Chronická lymfoleukémia (chronická lymfocytárna leukémia)

Chronická lymfocytová leukémia, najbežnejší typ leukémie na Západe, sa vyznačuje zrelými, abnormálnymi neoplastickými lymfocytmi s abnormálne dlhou životnosťou. Leukemická infiltrácia sa pozoruje v kostnej dreni, slezine a lymfatických uzlinách.

Príznaky môžu chýbať alebo môžu zahŕňať lymfadenopatiu, splenomegáliu, hepatomegáliu a nešpecifické príznaky spôsobené anémiou (únava, malátnosť). Diagnóza je založená na nátere periférnej krvi a aspiráte kostnej drene. Liečba sa nezačína, kým sa neobjavia príznaky, a jej cieľom je predĺžiť prežitie a zmierniť príznaky. Terapia zahŕňa chlorambucil alebo fludarabín, prednizolón, cyklofosfamid a/alebo doxorubicín. Čoraz častejšie sa používajú monoklonálne protilátky, ako je alemtuzumab a rituximab. Paliatívna rádioterapia sa používa u pacientov, u ktorých lymfadenopatia alebo splenomegália zhoršuje funkciu iných orgánov.

Výskyt chronickej lymfocytovej leukémie sa zvyšuje s vekom; 75 % všetkých prípadov je diagnostikovaných u pacientov starších ako 60 rokov. Toto ochorenie je dvakrát častejšie u mužov. Hoci príčina ochorenia nie je známa, v niektorých prípadoch existuje rodinná anamnéza ochorenia. Chronická lymfocytová leukémia je zriedkavá v Japonsku a Číne a jej výskyt sa nezdá byť zvýšený u emigrantov v Spojených štátoch, čo naznačuje genetický faktor. Chronická lymfocytová leukémia je bežná u Židov z východnej Európy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofyziológia chronickej lymfocytovej leukémie

V približne 98 % prípadov dochádza k malígnej transformácii CD4 ⁺ B buniek s počiatočnou akumuláciou lymfocytov v kostnej dreni a následným šírením do lymfatických uzlín a iných lymfoidných tkanív, čo nakoniec vedie k splenomegálii a hepatomegálii. S progresiou ochorenia vedie abnormálna hematopoéza k rozvoju anémie, neutropénie, trombocytopénie a zníženej syntézy imunoglobulínov. U mnohých pacientov sa vyvinie hypogamaglobulinémia a zhoršená tvorba protilátok, pravdepodobne v dôsledku zvýšenej aktivity T-supresorov. Pacienti majú zvýšenú predispozíciu k autoimunitným ochoreniam, ako je autoimunitná hemolytická anémia (zvyčajne Coombs-pozitívna) alebo trombocytopénia, a mierne zvýšené riziko vzniku iných onkologických ochorení.

V 2-3% prípadov sa vyvíja klonálna expanzia T-bunkového typu a aj v rámci tejto skupiny sa rozlišuje niekoľko podtypov (napríklad veľké granulované lymfocyty s cytopéniou). Okrem toho chronická lymfocytová leukémia zahŕňa aj ďalšie chronické leukemoidné patológie: prolymfocytovú leukémiu, leukemickú fázu kožného T-bunkového lymfómu (Sezaryho syndróm), vlasatobunkovú leukémiu a lymfomatóznu leukémiu (leukemické zmeny pri rozšírenom malígnom lymfóme). Odlíšenie týchto podtypov od typickej chronickej lymfocytovej leukémie zvyčajne nie je ťažké.

