Zoznam hepatotoxických liekov

Dôsledky indukcie a inhibície enzýmov

V dôsledku indukcie enzýmov u potkanov liečených fenobarbitalom spôsobilo podanie tetrachlórmetánu výraznejšiu nekrózu zóny 3.

Konzumácia alkoholu významne zvyšuje toxicitu paracetamolu: významné poškodenie pečene je možné už pri 4 – 8 g lieku. Zrejme je to spôsobené indukciou P450-3a (P450-II-E1) alkoholom, ktorý hrá dôležitú úlohu pri tvorbe toxických metabolitov. Okrem toho sa podieľa na oxidácii nitrozamínov v polohe alfa. Teoreticky to môže u alkoholikov zvýšiť riziko rakoviny. Cimetidín, ktorý inhibuje aktivitu zmiešaných enzýmov P450 oxidáz, znižuje hepatotoxický účinok paracetamolu. Omeprazol má podobný účinok. Vysoké dávky ranitidínu tiež znižujú metabolizáciu paracetamolu, zatiaľ čo nízke dávky zvyšujú jeho hepatotoxicitu.

Podávanie liekov, ktoré indukujú mikrozomálne enzýmy, ako je fenytoín, vedie k zvýšeným hladinám GGT v sére.

Huby rodu Amanita

Konzumácia rôznych húb rodu Amanita, vrátane A. phalloides a A. vema, môže viesť k akútnemu zlyhaniu pečene. Ochorenie možno rozdeliť do 3 štádií.

• Prvé štádium začína 8 – 12 hodín po konzumácii húb a je charakterizované nevoľnosťou, kŕčmi v bruchu a riedkou stolicou vo forme ryžového vývaru. Trvá 3 – 4 dni.
• Druhé štádium sa vyznačuje zjavným zlepšením stavu pacientov.
• Štádium III zahŕňa dystrofiu pečene, obličiek a centrálneho nervového systému s masívnou deštrukciou buniek. V pečeni sa zistí výrazná nekróza zóny 3 bez významnej zápalovej reakcie. V smrteľných prípadoch sa pozoruje stukovatenie pečene. Napriek závažnému poškodeniu pečene je možné zotavenie.

Hubový toxín faloidín inhibuje polymerizáciu aktínu a spôsobuje cholestázu. Amanitín inhibuje syntézu bielkovín inhibíciou RNA.

Liečba spočíva v podpore funkcie životne dôležitých orgánov všetkými možnými prostriedkami vrátane hemodialýzy. Existujú správy o úspešnej transplantácii pečene.

Salicyláty

U pacientov užívajúcich salicyláty na akútnu reumatickú horúčku, juvenilnú reumatoidnú artritídu, reumatoidnú artritídu u dospelých a systémový lupus erythematosus sa môže vyvinúť akútne poškodenie pečene a dokonca aj chronická aktívna hepatitída. K poškodeniu pečene dochádza aj pri nízkych hladinách salicylátu v sére (pod 25 mg%).

Kokaín

Pri akútnej intoxikácii kokaínom a rabdomyolýze sa biochemické príznaky poškodenia pečene objavujú u 59 % pacientov.

Histologické vyšetrenie pečene odhalí nekrózu zón 1, 2 alebo kombináciu s malokvapôčkovou obezitou zóny 1.

Hepatotoxickým metabolitom je norkokaín nitroxid, ktorý vzniká N-metyláciou kokaínu za účasti cytochrómu P450. Vysoko reaktívne metabolity poškodzujú pečeň lipidovou peroxidáciou, tvorbou voľných radikálov a kovalentnou väzbou na pečeňové bielkoviny. Hepatotoxicita kokaínu sa zvyšuje použitím induktorov enzýmov, ako je fenobarbital.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hypertermia

Úpal je sprevádzaný poškodením hepatocytov, ktoré je v 10 % prípadov závažné a môže viesť k smrti obete. Histologické vyšetrenie odhalí výraznú jemnokvapôčkovú tukovú infiltráciu, stagnáciu krvi, cholestázu (niekedy duktálnu), hemosiderózu a infiltráciu sinusoidov primitívnymi bunkami. V prípadoch s fatálnym koncom je výrazná dilatácia venúl portálneho systému. Biochemické vyšetrenie môže zaznamenať zvýšenie bilirubínu, aktivity transamináz a zníženie hladín protrombínu a albumínu v sére. Poškodenie sa vyvíja v dôsledku hypoxie a priameho účinku zvýšenej teploty. Niektoré zmeny môžu byť spojené s endotoxémiou. Obezita zvyšuje riziko poškodenia pečene.

