Lymfoproliferatívny syndróm viazaný na X: príznaky, diagnostika, liečba

X-viazaný lymfoproliferatívny syndróm (XLP) je zriedkavé dedičné ochorenie charakterizované poruchou imunitnej odpovede na vírus Epstein-Barrovej (EBV). XLP prvýkrát identifikoval v roku 1969 David T. Purtilo a kol., ktorí pozorovali rodinu, v ktorej chlapci zomreli na infekčnú mononukleózu. Ochorenie bolo nazvané „Duncanov syndróm“ – podľa priezviska rodiny. Po určitom čase sa táto imunodeficiencia začala v literatúre označovať ako X-viazaný lymfoproliferatívny syndróm a v roku 1998 bol identifikovaný gén, ktorého poškodenie vedie k Duncanovej chorobe – SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogenéza X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu

EBV patrí do čeľade ľudských herpesvírusov a v hostiteľských bunkách pretrváva počas celého života. Zavedenie EBV do tela vedie k rozvoju rôznych stavov, od asymptomatického nosičstva až po rozvoj závažných EBV infekcií, lymfoproliferatívnych a onkologických ochorení.

Vírusová častica pozostáva z membrány - superkapsidy, nesúcej kapsidové gény (vírusový kapsidový antigén - VCA a skorý antigén - EA) a povrchových glykoproteínov, ktoré uľahčujú zavedenie vírusu do bunky; značky vrátane proteínov potrebných pre replikáciu vírusu; jadra obsahujúceho vírusovú DNA, uzavretého v membráne - nukleokapsidy. Jedna časť týchto proteínov je zodpovedná za zavedenie do cieľových buniek a replikáciu vírusu. Pôsobenie ostatných vírusových proteínov je zamerané na zníženie detekcie EBV imunitným systémom hostiteľa počas latentnej perzistencie. Vírusový genóm je dvojvláknová DNA pozostávajúca z približne 172 tisíc nukleotidových párov kódujúcich asi 100 proteínov.

Priemerná miera infekcie EBV v populácii je 90 %. V 70 % prípadov sa infekcia vyskytuje pred dovŕšením 3 rokov. Do 50 rokov dosahuje infekcia EBV 100 %. Väčšina ľudí prenáša infekciu subklinicky alebo ako mierny katarálny syndróm v detstve a dospievaní. Klinicky prejavená primárna infekcia sa vyskytuje prevažne vo forme infekčnej mononukleózy vo veku 5 – 15 rokov. Po primárnej infekcii EBV vírus pretrváva v pamäťových B bunkách počas celého života.

Zavedenie E8V do buniek imunitného systému vedie k implementácii reťazca komplexných interakcií vírusových proteínov s bunkovými proteínmi, výsledkom čoho je polyklonálna aktivácia lymfocytov transformovaných vírusom.

Normálne sa imunitná odpoveď na produktívnu (akútnu alebo reaktiváciu latentnej) infekcie EBV uskutočňuje elimináciou vírusom infikovaných B buniek cytotaktickými T lymfocytmi (najmä CD8+) a NK bunkami a pôsobením neutralizačných protilátok, ktoré inhibujú šírenie vírusu medzi cieľovými bunkami.

Aktivácia T a NK buniek je iniciovaná interakciou ligandov infikovaného B lymfocytu s povrchovými molekulami patriacimi do superrodiny imunoglobulínov homológnej s CD2: signálna molekula aktivácie lymfocytov - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. V dôsledku spojenia SLAM s proteínom asociovaným so SLAM (SAP) v cytoplazme T bunky sa prenáša signál pre aktiváciu lymfocytov. SAP je tiež nevyhnutný pre prenos aktivačného signálu z 2B4 na NK bunky.

Keď sú jedinci s defektmi v géne SAP infikovaní EBV, prejavuje sa fenotyp X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu. Takíto pacienti sa vyznačujú zhoršenou aktiváciou a zníženou cytotoxicitou CD8+ a NK buniek a zníženou syntézou prozápalových a regulačných cytokínov.

