Navirel

Liečivý prípravok farmakologickej skupiny antineoplastických a imunomodulačných liekov Navirel vyrába nemecká farmaceutická spoločnosť Medak GmbH. Navirel je organická zlúčenina rastlinného pôvodu a priamy alkaloid z brčálu. Medzinárodný názov je Vinorelbín.

Indikácia Navirel

Liek bol vyvinutý lekármi a farmaceutmi na prísne cielený účel, preto sú indikácie na použitie lieku Navirel obmedzené na:

• Použitie lieku ako samostatnej terapie pre posledné štádium IV malígneho nádoru mliečnej žľazy komplikovaného metastázami.
• Ako druhá fáza účinku na rakovinové bunky po neúspešnej chemoterapii na báze liekov taxán alebo antracyklín. A tiež v prípade, ak takáto metóda z nejakého dôvodu pacientovi nevyhovuje.
• Nemalobunkový karcinóm pľúc, ťažká forma (štádium III, IV ochorenia).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Formulár uvoľnenia

Hlavnou a jedinou formou uvoľňovania je doteraz koncentrovaná látka používaná podľa potreby na prípravu infúzneho roztoku. Hlavnou účinnou látkou farmakologického lieku je vinorelbín, ktorý je súčasťou jeho zloženia vo forme vinorelbíniumtartarátu. Kvantitatívna koncentrácia účinnej látky je 10 mg v jednom mililitri koncentrátu. Pomocnou chemickou zlúčeninou je čistená destilovaná voda používaná na injekcie.

Farmakodynamika

Vinorelbín je imunomodulačné a protinádorové farmakologické liečivo, odtiaľ pochádza farmakodynamika Navirelu. Liek je látka s protinádorovou aktivitou z čeľade alkaloidov brčálu, ale na rozdiel od iných liekov, ktoré sú alkaloidmi tejto rastliny, zvyškový karotín vo vinorelbíne prechádza štrukturálnou modifikáciou. Účinná látka Navirel na molekulárno-bunkovej úrovni ovplyvňuje krehkú dynamickú rovnováhu tubulínu v systéme bunkových mikrotubulov.

Navirel neovplyvňuje proces tvorby vysokomolekulárnych látok (polymérov) viacnásobnou adíciou molekúl nízkomolekulárnych chemických zlúčenín (monomérov), konkrétne tubulínu. Liek sa selektívne viaže prevažne na mitotické mikrotubuly, až pri veľkej kvantitatívnej zložke začína ovplyvňovať axonálne mikrotubuly. K špiralizácii tubulínu dochádza v menšej miere ako v prípade použitia vinkristínu v liečebnom protokole. Navirel vo fáze G2-M úspešne blokuje jednoduché delenie patologicky zmenených buniek, čo vedie k ich smrti. K tomu dochádza buď počas obdobia „pokoja“ bunky (interfáza), alebo počas ďalšieho reprodukčného cyklu (mitóza).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmakokinetika

Po intravenóznej bolusovej injekcii alebo infúzii sú plazmatické koncentrácie vinorelbínu charakterizované trojexponenciálnou eliminačnou krivkou. Terminálna eliminačná fáza má za následok pomerne dlhý polčas rozpadu viac ako štyridsať hodín. Farmakokinetika Navirelu umožňuje vysoký celkový klírens: od 0,97 do 1,26 l/h/kg. Účinná látka je v tele široko distribuovaná s distribučným objemom 25,4 – 40,1 l/kg. Penetrácia vinorelbínu do pľúcneho tkaniva je významná, pričom pomer koncentrácie v tkanive a plazme v chirurgickej biopsii bol viac ako 300. Väzba na plazmatické bielkoviny je pomerne mierna, iba približne 13,5 %, zatiaľ čo väzba na krvné doštičky je 78 %. Pri intravenóznom podaní Navirelu v dávkach do 45 mg/ ^m2 sa pozorovala lineárna farmakologická kinetika.

Vinorelbín sa metabolizuje primárne cytochrómom P450 CYP3A4. Všetky metabolity boli identifikované a všetky sú neaktívne, s výnimkou 4-O-deacetylvinorelbínu, ktorý je hlavným metabolitom v krvi.