Úpal počas fyzickej námahy sa vyznačuje kolapsom, kŕčmi, hypertenziou a hyperpyrexiou. Môže byť komplikovaný rabdomyolýzou a poškodením mozočkových neurónov. Liečba zahŕňa hypotermiu a rehydratáciu. Môže byť potrebná transplantácia pečene.

3,4-metyléndioxymetamfetamín (extáza) môže spôsobiť syndróm malígnej hypertermie s nekrózou hepatocytov pripomínajúcou vírusovú hepatitídu. Môže byť potrebná transplantácia pečene.

Hypotermia

Hoci sa u experimentálnych zvierat počas hypotermie pozorujú významné zmeny v pečeni, u ľudí sú nevýznamné. Pravdepodobnosť vážneho poškodenia pečene v dôsledku vystavenia nízkym teplotám je malá.

Popáleniny

Do 36 – 48 hodín po popálení sa v pečeni vyvinú zmeny, ktoré pripomínajú obraz otravy tetrachlórmetánom. Sú sprevádzané menšími zmenami v biochemických ukazovateľoch funkcie pečene.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Zóna nekrózy hepatocytov 1

Morfologické zmeny pripomínajú obraz s poškodením zóny 3, ale sú obmedzené hlavne na zónu 1 (periportálnu).

Síran železnatý

Náhodné požitie veľkých dávok síranu železa vedie ku koagulačnej nekróze hepatocytov zóny 1 s nukleopyknózou, karyorexiou a absenciou alebo miernym zápalom.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fosfor

Červený fosfor je relatívne netoxický, ale žltý fosfor je extrémne jedovatý - už 60 mg môže byť smrteľných. Prášok žltého fosforu, používaný na hubenie potkanov alebo výrobu petard, sa užíva náhodne alebo na samovražedné účely.

Otrava spôsobuje akútne podráždenie žalúdka. Vo výplachovej vode je možné zistiť fosfor. Vzduch, ktorý pacient vydychuje, má charakteristický cesnakový zápach a stolica je často fosforeskujúca. Žltačka sa vyvíja na 3. – 4. deň. Otrava môže prebiehať fulminantne s rozvojom kómy a smrťou do 24 hodín alebo častejšie do prvých 4 dní.

Biopsia pečene odhalila nekrózu zóny 1 s rozsiahlou a stredne veľkou tukovou infiltráciou. Zápal je minimálny.

Približne polovica prípadov končí zotavením s úplnou obnovou funkcie pečene. Neexistuje žiadna špecifická liečba.

Mitochondriálne cytopatie

Toxický účinok niektorých liekov postihuje prevažne mitochondrie a spočíva najmä v potlačení aktivity enzýmov dýchacieho reťazca. Klinicky sa to prejavuje vracaním a letargiou pacienta. Vyvíja sa laktátová acidóza, hypoglykémia a metabolická acidóza. Beta-oxidácia mastných kyselín v mitochondriách je sprevádzaná rozvojom jemnokvapôčkovej tukovej infiltrácie. Elektrónová mikroskopia odhaľuje poškodenie mitochondrií. Toxické poškodenie postihuje mnoho orgánových systémov.

