Vrodená imunita

Vrodená imunita (prirodzená, dedičná, nešpecifická rezistencia) využíva na neutralizáciu antigénu nešpecifické ochranné faktory, na rozdiel od získanej imunity, ktorá chráni pred striktne definovanými antigénmi.

Nešpecifické obranné faktory, ktoré sú fylogeneticky staršie, dozrievajú a zúčastňujú sa obranno-adaptívnych reakcií pred imunitnými faktormi. Preberajú hlavnú obrannú funkciu až do konečného dozrievania pokročilejších imunitných mechanizmov, čo má veľký význam ako u plodu, tak aj u detí v prvých dňoch a mesiacoch života.

Vrodená imunita zahŕňa prítomnosť anatomických bariér brániacich prenikaniu infekcie - kožu s jej sekrečným aparátom a baktericídnymi zložkami sekrétov potných a mazových žliaz, bariéry slizníc s mukociliárnym klírensom v prieduškách, črevnú motilitu a močové cesty. Nešpecifický ochranný účinok majú mnohé tkanivové a cirkulujúce makrofágové bunky, ako aj prirodzené zabíjačky (NK) a intraepiteliálne T-lymfocyty. Fagocytujúce bunky cirkulujúce krvou sú obzvlášť aktívne v prítomnosti opsonínov a faktorov komplementu. Medzi látky nešpecifickej antiinfekčnej ochrany možno zaradiť aj proteíny krvného séra viažuce kovy, lyzozým, properdín, interferóny, fibronektín, C-reaktívny proteín a ďalšie „reaktanty akútnej fázy“.

Nešpecifické ochranné faktory reagujú na antigén ako prvé a podieľajú sa na tvorbe získanej (špecifickej) imunity. Následne vrodená a získaná imunita fungujú synchrónne, harmonicky sa dopĺňajú a posilňujú.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vrodená imunita a lyzozým (muromidáza)

Je to enzým, ktorý ničí (lyzuje) mukopolysacharidy bakteriálnych membrán, najmä grampozitívnych. Je obsiahnutý v slzách, slinách, krvi, slizniciach dýchacích ciest, čriev a v rôznych tkanivách orgánov. U ľudí sú na lyzozým najbohatšie leukocyty (10) a slzy (7) (v gramoch na 1 kg telesnej hmotnosti), menej bohaté sú sliny (0,2) a krvná plazma (0,2). Lyzozým hrá dôležitú úlohu v lokálnej imunite. Pôsobí v spolupráci so sekrečnými imunoglobulínmi. Vysoké hladiny lyzozýmu v krvnom sére boli preukázané už pri narodení, ktoré dokonca prevyšujú jeho hladinu u dospelých.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Je to jeden z dôležitých faktorov, ktoré zabezpečujú odolnosť tela. Podieľa sa na alternatívnej dráhe aktivácie komplementárnej reakcie. Obsah properdínu v momente narodenia je nízky, ale doslova počas prvého týždňa života sa rýchlo zvyšuje a zostáva na vysokej úrovni počas celého detstva.

Interferón hrá hlavnú úlohu v nešpecifickej ochrane. Existuje ich niekoľko, v závislosti od hlavných produkujúcich buniek. Existujú dve skupiny interferónov: typ I (interferón-α, interferón-β a interferón-ω) a typ II - interferón-γ. Interferóny typu I sú „preimunitné“ interferóny zapojené do antivírusovej a protinádorovej ochrany. Interferón typu II (interferón-γ) je „imunitný“ interferón, ktorý aktivuje T- a B-lymfocyty, makrofágy a NK bunky.