Príznaky chronickej lymfocytovej leukémie

Začiatok ochorenia je zvyčajne asymptomatický; chronická lymfocytová leukémia sa často diagnostikuje náhodne počas bežných krvných testov alebo vyšetrenia asymptomatickej lymfadenopatie. Špecifické príznaky zvyčajne chýbajú, pacienti sa sťažujú na slabosť, stratu chuti do jedla, úbytok hmotnosti, dýchavičnosť pri námahe, pocit plnosti v žalúdku (so zväčšenou slezinou). Počas vyšetrenia sa zvyčajne zistí generalizovaná lymfadenopatia, mierna až stredne ťažká hepatomegália a splenomegália. S progresiou ochorenia sa v dôsledku rozvoja anémie objavuje bledosť. Pri chronickej lymfocytovej leukémii T-buniek sa zvyčajne pozoruje infiltrácia kože, makulopapulárna alebo difúzna. Hypogamaglobulinémia a granulocytopénia v neskorých štádiách chronickej lymfocytovej leukémie môžu predisponovať k rozvoju bakteriálnych, vírusových alebo plesňových infekcií, najmä pneumónie. Často sa vyvíja herpes zoster, ktorého rozšírenie je zvyčajne dermatomálne.

Klinické štádium chronickej lymfocytovej leukémie

Klasifikácia a štádium

Popis

Rai

Fáza 0	Absolútna lymfocytóza v krvi > 10 000/μl a 30 % v kostnej dreni (vyžaduje sa pre štádiá I-IV)
I. štádium	Plus zväčšené lymfatické uzliny
Druhá fáza	Plus hepatomegália alebo splenomegália
Tretia fáza	Plus anémia s hemoglobínom < 110 g/l
Štádium IV	Plus trombocytopénia s počtom krvných doštičiek < 100 000/µl

Binet

Fáza A	Absolútna lymfocytóza v krvi > 10 000/μl a 30 % v kostnej dreni; hemoglobín 100 g/l, krvné doštičky > 100 000/μl, < 2 postihnuté lézie
Štádium B	Rovnako ako v štádiu A, ale s 3-5 léziami
Štádium C	Ako v štádiu A alebo B, ale počet krvných doštičiek < 100 000/µl

Postihnuté oblasti: krk, podpazušie, slabiny, pečeň, slezina, lymfatické uzliny.

Diagnóza chronickej lymfocytovej leukémie

Chronická lymfocytová leukémia sa potvrdí vyšetrením náterov periférnej krvi a kostnej drene; diagnostickými kritériami sú predĺžená absolútna lymfocytóza periférnej krvi (> 5000/μl) a zvýšenie počtu lymfocytov v kostnej dreni (> 30 %). Diferenciálna diagnostika sa vykonáva pomocou imunofenotypizácie. Medzi ďalšie diagnostické znaky patrí hypogamaglobulinémia (< 15 % prípadov), menej často zvýšenie hladín laktátdehydrogenázy. Stredne ťažká anémia (zvyčajne imunohemolytická) a/alebo trombocytopénia sa pozorujú v 10 % prípadov. V 2 – 4 % prípadov môže byť na povrchu leukemických buniek prítomný monoklonálny sérový imunoglobulín.

Klinické stagingové systémy sa používajú na prognózu a liečbu. Najbežnejšie systémy stagingových systémov sú Raiov a Binetov systém, ktoré sú primárne založené na hematologických zmenách a objeme lézií.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liečba chronickej lymfocytovej leukémie

Špecifická terapia zahŕňa chemoterapiu, glukokortikoidy, monoklonálne protilátky a rádioterapiu. Tieto látky môžu zmierniť príznaky, ale nepreukázalo sa, že zlepšujú prežitie. Nadmerná liečba je nebezpečnejšia ako nedostatočná liečba.

Chemoterapia

Chemoterapia sa podáva ako reakcia na rozvoj príznakov ochorenia vrátane systémových príznakov (horúčka, nočné potenie, silná slabosť, úbytok hmotnosti), významnej hepatomegálie, splenomegálie a/alebo lymfadenopatie; lymfocytózy vyššej ako 100 000/μl; infekcií spojených s anémiou, neutropéniou a/alebo trombocytopéniou. Alkylačné látky, najmä chlorambucil samostatne alebo v kombinácii s glukokortikoidmi, sú už dlho hlavným liekom na liečbu chronickej lymfocytovej leukémie B-buniek, ale fludarabín je účinnejší. Poskytuje dlhšie obdobia remisie ako iné látky, hoci sa nepreukázalo žiadne zvýšenie prežitia. Interferón a, deoxykoformycín a 2-chlórdeoxyadenozín sa ukázali ako vysoko účinné pri vlasatobunkovej leukémii. Pacienti s prolymfocytovou leukémiou a lymfomatóznou leukémiou zvyčajne vyžadujú kombinované chemoterapeutické režimy a často majú len čiastočnú odpoveď na liečbu.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Glukokortikoidná terapia