Vylučovanie obličkami je veľmi nízke, menej ako 20 % podaného množstva. U ľudí s poruchou funkcie obličiek boli zistené nízke koncentrácie deacetylvinorelbínu, ale Navirel sa nachádza prevažne v moči ako nezmenená zlúčenina. Vylučovanie liečiva prebieha prevažne žlčovodom a pozostáva z metabolitov, najmä nezmeneného vinorelbínu.

Vplyv renálnej dysfunkcie na distribúciu liečiva nebol skúmaný, ale vzhľadom na nízky stupeň renálneho vylučovania nie je dôvod na zníženie množstva podávaného lieku. U pacientov s metastázami v pečeni sa zmeny priemerného klírensu vinorelbínu pozorovali iba vtedy, keď bolo postihnutých viac ako 75 % pečene.

Výrobca inovatívneho lieku vykonal štúdie lieku u starších pacientov (nad 70 rokov) s nemalobunkovým karcinómom pľúc. Ukázali, že vek neovplyvňuje farmakokinetiku lieku Navirel. Keďže však telo „starnúceho“ pacienta je výrazne oslabené sprievodnou patológiou, zvyšovanie dávky vinorelbínu by sa malo robiť opatrne.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dávkovanie a podávanie

Protinádorový liek Navirel sa používa výlučne pod dohľadom onkológa so skúsenosťami s chemoterapeutickou liečbou. Spôsob podávania a dávkovanie predpokladajú podávanie vinorelbínu intravenózne a iba vo forme infúzií. Intratekálne použitie lieku je prísne kontraindikované.

Pri nemalobunkovom karcinóme pľúc. V prípade použitia ako liečebného cyklu založeného výlučne na použití lieku Navirel sa dospelým pacientom predpisuje dávka od 25 do 20 mg na meter štvorcový. Liek sa pacientovi podáva raz týždenne.

Ak sa používa komplexná terapia spolu s inými cytostatickými látkami, presné množstvo podávaného vinorelbínu sa určí v súlade s liečebným protokolom. Navirel sa predpisuje prevažne v rovnakých dávkach ako pri monoterapii (25 – 30 mg/m2 telesného povrchu). Interval medzi podaním lieku sa upraví a môže byť zvolený ako prvý a piaty deň liečebnej kúry, ako aj prvý a ôsmy deň. Toto kritérium určuje ošetrujúci lekár. Trvanie chemoterapie je zvyčajne tri týždne.

V prípade malígnych novotvarov mliečnej žľazy, komplikovaných metastázami a rozsiahlym výskytom, sa vinorelbín podáva prevažne v množstve 25 až 30 mg/m2 telesného povrchu pacienta jedenkrát týždenne.

Maximálna povolená jednorazová dávka Navirelu je 35,4 mg/m2.

Protinádorové liečivo sa musí pacientovi podávať veľmi opatrne, bolusovou infúziou (počas piatich až desiatich minút), ihneď po zriedení v 50 mg/ml 5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu sodného v množstve 20 – 50 ml. A tiež krátkou intravenóznou penetráciou (dvadsať až tridsať minút) po zriedení v 125 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku glukózy 50 mg/ml. Po ukončení postupu podávania cytostatík je nevyhnutné prepláchnuť žilu 0,9 % roztokom chloridu sodného.

U pacientok s rakovinou prsníka, ktoré majú v anamnéze stredne ťažkú patologickú poruchu pečene (metastázy zaberajú menej ako 75 % objemu pečene), sa klírens vinorelbínu nemení. To znamená, že neexistuje farmakokinetické odôvodnenie na zníženie dávky Navirelu u takýchto pacientok.

V prítomnosti rozsiahlych metastáz v pečeni pacienta (t. j. viac ako 75 % objemu orgánu je nahradených malígnym nádorom) nebol skutočný vplyv zníženého objemu eliminácie liečiva pečeňou skúmaný. Preto sa v tejto situácii navrhlo empirické zníženie množstva podávaného Navirelu o jednu tretinu. V tomto prípade je potrebné starostlivo sledovať hematologickú toxicitu.