Predtým sa predpokladalo, že interferón-α („leukocytový“ interferón) je produkovaný mononukleárnymi fagocytmi. Teraz sa zistilo, že za syntézu tohto typu sú zodpovedné najmä lymfoidné dendritické bunky typu DC2. Interferón-β alebo „fibroblastický“ tvorí proteínové štruktúry veľmi podobné interferónu-α. Interferón-γ alebo imunitný interferón má s prvými dvoma vo svojej štruktúre veľmi málo spoločného. Vzniká (produkuje sa) v T-lymfoidných bunkách (cytotoxické lymfocyty Thl a CD8+) a NK bunkách. Interferóny možno oprávnene zaradiť medzi nešpecifické obranné faktory, pretože ich indukciu môže spôsobiť veľmi široká škála infekčných agensov aj mitogénov a rezistencia dosiahnutá po indukcii má tiež široký nešpecifický charakter.

Interferóny majú vlastnosť potláčať reprodukciu infekčných a onkogénnych vírusov. Majú druhovú špecifickosť a nízku antigénnu aktivitu. Ich tvorba v tele zvyčajne prebieha súbežne s prenikaním vírusu a nástupom horúčkovitej reakcie. Sú produkované bunkami primárne postihnutými vírusmi. Najaktívnejšími producentmi interferónov sú leukocyty. Interferóny uplatňujú svoj účinok v intracelulárnom štádiu reprodukcie vírusu. Najmä sa dokázalo, že interferóny môžu blokovať tvorbu RNA, ktorá je nevyhnutná pre replikáciu vírusov.

Okrem antivírusových účinkov má interferón aj účinok na intracelulárne parazity (trachóm, chlamýdie, plazmódie malárie, toxoplazma, mykoplazma a rickettsia) a má tiež ochranné vlastnosti proti exo- a endotoxínom. Nízke dávky interferónov podporujú tvorbu protilátok, ako aj do istej miery aktiváciu bunkovej imunity. Interferóny zvyšujú fagocytózu a významne modifikujú reakcie špecifickej imunity.

Schopnosť tvoriť interferón ihneď po narodení je vysoká, ale u detí vo veku 1 roka klesá a až s vekom sa postupne zvyšuje a dosahuje maximum do 12 – 18 rokov. Zvláštnosť vekovej dynamiky tvorby interferónu je jedným z dôvodov zvýšenej náchylnosti malých detí na vírusové infekcie a ich závažnejší priebeh, najmä akútne respiračné infekcie.

Systém komplementu

Systém komplementu pozostáva z troch paralelných systémov: klasického, alternatívneho (properdínový subsystém) a lektínu. Kaskádová aktivácia týchto systémov má viacsmerovú funkciu. Aktivované zložky systému komplementu zosilňujú reakcie fagocytózy a lýzy bakteriálnych buniek, a to ako v nezávislom režime nešpecifickej imunitnej ochrany, tak aj v režime kombinácie s pôsobením antigén-špecifických protilátok. Systém pozostáva z 20 proteínových zložiek, 5 membránových regulačných proteínov a 7 membránových receptorov. Nešpecifická aktivácia klasickej dráhy prebieha pod vplyvom C-reaktívneho proteínu a trypsínu podobných enzýmov, alternatívna dráha je aktivovaná endotoxínmi a hubovými antigénmi. Lektínová dráha aktivácie je iniciovaná proteínom viažucim manózu - krvným lektínom, ktorý má štruktúru podobnú zložke komplementu C1q. Kontakt mikrobiálneho povrchu manózy s krvným lektínom vedie k tvorbe C3 konvertázy (C4β2a) prostredníctvom klasickej dráhy aktivácie systému komplementu. Systém komplementu prechádza hlavnou tvorbou medzi 8. a 15. týždňom tehotenstva, ale už v čase narodenia je celkový obsah komplementu v pupočníkovej krvi iba polovičný oproti obsahu v krvi matky. Zložky C2 a C4 sú syntetizované makrofágmi, C3 a C4 v pečeni, pľúcach a peritoneálnych bunkách, C1 a C5 v čreve a inhibítor C v pečeni.