Valproát sodný

Približne u 11 % pacientov užívajúcich valproát sodný sa pozoruje asymptomatické zvýšenie aktivity transamináz, ktoré sa znižuje po znížení dávky alebo po vysadení lieku. Môžu sa však vyvinúť závažnejšie pečeňové reakcie vrátane úmrtia. Postihnuté sú prevažne deti a mladí ľudia – od 2,5 mesiaca do 34 rokov, v 69 % prípadov vek pacientov nepresahuje 10 rokov. Častejšie sú postihnutí muži. Prvé príznaky sa objavia do 1 – 2 mesiacov po začatí užívania lieku a po 6 – 12 mesiacoch liečby sa neobjavia. Medzi prvé prejavy patrí vracanie a zhoršené vedomie, sprevádzané hypoglykémiou a poruchami zrážanlivosti krvi. Okrem toho možno identifikovať aj ďalšie príznaky charakteristické pre syndróm kvapôčkovej obezity.

Biopsia odhalila obezitu s malými kvapôčkami, najmä v zóne 1. V zóne 3 sa pozorovala nekróza hepatocytov rôzneho stupňa závažnosti. Elektrónová mikroskopia odhalila poškodenie mitochondrií.

Mitochondriálna dysfunkcia, najmä beta-oxidácia mastných kyselín, je spôsobená samotným valproátom sodným alebo jeho metabolitmi, najmä kyselinou 2-propylpentánovou. Polyfarmácia, pravdepodobne prostredníctvom indukcie enzýmov, zvyšuje riziko fatálneho toxického poškodenia pečene u malých detí. Pozorované zvýšenie amoniaku v krvi naznačuje potlačenie enzýmov močovinového cyklu v mitochondriách. Valproát sodný potláča syntézu močoviny aj u zdravých jedincov, čo spôsobuje hyperamonémiu. Závažné reakcie na liek môžu byť spôsobené vrodenými nedostatkami enzýmov močovinového cyklu, čo však nebolo dokázané. Existuje však správa o pacientovi s vrodeným deficitom karbamoyltransferázy, ktorý zomrel po užití valproátu sodného.

Tetracyklíny

Tetracyklíny potláčajú produkciu transportných proteínov, ktoré zabezpečujú odstránenie fosfolipidov z hepatocytov, čo vedie k rozvoju stukovatenia pečene.

Vyskytli sa prípady úmrtí tehotných žien na hepatorenálne zlyhanie, ku ktorému došlo po intravenóznom podaní vysokých dávok tetracyklínu na liečbu pyelonefritídy. Okrem toho sa s užívaním tetracyklínu spája akútne stukovatenie pečene v tehotenstve. Hoci k poškodeniu pečene pravdepodobne dochádza iba pri vysokých intravenóznych dávkach tetracyklínov, týmto liekom by sa tehotné ženy mali vyhýbať.

Nukleozidové analógy s antivírusovou aktivitou

Klinické skúšky FIAU (fluórovaný derivát pyridínového nukleozidu pôvodne navrhnutý na liečbu AIDS) u pacientov s chronickou hepatitídou B priniesli neuspokojivé výsledky. Po 8 – 12 týždňoch sa u dobrovoľníkov vyvinulo zlyhanie pečene, laktátová acidóza, hypoglykémia, koagulopatia, neuropatia a zlyhanie obličiek. Z nich 3 pacienti zomreli na zlyhanie viacerých orgánov a 4 pacienti potrebovali transplantáciu pečene, počas ktorej 2 zomreli. Biopsia pečene odhalila mikrovaskulárnu obezitu a poškodenie mitochondrií. Mechanizmus poškodenia pravdepodobne spočíva v tom, že FIAU je inkorporovaný do mitochondriálneho genómu namiesto tymidínu.

U pacientov s AIDS liečených didanozínom bola hlásená fulminantná hepatitída s ťažkou laktátovou acidózou. Niektoré vedľajšie účinky zidovudínu a zalcitabínu pravdepodobne súvisia s potlačením syntézy mitochondriálnej DNA. Lamivudín, nukleozidový analóg, ktorý sa v súčasnosti podrobuje klinickým skúškam u pacientov s hepatitídou B, nemá žiadne významné toxické účinky a nepotláča replikáciu mitochondriálnej DNA v intaktných bunkách.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Steatohepatitída

Reakcia, nazývaná nealkoholická steatohepatitída, sa histologicky podobá akútnej alkoholickej hepatitíde; elektrónová mikroskopia niekedy odhalí znaky lyzozomálnej fosfolipidózy. Na rozdiel od skutočnej alkoholickej hepatitídy sa v zóne 3 nachádzajú hyalínne Malloryho telieska.

