálna leukoencefalopatia, ktorá má progresívny charakter);
• metabolické poruchy: v dôsledku lýzy neoplazmy sa môže vyskytnúť hyperfosfatémia, kalémia alebo Uriurikémia a navyše hypokalcémia, metabolická acidóza, kryštalúria urátového typu, hematuria a poruchy obličiek. Prvým príznakom lýzy neoplaziem je hematuria a výskyt akútnej bolesti;
• poškodenie funkcie PNS a CNS: polyneuropatia. Zriedkavo sa pozoruje vzrušenie alebo kóma, ako aj zmätenosť a epileptoformné záchvaty;
• problémy s prácou zmyslových orgánov: rozvoj neuritídy postihujúcej zrakový nerv, poruchy zraku alebo neuropatiu, ako aj slepotu;
• infekcia dýchacích ciest: výskyt pneumónie. Príležitostne sa vyskytuje pneumonitída, pľúcna infiltrácia alebo pľúcna fibróza, na pozadí ktorých je kašeľ a dýchavičnosť;
• poruchy tráviacej aktivity: anorexia, stomatitída, nevoľnosť, hnačka alebo zvracanie. Príležitostne trombocytopénia spôsobuje krvácanie v gastrointestinálnom trakte a tiež zvyšuje aktivitu enzýmov pankreasu a pečene;
• poruchy funkcie CVS: zriedkavo sa pozorujú arytmie alebo nedostatočnosť CVS;
• problémy s prácou urogenitálneho traktu: občas sa vyskytne hemoragická cystitída;
• lézie podkožného tkaniva s epidermou: vyrážka. Občas sa objaví TEN alebo SSD;
• autoimunitné prejavy: bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť autoimunitných procesov v anamnéze a okrem týchto údajov z Coombsovho testu existujú správy o život ohrozujúcich av niektorých prípadoch o vývoji smrteľných autoimunitných symptómov (autoimunitné odrody trombocytopénie alebo anémie hemolytickej povahy, vezikuly). Trombocytopenická purpura a Evansov syndróm) s liečbou fludarabínom alebo po jeho ukončení;
• iné príznaky: zimnica, malátnosť, horúčka a únava, infekcia, slabosť a periférny edém (typické príznaky).

[10]

Predávkovať

So zavedením príliš vysokých porcií Vero-Fludarabiny dochádza k nevyliečiteľnému poškodeniu CNS, ktoré vedie k slepote a kóme. Pozorované boli aj krvné doštičky a neutropénia.

Protilátka chýba. Vyžaduje sa zrušenie používania liekov a vykonávanie symptomatických postupov.

Interakcie s inými liekmi

Použitie fludarabínu v kombinácii s látkou pentostatín pri liečbe refraktérnej CLL často spôsobuje smrť (pretože táto kombinácia má vysoký stupeň toxicity pre pľúca). Z tohto dôvodu je zakázané predpisovať tieto lieky spolu.

Účinnosť liekov fludarabínom môže byť znížená podávaním dipyridamolu alebo iných inhibítorov záchvatov adenozínu.

Intravenózna tekutina Vero-Fludarabina zakázala miešanie s inými liekmi.

[13], [14], [15], [16], [17]

Podmienky skladovania

Vero-Fludarabin sa musí uchovávať v tme, uzavretý od detí a preniknúť vlhkosť. Hodnoty teploty sú v rozsahu 25 ° C.

[18], [19], [20], [21], [22]

Čas použiteľnosti

Vero-Fludarabín sa môže užívať po dobu 2 rokov od času výroby lieku.

[23], [24]

Žiadosť pre deti

Bezpečnosť a účinnosť fludarabínu v pediatrii nebola študovaná.

[25], [26], [27], [28]

Analógy

Analógy liekov sú látky Darbines, Flutothera, Flidarin s Fludarabelom, Flugard a Fludarabine s Fludarou.

[29], [30]