Azarga

Azarga je oftalmologický liek. Patrí do kategórie β-blokátorov. Používa sa ako miotikum a antiglaukomatikum.

[ 1 ]

Indikácia Azarga

Je indikovaný na zníženie hladiny vnútroočného tlaku u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo očnou hypertenziou, u ktorých monoterapia neumožnila znížiť vnútroočný tlak na požadovanú úroveň.

[ 2 ]

Formulár uvoľnenia

Vyrába sa vo forme očných kvapiek v kvapkadlách (tzv. „kvapkadlá“) s objemom 5 ml.

Farmakodynamika

Očné kvapky Azarga obsahujú 2 účinné látky - brinzolamid a timolol maleát. Pomáhajú znižovať vysoký vnútroočný tlak. Tento účinok sa vyvíja znížením sekrécie vnútroočnej tekutiny - tento proces sa vykonáva pomocou niekoľkých rôznych mechanizmov účinku. Pri kombinácii vlastností týchto látok dochádza k účinnejšiemu zníženiu vnútroočného tlaku (v porovnaní s účinkom dosiahnutým pri použití týchto prvkov samostatne).

Brinzolamid je silný inhibítor CA-II, ktorý sa považuje za dominantný očný enzým. Inhibíciou karboanhydrázy v ciliárnych segmentoch oka sa znižuje sekrécia tekutiny. Toto sa deje predovšetkým inhibíciou tvorby bikarbonátových iónov a ďalším spomalením pohybu sodíka s tekutinou.

Timolol je neselektívny blokátor β-adrenoreceptorov. Nemá vnútornú sympatomimetickú ani membránovo stabilizujúcu aktivitu a navyše nemá priamy supresívny účinok na myokard. Fluorofotometrické testy a tonografické postupy potvrdili, že účinok tohto prvku je spojený najmä so spomalením tvorby vnútroočnej tekutiny a navyše s miernym zrýchlením procesov jej odtoku.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Po lokálnom použití sa účinné látky vstrebávajú do systémového krvného obehu cez rohovku.

V priebehu farmakokinetickej štúdie lieku užívali zdraví dobrovoľníci brinzolamid perorálne v dávke 1 mg 2-krát denne počas 2 týždňov – to bolo potrebné na skrátenie obdobia dosiahnutia stabilných hodnôt koncentrácie pred začatím užívania lieku. Po používaní očných kvapiek 2-krát denne počas 13 týždňov bola priemerná hodnota brinzolamidu v červených krvinkách 18,8 ± 3,29 μM a navyše 18,1 ± 2,68 μM, ako aj 18,4 ± 3,01 μM po 4, 10 a 15 týždňoch. To naznačuje, že hladina tejto zložky v červených krvinkách zostáva stabilná.

Pri stabilnej úrovni koncentrácie účinných látok po použití kvapiek sú priemerné hodnoty Cmax timololu v krvnej plazme, ako aj ukazovatele AUC-čas (0-12 hodín) nižšie (o 27 a 28 %) a sú: Cmax 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC 0-12 hodín 4,71 ± 4,29 ng h/ml v porovnaní s použitím timololu v objeme 5 mg/ml (Cmax je 1,13 ± 0,494 ng/ml a ukazovateľ AUC 0-12 hodín: 6,58 ± 3,18 ng h/ml).

Slabý systémový účinok timololu po použití lieku nie je klinicky významný. Priemerná hodnota Cmax v krvnej plazme po instilácii kvapiek timololu sa dosiahne približne po 0,79 ± 0,45 hodinách.

Brinzolamid sa syntetizuje s plazmatickými bielkovinami v miernom množstve (približne 60 %). Vysoká afinita k prvku CA-II a tiež menej silná k prvku CA-I pomáha brinzolamidu prejsť do CCT. Aktívnym produktom rozkladu tejto látky je N-desetylbrinzolamid, ktorý sa tiež akumuluje vo vnútri CCT a viaže sa tam najmä na CA-I. Vzhľadom na afinitu brinzolamidu a jeho metabolitu k tkanivám CCT a CA sa tvorí nízka plazmatická koncentrácia.

Informácie o distribúcii v očných tkanivách králikov ukazujú, že timolol je možné kvantitatívne stanoviť vo vnútroočnej tekutine počas 48 hodín po použití kvapiek. Po dosiahnutí stabilnej koncentrácie sa zložka stanoví v ľudskej krvnej plazme počas 12 hodín po použití lieku.

Metabolické dráhy brinzolamidu zahŕňajú N- a O-dealkyláciu, ako aj oxidáciu jeho N-propylového bočného reťazca. Testovanie in vitro ukázalo, že metabolizmus brinzolamidu je primárne sprostredkovaný CYP3A4 a najmenej 4 ďalšími izoenzýmami (CYP2A6 a CYP2B6, ako aj CYP2C8 a CYP2C9).