Perhexylín maleát

Perhexilín maleát, analgetikum, ktoré sa dnes už nepoužíva, spôsobuje histologické zmeny v pečeni, ktoré pripomínajú akútnu alkoholickú hepatitídu. Lézie sú spôsobené absenciou génu u pacientov, ktorý zabezpečuje oxidáciu debrisochínu. Táto porucha má za následok deficit monooxidázovej reakcie v pečeňových mikrozómoch.

Amiodarón

Antiarytmikum amiodarón môže spôsobiť toxické poškodenie pľúc, rohovky, štítnej žľazy, periférnych nervov a pečene. Porucha biochemickej funkcie pečene sa pozoruje u 15 – 50 % pacientov.

Toxické poškodenie pečene sa zvyčajne vyvíja viac ako rok po začatí liečby, ale môže sa pozorovať aj počas prvého mesiaca. Spektrum klinických prejavov je široké: od izolovaného asymptomatického zvýšenia aktivity transamináz až po fulminantnú hepatitídu s fatálnym koncom. Hepatotoxický účinok sa zvyčajne prejavuje ako zvýšenie aktivity transamináz a zriedkavo ako žltačka. V prípade asymptomatického priebehu sa poškodenie pečene zistí iba pri bežnom biochemickom krvnom teste; pečeň sa nie vždy zväčší. Je možný rozvoj ťažkej cholestázy. Amiodarón môže viesť k rozvoju cirhózy pečene s fatálnym koncom. Jeho toxický účinok sa môže prejaviť aj u detí.

Amiodarón má veľký distribučný objem a dlhý T1 _/2, takže jeho zvýšená hladina v krvi po ukončení podávania môže pretrvávať mnoho mesiacov. Amiodarón a jeho hlavný metabolit N-desetylamiodarón je možné zistiť v pečeňovom tkanive niekoľko mesiacov po ukončení podávania. Pravdepodobnosť vzniku a závažnosť vedľajších účinkov závisí od koncentrácie lieku v sére. Denná dávka amiodarónu sa má udržiavať v rozmedzí 200 – 600 mg.

Amiodarón obsahuje jód, čo má za následok zvýšenú hustotu tkaniva na CT vyšetreniach. To však nezodpovedá stupňu poškodenia pečene.

Histologické zmeny pripomínajú akútnu alkoholickú hepatitídu s fibrózou a niekedy s výraznou proliferáciou malých žlčovodov. Môže sa vyvinúť ťažká cirhóza pečene. Elektrónová mikroskopia odhalí lamelárne telieska lyzozómov naložené fosfolipidmi a obsahujúce myelínové figúrky. Vždy sa detegujú počas liečby amiodarónom a naznačujú iba kontakt s liekom, nie intoxikáciu. Podobné inklúzie sa objavili v kultúrach hepatocytov potkanov vystavených amiodarónu a deetylamiodarónu. Zväčšené granulované makrofágy zóny 3 s lyzozomálnymi telieskami, ktoré zjavne obsahujú jód, môžu slúžiť ako včasný marker hepatotoxického účinku amiodarónu. Je možné, že samotný liek alebo jeho hlavný metabolit potláča lyzozomálne fosfolipázy, ktoré zabezpečujú katabolizmus fosfolipidov.

Podobná fosfolipidóza sa môže vyvinúť pri parenterálnej výžive a pri liečbe trimetoprimom/sulfametoxazolom (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Syntetické estrogény

Liečba rakoviny prostaty vysokými dávkami syntetických estrogénov môže spôsobiť obraz pripomínajúci alkoholickú hepatitídu.

