X-viazaný lymfoproliferatívny syndróm: symptómy, diagnostika, liečba

X-viazaná lymfoproliferatívne syndróm (X-viazaná lymfoproliferatívne syndróm - XLP) je zriedkavé dedičné ochorenie charakterizované zníženú imunitnú odpoveď na vírus Epstein-Barrovej (vírus Epstein-Barrovej, EBV). XLP bol prvýkrát identifikovaný v roku 1969 Davidom T. Purtilom a kol., Kto pozoroval rodinu, v ktorej chlapci zomreli na infekčnú mononukleózu. Toto ochorenie sa nazývalo "Duncanov syndróm" - podľa priezviska. Po nejakej dobe sa to stalo imunodeficiencie určený v literatúre ako X-viazaná lymfoproliferatívne syndróm, poškodenie génu, ktorá vedie k Duncanovom choroby bol identifikovaný v roku 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogenéza X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu

EBV súvisí s rodinou ľudských herpes vírusov, pretrváva v hostiteľských bunkách počas celého života. Zavedenie EBV do organizmu vedie k rozvoju rôznych stavov, od asymptomatického transportu až po vývoj ťažkých EBV infekcií, lymfoproliferatívnych a onkologických ochorení.

Vírus častice sa skladá z plášťa - superkapsida nesúce kapsidové gény (vírusový kapsidový antigén - VCA a skorý antigén - EA) a povrchové glykoproteíny, ktoré podporujú zavedenie vírusu do bunky; značka obsahujúca proteíny potrebné na replikáciu vírusu; jadro obsahujúce vírusovú DNA uzatvorenú v nukleokapside. Jedna časť týchto proteínov je zodpovedná za vloženie do cieľových buniek a replikáciu vírusu. Účinok iných vírusových proteínov je zameraný na zníženie úrovne straty EBV imunitným systémom hostiteľa počas latentnej perzistencie. Vírusový genóm je dvojvláknová DNA pozostávajúca z približne 172 000 párov nukleotidov kódujúcich približne 100 proteínov.

Infikované EBV medzi populáciou je v priemere 90%. V 70% prípadov sa infekcia vyskytne až do 3 rokov. Vo veku 50 rokov dosiahne EBV infekcia 100%. Väčšina ľudí trpí infekciou subklinicky alebo vo forme mierneho katarálneho syndrómu v detstve a dospievaní. Klinicky exprimovaná primárna infekcia sa vyskytuje hlavne v prípade infekčnej mononukleózy vo veku 5 až 15 rokov. Po primárnej primárnej EBV infekcii zostáva perzistencia vírusu v pamäťových B-bunkách počas celého života.

E8V zavedenie do buniek imunitného systému vedie k realizácii reťazca komplexné interakcie vírusových proteínov s bunkovými proteínmi, ktoré majú za následok polyklonálne aktiváciu vírusu transformovaných lymfocytov.

Normálna imunitná odpoveď na produktívne (akútne alebo reaktivácie latentnej) EBV infekcia sa vykonáva eliminácia vírusom infikovaných kpetok tsitotaksicheskimi T lymfocyty (najmä CD8 +) a NK-buniek a pôsobenie neutralizačných protilátok, ktoré inhibujú šírenie vírusu medzi cieľovými bunkami.

Aktivácia T a NK-buniek je iniciovaná interakciou ligandov infikovaných povrchových molekúl B-lymfocytov, sa vzťahuje k imunoglobulínov homológnej CD2: signálne molekuly, aktiváciu lymfocytov (signalizácia lymfocytárnej aktivačný molekuly - SLAM (CD150), 2b4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Výsledná zlúčenina SLAM s SLAM-súvisiace proteín (SAP) v cytoplazme T buniek dochádza lymfocytov aktivácia signalizácie. SAP je potrebné, a pre vysielanie aktivačného signálu z 2b4 na NK bunkách.

Pri infekcii jedincov s EBV s defektmi v géne SAP sa realizuje fenotyp X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu. U týchto pacientov charakteristicky aktivačných narušenia a znižuje cytotoxicitu CD8 + a NK-buniek, čím sa znižuje syntézu prozápalových cytokínov a regulačné.