Metabolizmus látky timolol prebieha v dvoch fázach. Počas prvej sa v tiodiazolovom kruhu tvorí etanolamínový bočný reťazec a počas druhej sa v morfolínovom dusíku tvorí etanolový bočný reťazec, ako aj ďalší podobný reťazec, ktorý je pripojený ku karbonylovej skupine, ktorá susedí s dusíkom. Metabolické procesy tejto účinnej látky sú spojené hlavne s prvkom CYP2D6.

Brinzolamid sa vylučuje prevažne obličkami (približne 60 %). Približne 20 % dávky sa dá zistiť v moči (ako produkt rozpadu). Brinzolamid s N-desetylbrinzolamidom sú hlavnými prvkami nachádzajúcimi sa v moči. Vyskytujú sa aj stopy produktov rozpadu N-desmetoxypropylu a okrem toho O-desmetylu (menej ako 1 %).

Timolol sa spolu s produktmi rozpadu vylučuje prevažne obličkami. Približne 20 % dávky timololu sa vylúči v nezmenenej forme močom. Zvyšok zložky sa tiež vylučuje močom ako produkty rozpadu.

Polčas rozpadu timololu v krvnej plazme nastáva 4,8 hodiny po užití lieku.

[ 6 ]

Dávkovanie a podávanie

Dávkovanie pre dospelých pacientov (vrátane starších ľudí): 1 kvapka do spojivkového vaku oka dvakrát denne.

Systémovú absorpciu možno znížiť stlačením na nazolakrimálny otvor alebo zatvorením očných viečok na 2 minúty. Táto metóda pomáha znižovať riziko vzniku systémových vedľajších účinkov a tiež zvyšuje lokálnu aktivitu lieku.

Ak sa dávka vynechá, liečba má pokračovať podľa aplikačnej schémy. Denná dávka nesmie prekročiť 2 kvapky do jedného očného vačku.

Ak sa Azarga nahrádza iným oftalmologickým liekom proti glaukomu, jeho užívanie sa musí prerušiť. S užívaním Azargy je potrebné začať nasledujúci deň.

[ 10 ], [ 11 ]

Používajte Azarga počas tehotenstva

Nie sú k dispozícii žiadne relevantné informácie o použití zložiek timololu a brinzolamidu počas tehotenstva. Pri testovaní brinzolamidu na zvieratách sa zistili toxické účinky na reprodukčný systém. Preto sa tehotným ženám neodporúča užívať liek Azarga.

Kontraindikácie

Medzi kontraindikácie:

• prítomnosť bronchiálnej astmy (aj v anamnéze);
• závažné obštrukčné pľúcne patológie v chronickej forme;
• kardiogénny šok;
• sínusová bradykardia;
• bronchiálna hyperreakcia;
• AV blok 2. – 3. stupňa;
• ťažká forma srdcového zlyhania;
• alergická rinitída v ťažkej forme;
• závažné zlyhanie obličiek (klírens kreatinínu je nižší ako 30 ml/min);
• glaukóm s uzavretým uhlom;
• kombinácia s perorálne podávanými inhibítormi karboanhydrázy;
• obdobie laktácie;
• vek mladší ako 18 rokov;
• intolerancia na prvky z kategórie β-blokátorov a navyše hyperchloremická acidóza;
• precitlivenosť na sulfanilamidy a tiež na účinné látky lieku.

[ 7 ], [ 8 ]

Vedľajšie účinky Azarga

Užívanie tohto lieku môže spôsobiť rozvoj nasledujúcich vedľajších účinkov:

• lokálne: v 1 – 10 % všetkých prípadov sa vyskytuje rozmazané videnie, podráždenie alebo bolesť v oblasti očí a okrem toho pocit cudzieho predmetu v nich. V približne 0,1 – 1 % všetkých situácií sa vyvinú nasledujúce poruchy: erózia rohovky, Thygesonova keratitída, suchá keratokonjunktivitída a okrem toho svrbenie alebo výtok z očných buliev; okrem toho sa môže vyvinúť blefaritída (vrátane alergickej) alebo alergická forma konjunktivitídy, začervenanie očnej sliznice, výpotok do prednej komory oka; na okrajoch očných viečok sa môžu tvoriť aj kôry, môže sa cítiť nepríjemný pocit v oblasti očí, môže sa vyvinúť erytém očných viečok alebo zraková únava;
• systémové: dysgeúzia sa vyvíja približne v 1 – 10 % všetkých prípadov. Približne v 0,1 – 1 % všetkých prípadov – rozvoj nespavosti, chronickej obštrukčnej pľúcnej patológie, pokles krvného tlaku, bolesti v orofaryngu a kašeľ, ako aj narušenie procesu rastu vlasov, rinorea a lichen planus.