Antagonisty vápnika

Liečba nifedipínom a diltiazemom môže viesť k rozvoju steatohepatitídy, ale o tejto problematike nie sú k dispozícii dostatočné údaje.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Amodiachín

Amodiachín je antimalarický liek, ktorý môže spôsobiť pečeňovú reakciu rôznej závažnosti 4 – 15 týždňov po začatí liečby. Stupeň poškodenia pečene závisí od dávky a trvania liečby. Amodiachín sa v súčasnosti nepoužíva na prevenciu malárie. V bunkových kultúrach cicavcov liek inhibuje syntézu bielkovín.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Kyánamid

Kyánamid je inhibítor aldehyddehydrogenázy používaný na vyvolanie averzie k alkoholu. U pacientov užívajúcich tento liek, bez príznakov poškodenia pečene, biopsia odhalila hepatocyty s efektom matného skla v zóne 3, ktoré pripomínali bunky obsahujúce HBsAg. Tieto hepatocyty sa však nefarbili orceínom a boli PAS-pozitívne. Po vysadení lieku neboli detekované.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fibróza

Fibróza sa vyskytuje pri väčšine liekovo-indukovaných poškodení pečene, ale je prevládajúcim znakom len u niekoľkých z nich. Vláknité tkanivo sa ukladá v Disseho priestore a narúša sínusový prietok krvi, čo spôsobuje necirhotickú portálnu hypertenziu a dysfunkciu hepatocytov. Poškodenie je spôsobené toxickými metabolitmi liekov a zvyčajne je lokalizované v zóne 3; výnimkou je metotrexát, ktorý postihuje zónu 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Metotrexát

Poškodenie pečene počas liečby metotrexátom je spôsobené tvorbou toxického metabolitu v mikrozómoch, ktorý spôsobuje fibrózu a nakoniec vedie k cirhóze. Môže sa vyvinúť primárna rakovina pečene. Hepatotoxicita sa zvyčajne vyskytuje počas dlhodobej liečby, napríklad pri psoriáze, reumatoidnej artritíde alebo leukémii. Pri reumatoidnej artritíde je riziko toxického poškodenia pečene nižšie ako pri psoriáze. Poškodenie pečene je zriedkavo klinicky evidentné. Biopsia pečene zvyčajne odhalí reverzibilné zmeny v priebehu času, hoci závažné poškodenie pečene bolo zaznamenané u 3 zo 45 pacientov s reumatoidnou artritídou. Stupeň fibrózy sa môže pohybovať od minimálnej, bez klinického významu, až po významnú, vrátane cirhózy, v takom prípade sa musí liek vysadiť.

Závažnosť fibrózy je určená dávkou a trvaním liečby. Dávkovanie 5 mg v intervaloch najmenej 12 hodín trikrát týždenne (t. j. 15 mg/týždeň) sa považuje za bezpečné. Biopsia pečene pred liečbou by sa mala vykonať iba u pacientov s vysokým rizikom, ktorí konzumujú významné množstvo alkoholu alebo majú v anamnéze ochorenie pečene. Aktivita transamináz je slabým indikátorom ochorenia pečene, ale mala by sa merať mesačne; zvýšená aktivita transamináz je indikáciou pre biopsiu pečene. Biopsia pečene sa vykonáva aj u všetkých pacientov, ktorí užívajú metotrexát 2 roky alebo dostali kumulatívnu dávku lieku presahujúcu 1,5 g.

Ultrazvukové vyšetrenie (US) dokáže odhaliť fibrózu a určiť indikácie na ukončenie liečby metotrexátom. Existujú správy o transplantácii pečene u pacientov so závažným poškodením pečene v dôsledku užívania metotrexátu.

Iné cytostatiká

Stupeň hepatotoxicity iných cytostatík sa líši. Pečeň je prekvapivo odolná voči poškodeniu týmito liekmi, pravdepodobne kvôli svojej nízkej proliferačnej aktivite a vysokej detoxikačnej kapacite.

Cytostatiká vo vysokých dávkach spôsobujú zvýšenie hladiny transamináz. Metotrexát, azatioprín a cyklofosfamid spôsobujú nekrózu hepatocytov zóny 3, fibrózu a cirhózu. Po liečbe leukémie cytostatikami sa pozoroval rozvoj miernej sklerózy niektorých portálnych zón, čo viedlo k vzniku obrazu idiopatickej portálnej hypertenzie.