Symptómy X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu

V dôsledku porušenia imunitnej odpovede, čo vedie k nekontrolovanej proliferácii EBV-transformovaných B buniek a vírusové infekcie nových cieľových buniek dochádza debut klinické a imunologické prejavy XLP. Opísal štyri najbežnejšie fenotyp XLP: závažné a často smrteľné, infekčnú mononukleózu, malígny lymfoproliferatívne stav (lymfóm, leukémia - predovšetkým B-bunky), anémia alebo pancytopénia, vrátane v dôsledku hemofagocytující syndrómu vyvolanej vírusmi, dysgamaglobulinemie. Je tiež opísaný vývoj systémovej nekrotizujúcej lymfoidnej vaskulitídy s chorioretinitídou. Dôvody vývoja konkrétneho XLP fenotypu nie sú dobre pochopené. Je pravdepodobné, že kombinácia genetických faktorov s vonkajšími faktormi predurčuje rôzne klinické prejavy.

Medzi vonkajšími faktormi je kontakt s pacientom XLP s EBV mimoriadne dôležitý pre vývoj určitých klinických prejavov. Infekcia sa spúšťacím mechanizmom tvorby najťažšie a rýchlo postupujúcej smrteľných chorôb, ako je napríklad fulminantnej infekčná mononukleóza, hemofagocytující syndrómu. V 10% prípadov sa fenotyp XLP objaví pred infekciou EBV. Zvyčajne sa v tomto prípade rozvinie dysgamaglobulinémia a lymfómy.

Najsilnejším prejavom XLP je fulminantné infekčné mononukleo, ktoré u 58% pacientov vedie k smrti. U pacientov pozorované epizódy horúčky a leukocytóza s nástupom atypických mononukleárnych buniek, lymfadenopatia a hepatosplenomegália kvôli lymfocytárnej infiltrácie. Môže sa vyskytnúť makulopapulárna vyrážka, katarálny jav, ťažká tonzilitída. Závažnosť priebehu je určená progresívnym poškodením hepatocytov s tvorbou rozsiahlej nekrózy. Poškodenie buniek a ciev v pečeni sa vyskytuje pod vplyvom cytokínov produkovaných cirkulujúcimi cytotoxickými T-lymfocytmi. Akútne rýchlo progresívne zlyhanie pečene je najčastejšou príčinou úmrtia XLP pacientov, ktorí vyvinuli infekčnú mononukleózu.

Cytopénia ako akútne stavy u pacientov s XLP sa vyvíjajú zriedkavejšie. Môže byť izolovaná anémia červených krviniek, aplastická alebo autoimunitná anémia. Najzávažnejšie cytopénia pozorované v dôsledku vývoja vírus-asociované hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH), ktorá je výsledkom expanzia B-buniek kostnej drene, T-bunkovej cytotoxicity a cytokinemia. Klinika HLG spojených s vírusmi sa môže vyvinúť na pozadí ťažkej infekčnej mononukleózy a nezávisle. Jeho hlavné príznaky - progresívny cytopénia s poškodením jedného alebo viacerých zárodkov krvi, javy lymfocytárnej hyperplázia a fagocytóza krvných buniek v kostnej dreni, v rade - v iných orgánoch. Neliečená lymfocytárnej aktivácie vedie k fatálnej komplikácie vyplývajúce z (ťažkej infekcie, krvácanie, kardiopulmonálnej zlyhania) v takmer 100% prípadov.

Dysgamaglobulinemie, ako už bolo uvedené vyššie, môže byť vytvorený ako v EBV-pozitívne a u pacientov s EBV-negatívnych s XLP, najčastejšie sú rôzne druhy hypogamaglobulinémia: zníženie hladiny imunoglobulínov, selektívne IgA deficitu, deficitom IgA a IgG na normálnu alebo zvýšená IgM. Menej často sa vyskytuje hypergamaglobulinémia. Imunitný nedostatočnosti u pacientov s XLP je kombinovaný charakter, čo vedie k rozvoju nielen závažné bakteriálne a plesňové, vírusové a oportúnne infekcie.

Nekontrolovaná poly- a oligoklonálna lymfoproliferácia u 30% pacientov s XLP vedie k rozvoju lymfómov. Najčastejšie sa táto B-buniek nehodzhkinskkie alebo Hodgkinov lymfóm, vrátane imunoblastický sarkóm vzácnejšie T- a NK-buniek, lymfómov, nazofaryngálne karcinóm, a gastrointestinálne, hladkého svalstva nádorov. Umiestnenie je vo väčšine prípadov extranodálne, približne 80% z nich sa rozvíja v ileocekálnom uhle.