Ak sú obličky pacienta patologicky postihnuté, neexistuje farmakokinetické opodstatnenie na zníženie množstva užívaného vinorelbínu.

Neutropénia môže slúžiť ako obmedzenie alebo zníženie podávanej dávky lieku v dôsledku toxicity protinádorového činidla. 8. - 12. deň po použití Navirelu sa pozoruje pokles hladiny neutrofilov, ale je stanovený na krátky čas a nevykazuje tendenciu k hromadeniu v tele.

Ak je počet neutrofilov nižší ako 2 000/mm3 ^a /alebo počet krvných doštičiek nižší ako 75 000/mm3 ^, liečba sa má odložiť, kým sa ich hladiny neobnovia. Predpokladá sa, že podávanie lieku sa v prvom týždni oneskorí v približne 35 % liečebných cyklov. Maximálna jednorazová dávka lieku je 60 mg.

Klinické skúsenosti neodhalili významné rozdiely vo výsledkoch a charakteristikách komplikácií u starších pacientov, hoci nemožno vylúčiť, že niektorí z nich majú väčšiu citlivosť a vplyv sprievodných patológií súvisiacich s vekom. Vek neovplyvňuje farmakologickú kinetiku liečiva Navirel.

Pri používaní protirakovinových liekov je potrebné dodržiavať špeciálne bezpečnostné opatrenia.

Ak sa Navirel aplikuje pod tlakom, existuje riziko silného podráždenia a dokonca aj ulcerácie rohovky. Je veľmi dôležité vyhnúť sa kontaktu lieku s očami. Ak sa liek dostane do očí, musia sa okamžite a dôkladne vypláchnuť izotonickým roztokom chloridu sodného alebo veľkým množstvom vody. Po príprave roztoku sa musí utrieť akýkoľvek povrch, ktorý prišiel do kontaktu s liekom, a umyť si ruky a tvár.

Prípravu a podávanie vinorelbínu vykonávajú iba skúsení pracovníci, ktorí sú schopní pracovať s takýmito látkami. Pred zákrokom je potrebné obliecť si ochranný odev: jednorazové rukavice, ochranné okuliare a ochranný odev. Ak sa roztok rozleje, musí sa starostlivo zachytiť a miesto dôkladne umyť. Nepoužitý liek sa musí zlikvidovať v súlade s normami pre likvidáciu toxických chemických zlúčenín.

1. Protinádorový liek sa má podávať intravenózne veľmi opatrne. Pred začatím infúzie vinorelbínu je potrebné skontrolovať, či je kanyla presne umiestnená v lakťovej žile. Extravazácia lieku počas intravenózneho podávania môže spôsobiť závažné lokálne podráždenie. V takejto situácii sa infúzia okamžite zastaví, postihnutá žila sa premyje 0,9 % roztokom chloridu sodného a zvyšný liek sa vstrekne do žily na druhej ruke. V prípade extravazácie sa môžu glukokortikosteroidy podať intravenózne, aby sa znížilo riziko flebitídy.
2. Liečba sa má začať stanovením hematologických parametrov (počet bielych krviniek, hladina hemoglobínu, granulocyty a krvné doštičky pred každou novou injekciou). Ak je počet neutrofilov nižší ako 2000/mm3 ^a /alebo počet krvných doštičiek nižší ako 75000/mm3 ^, liečba sa má odložiť, kým sa ich hladiny neobnovia, a stav pacienta sa má neustále sledovať.
3. Ak sa u pacienta prejavia príznaky alebo symptómy naznačujúce infekciu, malo by sa okamžite vykonať dôkladné vyšetrenie.
4. V prípade významného poškodenia pečene sa má dávka znížiť (ale toto by mal urobiť iba lekár - onkológ): odporúča sa opatrnosť a povinné starostlivé sledovanie hematologických parametrov.
5. V prípade poruchy funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania kvôli nízkej rýchlosti vylučovania obličkami.
6. Navirel sa nepodáva v kombinácii s rádioterapiou, ak liečená oblasť zahŕňa pečeň.
7. Silné inhibítory alebo induktory CYP3A4 sa majú používať s opatrnosťou kvôli riziku zmien v koncentráciách vinorelbínu.
8. Tento liek sa spravidla neodporúča používať v kombinácii so živými atenuovanými vakcínami.
9. Tento liek sa spravidla neodporúča používať v kombinácii s itrakonazolom a fenytoínom.
10. Vinorelbín môže mať genotoxické účinky. Preto sa liečeným mužom neodporúča počať dieťa počas celého obdobia liečby, ako aj počas nasledujúcich šiestich mesiacov po jej ukončení.
11. Aby sa predišlo bronchospazmu, najmä pri súbežnom použití s mitomycínom C, je potrebné zvážiť vhodné preventívne opatrenia. Pacientom liečeným ambulantne je potrebné odporučiť, aby v prípade výskytu dýchavičnosti kontaktovali svojho lekára.
12. Odporúča sa obzvlášť starostlivo odmerať dávku podávaného lieku, ak má pacient v anamnéze ischemickú chorobu srdca.
13. Keďže liečba protirakovinovými liekmi môže viesť k nezvratnej neplodnosti, mužom, ktorí chcú v budúcnosti zažiť radosť z otcovstva, sa odporúča, aby pred začatím liečebnej kúry riskovali a uchýlili sa ku kryokonzervácii spermií.
14. Pri používaní lieku Navirel v lekárskej terapii existuje možnosť jeho vplyvu na kvalitu reakcií a pozornosti v prípade práce s pohyblivými mechanizmami a pri vedení vozidiel.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Používajte Navirel počas tehotenstva