Venookluzívne ochorenie môže byť spojené s liečbou cyklofosfamidom, busulfánom alebo röntgenovým ožarovaním. Pri užívaní cytarabínu sa zaznamenáva rozvoj cholestázy, ktorej závažnosť závisí od dávky lieku. Liečba azatioprinom môže byť komplikovaná rozvojom hepato-kanalikulárnej cholestázy. Pri liečbe pohlavnými alebo anabolickými steroidnými hormónmi sa pozoruje dilatácia sinusoidov, pelióza a rozvoj nádorov pečene. Pri kombinovanej liečbe sa môže zvýšiť toxický účinok liekov, napríklad účinky 6-merkaptopurínu sú zosilnené doxorubicínom.

Dlhodobé užívanie cytostatík (pacienti po transplantácii obličiek alebo deti s akútnou lymfocytovou leukémiou) vedie k chronickej hepatitíde, fibróze a portálnej hypertenzii.

Arzén

Trojmocné organické zlúčeniny arzénu sú obzvlášť toxické. Pri dlhodobej liečbe psoriázy 1 % oxidom arzenitým (Fowlerov roztok) bola hlásená portálna hypertenzia bez cirhózy. Akútna otrava arzénom (pravdepodobne homicídna) spôsobuje perisinusoidálnu fibrózu a venookluzívne ochorenie.

V Indii môže byť arzén v pitnej vode a ľudových liekoch príčinou „idiopatickej“ portálnej hypertenzie. V pečeni sa nachádza fibróza portálnych traktov a skleróza vetiev portálnej žily. Bol opísaný vývoj angiosarkómu.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Vinylchlorid

Dlhodobý priemyselný kontakt s vinylchloridom vedie k rozvoju hepatotoxickej reakcie. Spočiatku sa objavuje skleróza portálnych venúl v zóne 1, klinicky sa prejavujúca splenomegáliou a portálnou hypertenziou. Následne sa môže vyvinúť angiosarkóm pečene a pelióza. Medzi skoré histologické príznaky kontaktu s vinylchloridom patrí fokálna hyperplázia hepatocytov a fokálna zmiešaná hyperplázia hepatocytov a sínusoidných buniek. Po týchto zmenách nasleduje rozvoj subkapsulárnej portálnej a perisinusoidálnej fibrózy.

Vitamín A

Vitamín A sa čoraz viac používa v dermatológii, na prevenciu rakoviny, hypogonadizmu a u ľudí s poruchami príjmu potravy. Príznaky intoxikácie sa objavujú pri užívaní dávky 25 000 IU/deň počas 6 rokov alebo 50 000 IU/deň počas 2 rokov. Zneužívanie alkoholu zvyšuje závažnosť intoxikácie.

Medzi prejavy intoxikácie patrí nevoľnosť, vracanie, hepatomegália, zmeny v biochemických testoch a portálna hypertenzia. V dôsledku akumulácie exsudátu alebo transudátu sa môže vyvinúť ascites. Histologicky sa zistí hyperplázia buniek ukladajúcich tuk (Ito bunky) obsahujúcich vakuoly, ktoré fluoreskujú v UV svetle. Môže sa vyvinúť fibróza a cirhóza.

Zásoby vitamínu A sa metabolizujú pomaly, takže ho možno v pečeni zistiť ešte mnoho mesiacov po ukončení liečby.

Retinoidy

Retinoidy sú deriváty vitamínu A, ktoré sa široko používajú v dermatológii. Závažné poškodenie pečene môže spôsobiť etretinát, ktorý má štruktúru podobnú retinolu. Jeho metabolity acitretín a izotretinoín majú tiež hepatotoxický účinok.

Poškodenie ciev

Užívanie antikoncepcie alebo terapia anabolickými steroidmi môže byť komplikovaná fokálnou dilatáciou sinusoidov zóny 1. Vyskytuje sa hepatomegália a bolesť brucha a zvyšuje sa aktivita sérových enzýmov. Hepatálna arteriografia odhaľuje rozšírené, stenčené vetvy pečeňovej artérie a nerovnomerný parenchymový kontrast.