Príznaky X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu

V dôsledku poruchy imunitnej odpovede vedúcej k nekontrolovanej proliferácii B-lymfocytov transformovaných EBV a infekcii nových cieľových buniek vírusom sa objavujú klinické a imunologické prejavy XLP. Boli opísané štyri najčastejšie fenotypy XLP: ťažká a často fatálna infekčná mononukleóza, malígne lymfoproliferatívne stavy (lymfómy, leukémie - najmä B-bunkové), anémia alebo pancytopénia, vrátane anémie spôsobenej vírusom indukovaným hemofagocytárnym syndrómom, dysgamaglobulinémia. Bol tiež opísaný vývoj systémovej nekrotizujúcej lymfoidnej vaskulitídy s chorioretinitídou. Príčiny vzniku jedného alebo druhého fenotypu XLP nie sú dostatočne preskúmané. S najväčšou pravdepodobnosťou kombinácia genetických a vonkajších faktorov predurčuje rôzne klinické prejavy.

Spomedzi vonkajších faktorov je najvýznamnejším faktorom pre rozvoj určitých klinických prejavov kontakt pacienta s XLP s EBV. Infekcia vírusom je spúšťacím mechanizmom pre vznik najzávažnejších, rýchlo progredujúcich a smrteľných ochorení, ako je fulminantná infekčná mononukleóza, hemofagocytárny syndróm. V 10 % prípadov sa fenotyp XLP objavuje pred infekciou EBV. V tomto prípade sa spravidla vyvíja dysgamaglobulinémia a lymfómy.

Najzávažnejším prejavom XLP je fulminantná infekčná mononukleóza, ktorá je u 58 % pacientov smrteľná. Pacienti majú epizódy horúčky s leukocytózou a výskytom atypických mononukleárnych buniek, lymfadenopatie a hepatosplenomegálie v dôsledku lymfocytovej infiltrácie. Môže sa pozorovať makulopapulárna vyrážka, katarálne príznaky a ťažká tonzilitída. Závažnosť priebehu je určená progresívnym poškodením hepatocytov s tvorbou rozsiahlej nekrózy. K poškodeniu pečeňových buniek a ciev dochádza pod vplyvom cytokínov produkovaných cytotoxickými T-lymfocytmi migrujúcimi z obehu. Akútne rýchlo progresívne zlyhanie pečene je najčastejšou príčinou úmrtia u pacientov s XLP, u ktorých sa vyvinula infekčná mononukleóza.

Cytopénie ako akútne stavy sa u pacientov s XLP vyvíjajú menej často. Môže ísť o izolovanú anémiu červených krviniek, aplastickú alebo autoimunitnú anémiu. Najzávažnejšie cytopénie sa pozorujú v dôsledku rozvoja vírusom asociovanej hemofagocytárnej lymfohistiocytózy (HLH), ktorá je výsledkom expanzie B-buniek kostnej drene, cytotoxicity T-buniek a cytokinémie. Klinika vírusom asociovanej HLH sa môže vyvinúť na pozadí ťažkej infekčnej mononukleózy aj samostatne. Jej hlavnými prejavmi sú progresívna cytopénia s poškodením jedného alebo viacerých hematopoetických zárodkov, lymfohistiocytárna hyperplázia a fagocytóza krviniek v kostnej dreni, menej často v iných orgánoch. Bez liečby vedie lymfohistiocytárna aktivácia k fatálnemu koncu v dôsledku komplikácií (ťažké infekcie, krvácanie, kardiopulmonálne zlyhanie) takmer v 100 % prípadov.

Dysgamaglobulinémia, ako je uvedené vyššie, sa môže vyvinúť u EBV-pozitívnych aj EBV-negatívnych pacientov s XLP. Najčastejšie typy hypogamaglobulinémie sú: znížené hladiny všetkých imunoglobulínov, selektívny deficit IgA, deficit IgA a IgG s normálnymi alebo zvýšenými hladinami IgM. Hypergamaglobulinémia je menej častá. Imunodeficiencia u pacientov s XLP je kombinovaná, čo vedie k rozvoju nielen závažných bakteriálnych, ale aj plesňových, vírusových a oportúnnych infekcií.

Nekontrolovaná poly- a oligoklonálna lymfoproliferácia u 30 % pacientov s XLP vedie k rozvoju lymfómov. Najčastejšie ide o B-bunkové non-Hodgkinove alebo Hodgkinove lymfómy vrátane imunoblastických sarkómov, menej časté sú T- a NK-bunkové lymfómy, karcinómy nosohltana a gastrointestinálneho traktu, nádory hladkého svalstva. Ich lokalizácia je vo väčšine prípadov extranodálna, približne 80 % z nich sa vyvíja v ileocekálnom uhle.