Diagnóza XLP je často ťažká kvôli polymorfizmu klinického obrazu a zriedkavosti choroby. Občas prognóza ochorenia závisí od skorej a správnej diagnózy.

Konečným potvrdením diagnózy XLP je detekcia mutácie génu SH2D1A uskutočnením molekulárnej genetickej analýzy. Rozpady v géne SAP sa však zistia iba u 60-70% pacientov s typickou klinikou XLP a pozitívnou rodinnou anamnézou. Absencia mutácie v genetickej analýze by nemala vylúčiť diagnózu XLP. Pri štúdiu expresie SAP u pacientov s XLP fenotypom bez identifikovanej mutácie a u pacientov s geneticky potvrdenou diagnózou bola v oboch prípadoch nízka alebo chýbajúca. Tak, pre diagnózu ochorenia u pacientov s typickými a atypickými XLP-fenotypov sa odporúča použiť kombináciu genetickú analýzu a vyhodnotenie SH2D1A hladinu expresie SAP.

XLP sťažuje diagnózu pre atypické ochorenia, ktoré môžu zmiznúť pod rúškom iných primárnych imunitných nedostatkov, primárne HLH, leukémie a iných nádorových ochorení. Vo väčšine prípadov, a to na nižšej úrovni jednej alebo viacerých frakcií imunoglobulínov konjugovaných s infekciou, autoimunitných ochorení (imunitný cytopénie, hemofagocytující syndróm, autoimunitných a zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu), malígnych procesov a s vylúčením ostatných imunodeficienciou výroba chybný protilátka, diagnostikovaná celkovej variabilná imunitná nedostatočnosť (OBID). Keď genetické vyšetrenie u niekoľkých pacientov s CVID rodinnej anamnézy a prítomnosti diagnostikovanej XLP. Tak, analýza génovej 5H2D1A by mala byť vykonaná u všetkých pacientov s obrázkom mužského CVID, a to najmä v prípade, že voda spĺňa rodinu jednom prípade CVID u mužov.

Liečba X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu

Jednotlivé prístupy k liečbe pacientov s XLP neboli vyvinuté. V prípade zistenia vady v predklinických štádiách priebehu XLP sa môžu použiť rôzne preventívne režimy. Po prvé, chorobu možno predpokladať u chlapcov s charakteristickou rodinnou anamnézou a sivou alebo PCR-negatívnou vzhľadom na EBV. Ako preventívny prostriedok sa môže použiť acyklovir. Ukázalo sa, že jeho skoré podávanie inhibuje vírusovú replikáciu v orofaryngu. S preventívnym cieľom niektorí autori odporúčajú použitie terapie IVIG. Avšak ani acyklovir, ani intravenózny imunoglobulín nezabránia infekcii EBV.

S rozvojom klinického obrazu jedného z fenotypov XLP je potrebná špecifická liečba. Keď sa odporúča hypogamaglobulinémia používať intravenózny imunoglobulín mesačne v udržiavacej dávke, ako aj antibiotická liečba.

Na liečbu fulminantnej infekčnej mononukleózy použiť kombináciu vysokých dávok acykloviru - 500 mg / m ² a metylprednizolónu (. 5-6 mg / kg / deň), vysokoúčinnej IVIG terapia s vysokým titrom anti-EBV protilátok s vysokým a kombinovanej liečby IVIg interferónom alfa ale za použitia oboch režimov schopný získať len krátkodobý pozitívny efekt.

S rozvojom hemofagocytující syndrómu odporúča liečebný protokol HLH-94 - kombinácia dexametazón vysokou dávkou s etopozid (VP-16) po dobu 15 mesiacov, alebo imunosupresia protokolu navrhnutého N. Jabado. Obidva protokoly umožňujú kontrolovať aktiváciu lymfocytov a makrofágov v rámci XLP a následne vykonávať TSCS.

Na liečbu malígnych ochorení, ktoré sa vyskytujú na pozadí XLP, sa aplikujú zodpovedajúce štandardné protokoly protinádorovej liečby.

Výhľad

Vzhľadom na zlú prognózu priebehu ochorenia je radikálnym spôsobom liečenia XLP TSCC pred infekciou EBV, ale skúsenosť s transplantáciou je veľmi obmedzená.