Bielkoviny komplementového systému sú schopné vyvinúť kaskádové reakcie vzájomnej aktivácie, približne analogické s kaskádovými reakciami v proteínoch systému zrážania krvi, v systéme fibrinolýzy alebo kininogenézy. Hlavní účastníci klasickej aktivačnej dráhy sú označení ako „zložky“ systému - písmenom „C“; účastníci alternatívnej aktivačnej dráhy sa nazývajú „faktory“. Nakoniec sa rozlišuje skupina regulačných proteínov komplementového systému.

Zložky, faktory a regulačné proteíny systému komplementu v sére

Komponenty komplementu	Množstvo, mg/l
Komponenty klasickej cesty:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
Švajčiarsko	1200
Faktory alternatívnej cesty:
Properdin	25
Faktor B	1
Faktor D	1
Komplex na útok na membránu:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Regulačné proteíny:
Inhibítor C1	180
Faktor H	500
Faktor I.	34

Prvá zložka komplementu zahŕňa tri podzložky: C1q, C1r a Cβ. Zložky komplementu sú v krvi prítomné ako prekurzory, ktoré sa nekombinujú s voľnými antigénmi a protilátkami. Interakcia medzi C1q a agregovanými imunoglobulínmi B alebo M (komplex antigén + protilátka) spúšťa aktiváciu klasickej dráhy reakcie komplementu. Ďalším systémom aktivácie komplementu je alternatívna dráha, ktorá je založená na properdíne.

V dôsledku aktivácie celého systému komplementu sa prejavuje jeho cytolytický účinok. V konečnej fáze aktivácie systému komplementu sa vytvorí membránovo-útočný komplex pozostávajúci zo zložiek komplementu. Membránovo-útočný komplex preniká do bunkovej membrány a vytvára kanály s priemerom 10 nm. Spolu s cytolytickými zložkami sú C3a a C5a anafylatoxíny, pretože spôsobujú uvoľňovanie histamínu mastocytmi a zvyšujú chemotaxiu neutrofilov a C3c zvyšuje fagocytózu buniek s komplementom. Alternatívna cesta aktivácie systému komplementu zabezpečuje elimináciu vírusov a zmenených erytrocytov z tela.

Systém komplementu má ochrannú funkciu, ale môže tiež prispievať k poškodeniu vlastných tkanív tela, napríklad pri glomerulonefritíde, systémovom lupus erythematosus, myokarditíde atď. Celková aktivita komplementu sa vyjadruje v hemolytických jednotkách. Aktivita systému komplementu u novorodencov je nízka a podľa niektorých údajov predstavuje približne 50 % aktivity u dospelých (to platí pre C1, C2, C3, C4). V prvom týždni života sa však obsah komplementu v krvnom sére rýchlo zvyšuje a od veku 1 mesiaca sa nelíši od obsahu u dospelých.

V súčasnosti je opísaných množstvo ochorení, ktoré sú založené na geneticky podmienenom deficite rôznych zložiek komplementu. Dedičnosť je najčastejšie autozomálne recesívna (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-inhibítor); iba deficit C1-inhibítora je autozomálne dominantný.

Nedostatok inhibítora C1 sa klinicky prejavuje angioedémom, ktorý je zvyčajne bezbolestný. Spravidla sa nevyskytuje sčervenanie kože. Ak je edém lokalizovaný v hrtane, môže spôsobiť respiračné zlyhanie v dôsledku obštrukcie. Ak sa podobný obraz vyskytne v čreve (zvyčajne v tenkom čreve), pacient pociťuje bolesť, vracanie (často so žlčou), častú vodnatú stolicu. Pri nedostatku C1r, C2, C4, C5 sa vyskytujú klinické prejavy charakteristické pre systémový lupus erythematosus (syndróm SLE), hemoragickú vaskulitídu (Schönleinova-Henochova choroba), polymyozitídu, artritídu. Pokles obsahu C3, C6 sa prejavuje opakovanými hnisavými infekciami vrátane pneumónie, sepsy a otitis.

Nižšie sa budeme zaoberať rizikovými štruktúrami rôznych ochorení spojených s nedostatkom faktorov, zložiek alebo regulačných proteínov komplementového systému.