Doteraz nie sú k dispozícii žiadne informácie o užívaní lieku Navirel počas tehotenstva a výsledkoch tohto účinku. V procese štúdií vykonaných na zvieratách sa zistilo, že vinorelbín má teratogénny účinok na biologický organizmus, ako aj embryoletálny a fetoletálny účinok. Ženám sa dôrazne odporúča, aby sa počas liečby vinorelbínom vyhli počatiu. Počas tohto obdobia sa oplatí chrániť sa používaním účinnej antikoncepcie. Nemali by ste ju odmietať ďalšie tri mesiace od dátumu ukončenia užívania daného lieku. Tento liek by sa nemal predpisovať ženám počas tehotenstva. Jedinou výnimkou môžu byť prípady z lekárskych indikácií spojených s životne dôležitou potrebou pacientky. Ak žena počas liečby otehotnie, je nevyhnutné informovať svojho lekára a podstúpiť genetické testovanie na riziko patologických zmien plodu.

Liek Navirel môže mať genotoxický účinok na telo pacienta. Preto sa mužom liečeným vinorelbínom neodporúča otehotnieť počas celého priebehu liečby, ako aj ďalších šesť mesiacov po jej ukončení.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o prenikaní účinnej látky do materského mlieka. Preto sa musí dojčenie novorodenca pred podaním lieku do tela ukončiť. Tento liek sa deťom nepredpisuje.

Kontraindikácie

Akýkoľvek farmakologický liek je komplex chemických zlúčenín schopných ovplyvňovať ľudské telo, a to v pozitívnom aj negatívnom poli. Preto je pred jeho zavedením do liečebného protokolu potrebné dobre poznať nielen dôvody použitia, ale aj kontraindikácie pre použitie Navirelu. V našom prípade sú to:

• Individuálna intolerancia tela pacienta na vinorelbín, ako aj na iné alkaloidy z periwinkle.
• Nízka hladina neutrofilov v krvi pacienta (menej ako 2 tisíc na kubický milimeter).
• Závažné infekčné ochorenie v súčasnosti alebo nedávno prekonané v priebehu posledných dvoch týždňov.
• Hladina krvných doštičiek v plazme je pod 75 tisíc na kubický milimeter.
• Nemá sa podávať v kombinácii s inými živými atenuovanými vakcínami.
• Závažná forma patologických zmien v pečeni, ktorá nie je spojená s vývojom onkologických novotvarov.
• Navirel je kontraindikovaný na použitie v kombinácii s vakcínou proti žltej zimnici.
• Liek sa neodporúča zahrnúť do liečebného protokolu u pacientok v reprodukčnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepčnú ochranu.
• Súčasné užívanie itrakonazolu a fenytoínu nie je povolené.