Imunohemolytická anémia a trombocytopénia sú indikáciami pre liečbu glukokortikoidmi. Prednizolón 1 mg/kg perorálne jedenkrát denne u pacientov s diseminovanou chronickou lymfocytovou leukémiou niekedy vedie k dramatickému rýchlemu zlepšeniu, hoci trvanie účinku je často krátke. Metabolické komplikácie a zvýšenie frekvencie a závažnosti infekcií si vyžadujú preventívne opatrenia pri dlhodobom užívaní prednizolónu. Prednizolón s fludarabínom zvyšuje riziko infekcií spôsobených Pneumocystis jiroveci (predtým P. carinii) a Listeriou.

Terapia monoklonálnymi protilátkami

Rituximab je prvá monoklonálna protilátka úspešne použitá na liečbu lymfoidných malignít. Miera čiastočnej odpovede pri štandardných dávkach u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou je 10 – 15 %. U predtým neliečených pacientov je miera odpovede 75 %, s úplnou remisiou u 20 %. Miera odpovede na alemtuzumab u predtým liečených pacientov refraktérnych na fludarabín je 75 % a u predtým neliečených pacientov je to 75 – 80 %. Problémy spojené s imunosupresiou sú častejšie pri alemtuzumabe ako pri rituximabe. Rituximab sa používa v kombinácii s fludarabínom alebo s fludarabínom a cyklofosfamidom; tieto kombinácie významne zvyšujú mieru úplnej remisie u predtým liečených aj neliečených pacientov. V súčasnosti sa alemtuzumab v kombinácii s rituximabom a chemoterapiou používa na liečbu minimálnej reziduálnej choroby, čo vedie k účinnej eliminácii infiltrácie kostnej drene leukemickými bunkami. Pri použití alemtuzumabu dochádza k reaktivácii cytomegalovírusu a iných oportúnnych infekcií.

Rádioterapia

Na krátkodobé zmiernenie príznakov ochorenia sa môže použiť lokálna rádioterapia na liečbu oblastí lymfadenopatie, pečene a sleziny. Niekedy je účinné aj nízke dávky ožiarenia celého tela.

Prognóza chronickej lymfocytovej leukémie

Medián doby prežitia pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou B-buniek alebo jej komplikáciami je približne 7 – 10 rokov. Prežitie pacientov bez liečby v štádiu 0 a II pri diagnóze sa pohybuje od 5 do 20 rokov. Pacienti v štádiu III alebo IV zomierajú do 3 – 4 rokov od diagnózy. Progresia do zlyhania kostnej drene je zvyčajne sprevádzaná krátkou dĺžkou života. Pacienti s chronickou lymfocytovou leukémiou majú vysoké riziko vzniku sekundárnych druhov rakoviny, najmä rakoviny kože.

Napriek progresii chronickej lymfocytovej leukémie zostávajú niektorí pacienti niekoľko rokov asymptomatickí; liečba nie je indikovaná, kým ochorenie neprogreduje alebo sa neobjavia príznaky. Vyliečenie je zvyčajne nedosiahnuteľné a liečba sa zameriava na zmiernenie príznakov a predĺženie prežitia. Podporná starostlivosť zahŕňa transfúzie červených krviniek alebo erytropoetínu pri anémii; transfúzie krvných doštičiek pri krvácaní spôsobenom trombocytopéniou; a antimikrobiálne látky pri bakteriálnych, plesňových alebo vírusových infekciách. Keďže neutropénia a agamaglobulinémia znižujú obranyschopnosť hostiteľa proti baktériám, antibiotická liečba by mala byť baktericídna. U pacientov s hypogamaglobulinémiou a rekurentnými alebo refraktérnymi infekciami, alebo profylakticky, keď sa v priebehu 6 mesiacov vyvinú viac ako dve závažné infekcie, by sa mali zvážiť infúzie terapeutických imunoglobulínov.