Diagnóza XLP je často náročná kvôli polymorfizmu klinického obrazu a zriedkavosti tohto ochorenia. Niekedy však prognóza ochorenia závisí od včasnej a správnej diagnózy.

Konečným potvrdením diagnózy XLP je detekcia mutácie génu SH2D1A molekulárno-genetickou analýzou. Mutácie génu SAP sa však detegujú iba u 60 – 70 % pacientov s typickými klinickými znakmi XLP a pozitívnou rodinnou anamnézou. Absencia mutácie počas genetickej analýzy by nemala vylúčiť diagnózu XLP. Pri štúdiu expresie SAP u pacientov s fenotypom XLP bez identifikovanej mutácie a u pacientov s geneticky potvrdenou diagnózou bola v oboch prípadoch nízka alebo úplne chýbala. Preto sa na diagnostiku ochorenia u pacientov s typickými a atypickými fenotypmi XLP odporúča kombinácia genetickej analýzy SH2D1A a stanovenia expresie SAP.

Diagnózu XLP komplikuje atypický priebeh ochorenia, ktorý sa môže skrývať pod maskou iných primárnych imunodeficiencií, primárnej HLH, hemoblastóz a iných malígnych novotvarov. Najčastejšie sa pri znížení hladín jednej alebo viacerých imunoglobulínových frakcií spojených s infekčnými komplikáciami, autoimunitnými ochoreniami (imunitné cytopénie, hemofagocytárny syndróm, autoimunitné zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu), malígnymi procesmi a s vylúčením iných imunodeficiencií s poruchami produkcie protilátok diagnostikuje bežná variabilná imunodeficiencia (CVID). Genetické testovanie diagnostikovalo XLP u niekoľkých pacientov s CVID a rodinnou anamnézou. Preto by sa mala analýza génu 5H2D1A vykonať u všetkých mužských pacientov s obrazom CVID, najmä ak je v rodine viac ako jeden prípad CVID u mužov.

Liečba X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu

Neexistujú jednotné prístupy k liečbe pacientov s XLP. Ak sa defekt zistí v predklinických štádiách XLP, možno použiť rôzne profylaktické režimy. V prvom rade možno ochorenie predpokladať u chlapcov s charakteristickou rodinnou anamnézou a séro- alebo PCR negatívnym testom na EBV. Ako profylaktické činidlo možno použiť acyklovir. Ukázalo sa, že jeho skoré podanie inhibuje replikáciu vírusu v orofarynxe. Na profylaktické účely niektorí autori odporúčajú liečbu IVIG. Avšak ani acyklovir, ani intravenózny imunoglobulín nezabraňujú infekcii EBV.

V prípade rozvinutého klinického obrazu jedného z fenotypov XLP je potrebná špecifická terapia. V prípade hypogamaglobulinémie sa odporúča mesačné podávanie intravenózneho imunoglobulínu v udržiavacej dávke, ako aj antibakteriálna liečba.

Na liečbu fulminantnej infekčnej mononukleózy sa použila kombinácia vysokých dávok acykloviru - 500 mg/m2 ^a metylprednizolónu (do 5-6 mg/kg/deň), vysokodávková IVIG terapia s vysokým titrom protilátok proti EBV a kombinácia vysokodávkovej IVIG terapie s interferónom-alfa, avšak pri použití oboch terapeutických režimov sa dosiahol len krátkodobý pozitívny účinok.

V prípade vzniku hemofagocytárneho syndrómu sa odporúča liečba podľa protokolu HLH-94 - kombinácia vysokých dávok dexametazónu s etopozidom (VP-16) počas 15 mesiacov alebo podľa imunosupresívneho protokolu navrhnutého N. Jabadom. Oba protokoly umožňujú monitorovanie aktivácie lymfocytov a makrofágov v rámci XLP a následne vykonanie HSCT.

Na liečbu malignít vznikajúcich v súvislosti s XLP sa používajú vhodné štandardné protokoly antineoplastickej liečby.

Predpoveď

Vzhľadom na zlú prognózu ochorenia je radikálnou metódou liečby XLP HSCT pred infekciou EBV, ale skúsenosti s transplantáciou sú veľmi obmedzené.