Medzi lokálne reakcie na brinzolamid patrí: rozvoj keratopatie alebo keratitídy, diplopia, fotofóbia, meibomitída, fotopsia, suchá keratokonjunktivitída, ako aj mydriáza, pterygium a konjunktivitída. Môže sa tiež zvýšiť vnútroočný tlak (IOP), zvýšiť exkavácia optického disku, vyskytnúť sa očná hypestézia, ako aj subkonjunktiválna cysta a pigmentácia skléry. Možné účinky zahŕňajú zhoršenie zraku, očnú alergiu alebo edém (oka alebo očného viečka), zvýšené slzenie a zhoršenie zraku. Reakcie rohovky zahŕňajú defekty na rohovke a v jej epiteli, edém a usadeniny na rohovke.

Systémové reakcie: depresia alebo apatia, pocit ospalosti alebo nervozity, nočné mory a motorické dysfunkcie. Môže sa tiež zhoršiť pamäť a môže sa vyvinúť amnézia alebo porucha CNS a môže sa znížiť aj libido.

Ako liečba: je potrebné okamžite vypláchnuť oči vodou. Následne je potrebná podporná liečba a terapia zameraná na odstránenie príznakov. Je potrebné sledovať pH krvi, ako aj elektrolyty. Hemodialýza neprináša požadovaný výsledok.

[ 9 ]

Predávkovať

Náhodné perorálne požitie obsahu injekčnej liekovky môže viesť k prejavom predávkovania β-blokátormi vrátane srdcového zlyhania, hypotenzie, bronchospazmu a bradykardie.

Na odstránenie týchto príznakov sa predpisuje podporná a symptomatická liečba. Keďže liek obsahuje brinzolamid, je možná elektrolytová nerovnováha, rozvoj acidózy a negatívny vplyv na centrálny nervový systém. Je potrebné starostlivo sledovať hladinu elektrolytov v krvnom sére (najmä draslíka), ako aj pH krvi. Podľa výskumu je pomerne ťažké odstrániť timolol z tela pomocou dialýzy.

[ 12 ]

Interakcie s inými liekmi

Neboli vykonané žiadne štúdie o interakcii lieku s inými liekmi. Je zakázané kombinovať ho s vnútorne podávanými inhibítormi prvku karboanhydrázy, pretože existuje riziko zvýšenia prejavov systémových nežiaducich reakcií.

Metabolické procesy brinzolamidu prebiehajú pomocou izoenzýmov hemoproteínu P450: sú to CYP3A4 (najčastejšie), ako aj CYP2A6 a CYP2B6 a spolu s nimi CYP2C8 s CYP2C9. V kombinácii s Azargou je potrebné opatrne predpisovať lieky, ktoré spomaľujú izoenzým CYP3A4 (sú to itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, ako aj klotrimazol s troleandomycínom), pretože môžu inhibovať proces metabolizmu brinzolamidu. Opatrnosť je potrebná aj pri kombinácii lieku s inhibítormi izoenzýmu CYP3A4. Pravdepodobnosť akumulácie brinzolamidu v tele je pomerne nízka, pretože sa vylučuje obličkami. Táto zložka nie je inhibítorom izoenzýmov hemoproteínu P450.

V prípade kombinácie timololu a perorálne užívaných blokátorov vápnikových kanálov a okrem toho aj guanetidínu, β-blokátorov, antiarytmík, parasympatomimetík a srdcových glykozidov existuje riziko zvýšenia hypotenzného účinku a okrem toho aj vzniku bradykardie (výraznej formy).

V prípade náhleho vysadenia klonidínu počas užívania β-blokátorov sa môže vyvinúť hypertenzia.

Zvýšená systémová expozícia β-blokátorom (spomalenie srdcovej frekvencie) môže byť dôsledkom kombinácie timololu s inhibítormi CYP2D6 (ako je cimetidín alebo chinidín).

Beta-blokátory môžu zvýšiť hypoglykemické vlastnosti antidiabetík. Okrem toho majú tieto prvky schopnosť maskovať prejavy hypoglykémie.

Pri kombinácii s inými lokálnymi oftalmologickými liekmi by mal byť interval medzi použitím týchto liekov aspoň 15 minút.

[ 13 ], [ 14 ]

Podmienky skladovania

Na skladovanie lieku nie sú potrebné žiadne zvláštne podmienky. Musí sa uchovávať na mieste neprístupnom malým deťom. Teplotné rozmedzie je 2-30°C.

Čas použiteľnosti

Azarga sa môže používať 2 roky od dátumu výroby lieku. Po otvorení fľaše sa však liek môže používať maximálne 1 mesiac.

[ 15 ], [ 16 ]