Fagocytóza a prirodzená imunita

Teória fagocytózy sa spája s menom II. Mečnikova. Fylogeneticky je fagocytóza jednou z najstarších obranných reakcií tela. V procese evolúcie sa fagocytová reakcia výrazne zložitejšia a zdokonalená. Fagocytóza je zrejme skorý obranný mechanizmus plodu. Nešpecifický imunitný systém je reprezentovaný fagocytmi, cirkulujúcimi (polymorfonukleárne leukocyty, monocyty, eozinofily), ako aj fixovanými v tkanivách (makrofágy, bunky sleziny, stelátové retikuloendoteliocyty pečene, alveolárne makrofágy pľúc, makrofágy lymfatických uzlín, mikrogliálne bunky mozgu). Bunky tohto systému sa objavujú v relatívne skorom štádiu vývoja plodu - od 6. do 12. týždňa tehotenstva.

Rozlišuje sa medzi mikrofágmi a makrofágmi. Mikrofágy sú neutrofily a makrofágy sú veľké mononukleárne bunky, buď fixné tkanivové alebo cirkulujúce, príbuzné monocytom. Makrofágová reakcia sa u plodu vytvára o niečo neskôr.

Leukocyty s polymorfnými jadrami majú polčas rozpadu iba 6-10 hodín. Ich funkciou je zachytiť a intracelulárne stráviť pyogénne baktérie, niektoré huby a imunitné komplexy. Na realizáciu tejto funkcie je však potrebný celý komplex faktorov regulujúcich a „usmerňujúcich“ alebo zameriavajúcich migráciu polymorfonukleárnych leukocytov. Tento komplex zahŕňa adhézne molekuly: selektíny, integríny a chemokíny. Samotný proces ničenia mikroorganizmov sa uskutočňuje zapnutím oxidázových systémov vrátane superoxidov a peroxidov, ako aj hydrolytických enzýmov granúl: lyzozýmu a myeloperoxidázy. Dôležitú úlohu zohrávajú aj krátke peptidy nazývané „defenzíny“. Ich molekula pozostáva z 29-42 aminokyselín. Defenzíny prispievajú k narušeniu integrity membrán bakteriálnych buniek a niektorých húb.

Počas celého fetálneho obdobia a dokonca aj v tých, ktoré sú získané z periférnej pupočníkovej krvi, majú leukocyty novorodencov nízku schopnosť fagocytózy a nízku mobilitu.