Ukončenie hormonálnej liečby vedie k zvráteniu týchto zmien.

Podobný obraz sa pozoruje pri užívaní azatioprinu po transplantácii obličiek. Po 1-3 rokoch sa u pacientov môže vyvinúť fibróza a cirhóza pečene.

Pelióza

Táto komplikácia vedie k tvorbe veľkých dutín vyplnených krvou, často vystlaných sínusoidnými bunkami. Sú rozmiestnené nerovnomerne a majú priemer od 1 mm do niekoľkých centimetrov. Vznik dutín môže byť založený na prechode červených krviniek cez endotelovú bariéru sínusoidov, čo je zistené elektrónovou mikroskopiou, s následným rozvojom perisinusoidálnej fibrózy.

Pelióza sa pozoruje pri užívaní perorálnej antikoncepcie, pri liečbe rakoviny prsníka tamoxifénom a u mužov pri užívaní androgénov a anabolických steroidov. Pelióza bola opísaná po transplantácii obličiek. Môže sa vyvinúť aj pri liečbe danazolom.

Venookluzívne ochorenie

Malé pečeňové žily v zóne 3 sú obzvlášť citlivé na toxické poškodenie, pričom sa u nich vyvíja subendoteliálny edém a neskôr kolagenizácia. Ochorenie bolo prvýkrát opísané na Jamajke ako toxické poškodenie najmenších pečeňových žíl pyrolizidínovými alkaloidmi obsiahnutými v listoch starčeka, ktoré boli súčasťou niektorých odrôd liečivého čaju. Následne bolo identifikované v Indii, Izraeli, Egypte a dokonca aj v Arizone. Jeho vývoj sa spája s konzumáciou pšenice kontaminovanej heliotropom.

V akútnom štádiu sa ochorenie prejavuje ako zväčšená a bolestivá pečeň, ascites a mierna žltačka. Následne je možné úplné uzdravenie, smrť alebo prechod do subakútneho štádia s hepatomegáliou a recidivujúcim ascitesom. V chronickom štádiu sa vyvíja cirhóza, ktorá nemá žiadne charakteristické znaky. Ochorenie sa diagnostikuje pomocou biopsie pečene.

Azatioprín spôsobuje endotelitídu. Dlhodobé užívanie azatioprínu po transplantácii obličiek alebo pečene je spojené s dilatáciou sinusoidov, peliózou, venoo...

Liečba cytostatickými liekmi, najmä cyklofosfamidom, azatioprínom, busulfánom, etopozidom, ako aj celkové ožiarenie v dávke viac ako 12 Gy sú sprevádzané rozvojom VOD. VOD sa môže vyvinúť aj pri vysokodávkovej cytostatickej terapii po transplantácii kostnej drene. Morfologicky sa vyznačuje rozsiahlym poškodením zóny 3, pokrývajúcej hepatocyty, sinusoidy a najmä malé pečeňové venuly. Klinicky sa VOD prejavuje žltačkou, zväčšením a bolesťou pečene a zvýšením telesnej hmotnosti (ascites). U 25 % pacientov je závažná a vedie k úmrtiu do 100 dní.

Ožarovanie pečene. Pečeň je pomerne citlivá na röntgenovú terapiu. Radiačná hepatitída sa vyvíja, keď celková dávka žiarenia v pečeni dosiahne alebo prekročí 35 Gy (10 Gy za týždeň). Príznaky VOD sa objavujú 1 – 3 mesiace po ukončení liečby. Môžu byť prechodné, ale v závažných prípadoch vedú k úmrtiu na zlyhanie pečene. Histologické vyšetrenie odhalí krvácanie v zóne 3, fibrózu a obliteráciu pečeňových venúl.

Po užívaní perorálnej antikoncepcie a počas liečby azatioprinom po transplantácii obličiek bola popísaná oklúzia pečeňových žíl (Budd-Chiariho syndróm).