Je prísne zakázané podávať liek intratekálne (podávanie lieku do subarachnoidálneho priestoru miechy a mozgu alebo do mozgových komôr).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vedľajšie účinky Navirel

Farmakologické činidlo je klasifikované ako toxická chemikália. Preto sú vedľajšie účinky lieku Navirel v monoterapii pomerne rozsiahle a najčastejšie postihujú gastrointestinálny trakt a kostnú dreň. Je tiež potrebné pochopiť, že použitie účinnej látky v kombinovanej chemoterapii spolu s inými protinádorovými liekmi častejšie spôsobuje vedľajšie účinky uvedené nižšie ako v prípade monoterapie. Zároveň je intenzita ich prejavu oveľa výraznejšia. Nemali by sa zanedbávať špecifické vedľajšie účinky a tandemové lieky v liečebnom cykle.

• Sekundárna infekcia s progresívnou superinfekciou - plesňová, vírusová alebo bakteriálna infekcia rôznych lokalizácií.
• Anémia.
• Menej často sa môže pozorovať ťažká sepsa so zlyhaním vnútorných orgánov.
• V ojedinelých prípadoch sa diagnostikuje komplikovaná sepsa.
• Paralytický ileus. Potlačenie funkcie kostnej drene, ktoré vo väčšine prípadov vedie k neutropénii (tretieho alebo štvrtého stupňa – pri monoterapii).
• Akútne prejavy trombocytopénie.
• Alergia, ktorá sa prejavuje ako reakcia kože - začervenanie, svrbenie a vyrážky, ako aj problémy s dýchacím systémom.
• Existujú ojedinelé prípady Quinckeho edému a anafylaktického šoku.
• Hyponatrémia je nízka hladina sodíkových iónov v krvi.
• Zápcha.
• Znížená odpoveď hlbokých šľachových reflexov.
• Neurologické poruchy.
• Parestézia gastrointestinálneho traktu so senzorickými a motorickými príznakmi.
• Oslabenie svalovej aktivity v dolných končatinách.
• V zriedkavých prípadoch sa môžu pozorovať negatívne príznaky z kardiovaskulárneho systému: ischemická choroba srdca, tachykardia, infarkt myokardu, poruchy srdcového rytmu.
• Arteriálna hypotenzia.
• Zhoršená citlivosť v končatinách.
• Porucha termoregulácie končatín.
• Dýchavičnosť.
• Kŕče bronchiálnych tkanív. Takáto reakcia sa môže prejaviť ihneď po vstupe lieku do tela aj po niekoľkých hodinách.
• Intersticiálna choroba pľúc.
• Existujú ojedinelé prípady respiračného zlyhania.
• Porucha funkcie pečene (zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy, aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy a celkového bilirubínu).
• Žihľavka.
• Erytematózna lézia kože lokalizovaná na dlaniach a chodidlách.
• Myalgia je bolestivý príznak vo svalovom tkanive.
• Artralgia je prejav bolesti v kĺboch.
• Menej častá je bolesť v oblasti čeľuste.
• Zvýšené hladiny kreatinínu.
• Znížený celkový tonus tela, rýchla únava.
• Horúčka.
• Sčervenanie, bolesť a flebitída v mieste vpichu. Menej časté - celulitída a nekróza tkaniva okolo miesta vpichu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Predávkovať

Pri všetkých protinádorových liekoch je potrebná mimoriadna opatrnosť. To platí aj pre Navirel. Pri podaní zvýšenej dávky lieku dochádza k predávkovaniu a telo pacienta môže reagovať patologickými príznakmi. Môže ísť o:

• Hypoplázia kostnej drene je nedostatočný vývoj tkaniva.
• Môže byť sprevádzaná sekundárnou infekciou – superinfekciou.
• Horúčka.
• Paralytická črevná obštrukcia.

Takéto príznaky predávkovania sa liečia podpornou symptomatickou liečbou, ako sú krvné transfúzie alebo širokospektrálne antibiotiká. V súčasnosti nie je známe žiadne jediné antidotum.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interakcie s inými liekmi

Predmetný liek sa v mnohých ohľadoch správa podobne ako všetky cytotoxické lieky. Keďže sa používa pri chemoterapii onkologických ochorení, je potrebné venovať osobitnú pozornosť skúmaniu interakcií lieku Navirel s inými liekmi.