Ak je absorpčná kapacita fagocytov u novorodencov dostatočne vyvinutá, potom konečná fáza fagocytózy ešte nie je dokonalá a formuje sa v neskoršom štádiu (po 2-6 mesiacoch). To platí predovšetkým pre patogénne mikroorganizmy. U detí prvých 6 mesiacov života je obsah neenzymatických katiónových proteínov zúčastňujúcich sa na konečnej fáze fagocytózy nízky (1,09+0,02), potom sa zvyšuje (1,57±0,05). Medzi katiónové proteíny patrí lyzozým, laktoferín, myeloperoxidáza atď. Počas celého života percento fagocytózy, počnúc 1. mesiacom života, mierne kolíše a dosahuje približne 40. Ukázalo sa, že pneumokoky, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae nepodliehajú fagocytóze, čo pravdepodobne vysvetľuje vyšší výskyt pneumónie u detí, najmä v ranom veku, s jej závažnejším priebehom, ktorý často spôsobuje komplikácie (deštrukcia pľúc). Okrem toho sa zistilo, že stafylokoky a gonokoky si dokonca zachovávajú schopnosť reprodukcie v protoplazme fagocytov. Zároveň je fagocytóza veľmi účinným mechanizmom protiinfekčnej ochrany. Túto účinnosť určuje aj veľký absolútny počet tkanivových aj cirkulujúcich makrofágov a mikrofágov. Kostná dreň produkuje až (1...3)x1010 ^neutrofilov za deň, ich plná doba dozrievania je približne 2 týždne. Počas infekcie sa produkcia neutrofilných leukocytov môže výrazne zvýšiť a doba dozrievania sa môže skrátiť. Infekcia navyše vedie k „náboru“ leukocytov uložených v kostnej dreni, ktorých počet je 10-13-krát väčší ako v cirkulujúcej krvi. Aktivita stimulovaných neutrofilov sa prejavuje v reorganizácii procesov metabolizmu, migrácie, adhézie, uvoľnení náboja z krátkoreťazcových proteínov - defenzínov, realizácii kyslíkovej „explózie“, absorpcii objektu, tvorbe tráviacej vakuoly (fagozómu) a sekrečnej degranulácii. Aktivita fagocytózy zvyšuje účinok opsonizácie, na ktorej sa spoločne podieľa samotný fagocyt, objekt fagocytózy a proteíny s opsonizačnými vlastnosťami. Úlohu tých druhých môžu plniť imunoglobulín G, C3, C-reaktívny proteín a ďalšie proteíny „akútnej fázy“ – haptoglobín, fibronektín, kyslý α-glykoproteín, α2-makroglobulín. Opsonizačná úloha faktora H komplementového systému je veľmi dôležitá. Nedostatok tohto faktora je spojený s nedostatočnou účinnosťou fagocytovej ochrany u novorodencov. Cievny endotel tiež zohráva významnú úlohu v regulácii fagocytóznych reakcií. Adhézne molekuly pôsobia ako regulátory jeho účasti v tomto procese: selektíny, integríny a chemokíny.

Dlho žijúce tkanivové makrofágy odvodené z monocytov sú aktivované primárne interferónom-γ a T-lymfocytmi. Tie reagujú so skríženým antigénom CD40 fagocytovej membrány, čo vedie k expresii syntézy oxidu dusnatého, molekúl CD80 a CD86 a produkcii interleukínu 12. Tieto reťazce sú nevyhnutné pre prezentáciu antigénu v reťazci tvorby špecifickej bunkovej imunity. Preto v súčasnosti nemožno fagocytózny systém považovať len za evolučne primitívnu líniu primárnej nešpecifickej ochrany.

Deti môžu mať primárne a sekundárne poruchy fagocytózy. Primárne poruchy môžu postihovať mikrofágy (neutrofily) aj makrofágy (mononukleárne bunky). Môžu sa prenášať z generácie na generáciu, teda byť dedičné. Prenos porúch fagocytovej reakcie môže byť viazaný na chromozóm X (chronické granulomatózne ochorenie) alebo autozomálny, častejšie recesívneho typu, čo sa prejavuje znížením baktericídnych vlastností krvi.

Poruchy fagocytárnych reakcií sa zvyčajne prejavujú zväčšenými lymfatickými uzlinami, častými kožnými a pľúcnymi infekciami, osteomyelitídou, hepatosplenomegáliou atď. V tomto prípade sú deti obzvlášť náchylné na ochorenia spôsobené Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (afta).

Štúdium relatívneho a absolútneho počtu morfologických znakov fagocytujúcich buniek, cytochemických charakteristík - aktivity myeloperoxidázy, glukózo-6-fosfátdehydrogenázy a funkčných znakov (napríklad mobility mikro- a makrofágov) môže byť argumentom pre predpoklad, že patologický proces je založený na poruche fagocytózy. Sekundárna porucha fagocytózy, spravidla získanej povahy, sa vyvíja na pozadí liečby liekmi, napríklad dlhodobým užívaním cytostatík. Primárne aj sekundárne poruchy fagocytózy možno definovať ako prevládajúce poruchy chemotaxie, adhézie, intracelulárneho štiepenia objektu. Dedičné alebo získané po ťažkých ochoreniach alebo intoxikáciách poruchy fagocytózneho systému môžu určiť zvýšenie frekvencie niektorých ochorení a zvláštnosť ich klinických prejavov.