Použitie vinorelbínu v kombinácii s cisplatinou (pomerne bežne používaná kombinácia) neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti oboch liekov. Pravdepodobnosť vzniku granulocytopénie pri použití kombinácie Navirelu s cisplatinou je však vyššia ako pri monoterapii daným liekom.

L-asparagináza môže znižovať klírens vinorelbínu v pečeni, čím sa zvyšuje jeho toxicita. Na zníženie prejavov tejto interakcie sa má Navirel podávať 12 – 24 hodín pred užitím L-asparaginázy.

Pri predpisovaní takrolimu alebo cyklosporínu sa musí zohľadniť riziko vzniku nadmernej imunosupresie s lymfoproliferáciou.
Súčasné užívanie s vinka alkaloidmi a mitomycínom C zvyšuje riziko vzniku bronchospazmu a dyspnoe. V ojedinelých prípadoch, najmä pri použití v kombinácii s mitomycínom, boli pozorované prípady intersticiálnej pneumónie.

Keďže CYP3A4 sa primárne podieľa na metabolizme vinorelbínu, kombinácia s induktormi (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital) alebo inhibítormi tohto enzýmu (napr. ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erytromycín a klaritromycín) môže viesť k zmenám vo farmakologickej kinetike vinorelbínu.

Itrakonazol sa nemá podávať súbežne s liekom Navirel kvôli možnosti progresívnej neurotoxicity.

Vinorelbín je substrátom P-glykoproteínu, preto jeho súčasné podávanie s inhibítormi (napríklad chinidínom, cyklosporínom, verapamilom) alebo induktormi tohto transportného proteínu môže ovplyvniť koncentráciu účinnej látky daného lieku.

Ak pacient užíva antikoagulačnú liečbu, je potrebné zvýšiť frekvenciu sledovania koagulačného indexu (INR) kvôli vysokej individuálnej variabilite koagulačnej hladiny počas priebehu ochorenia a možnosti interakcií medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou.

Predpokladá sa, že Navirel zvyšuje väzbu metotrexátu na bunky, keď sa lieky používajú súčasne. V tejto situácii je na dosiahnutie terapeutického účinku potrebné znížiť množstvo podávaného metotrexátu. Počas liečby Navirelom by sa nemali používať vakcíny proti žltej zimnici kvôli pomerne vysokej pravdepodobnosti vzniku patológie, ktorá môže viesť k úmrtiu pacienta. Súbežne by sa nemali používať iné živé atenuované vakcíny (najmä u pacientov s nízkou imunitnou ochranou v dôsledku existujúceho ochorenia) kvôli potenciálnemu riziku vzniku systémového, možno smrteľného ochorenia. Ak existujú, mali by sa použiť inaktivované vakcíny (napríklad proti detskej obrne).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Podmienky skladovania

Podmienky skladovania protirakovinového lieku Navirel vyžadujú miestnosť, ktorá spĺňa určité požiadavky.

• Teplota v miestnosti je medzi dvoma a ôsmimi stupňami nad nulou (chladnička).
• Liek by sa nemal zmrazovať.
• Ochrana pred svetlom a priamym slnečným žiarením.
• Miesto musí byť pre deti neprístupné.

[ 32 ], [ 33 ]

Čas použiteľnosti

Tri roky je trvanlivosť daného lieku. Dátum výroby a dátum spotreby musia byť uvedené na obale a je potrebné veľmi pozorne sledovať dátum spotreby. Ak sa liek nepoužil v odporúčanej lehote, jeho ďalšie použitie je prísne zakázané.

Po príprave roztoku sa fyzikálna a chemická stabilita Navirelu pozoruje ešte jeden deň (24 hodín), ak sa teplota skladovania pohybovala v rozmedzí od dvoch do ôsmich stupňov nad nulou. Z mikrobiologického hľadiska sa musí liek použiť ihneď po zriedení. Zodpovednosť za príslušné ukazovatele nesie odborný zdravotnícky pracovník.

[ 34 ], [ 35 ]