Yondelis

Chemoterapeutická monopreparácia prírodného pôvodu, ktorá brzdí proces rastu a vývoja radu novotvarov. Účinnou zložkou je trabektidín (tristetrahydroizochinolínový alkaloid extrahovaný z morského vodného organizmu ascidia).

Ďalšie prísady: trstinový cukor, dihydroortofosforečnan draselný, 0,1H roztok kyseliny fosforečnej, 0,1 M roztok hydroxidu draselného.

Indikácia Yondelis

Opakovanie malígnych novotvarov vaječníkov po chemoterapii s karboplatinou alebo cisplatinou. Yondelis sa predpisuje v kombinácii s doxilom.

Liposarkóm a leiomyosarkóm mäkkých tkanív s neznášanlivosťou na Ifos a prípravky antracyklínovej skupiny alebo v prípade ich neúčinnosti. 

[1], [2], [3]

Formulár uvoľnenia

Lyofilizovaný prášok na prípravu roztoku na intravenózne infúzie, balený v sklenených liekovkách, obsahujúci 1 mg účinnej látky.

Farmakodynamika

Trabektedín inhibuje procesu prenosu onkogeneticheskogo kódu na deoxyribonukleasa ribonukleázy v neoplastických bunkách, ktorá dáva ako výsledok kruhový proces nádorových buniek. To vedie k normalizácii neoplastickej modifikácie buniek a k spomaleniu rastu novotvaru. 

Testy in vitro a in vivo ukazujú, že trabektedín zabraňuje rastu určitých rakovinových bunkách ľudských nádorov, vrátane sarkóm, melanóm, karcinóm pľúc, malígny nádor prsníka a rakoviny vaječníkov.

Aplikácia v kombinácii s doxilom výrazne zlepšuje účinnosť liekov. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetika

Trvanie zjavného účinku časti trabaktidínu injikovaného metódou kontinuálnej infúzie zodpovedá podávanému množstvu liečiva (do 1,8 mg / m2). Farmakokinetické parametre zodpovedajú multicamerálnemu modelu distribúcie s polčasom rozpadu 175 hodín. Aplikácia raz za tri týždne nespôsobuje akumuláciu v krvnej plazme.

Yondelis je charakterizovaný značným distribučným objemom (viac ako 5000 litrov), čo zodpovedá veľkej oblasti distribúcie v periférnych tkanivách. Liečivo sa dobre viaže na albumín; pri hustote v krvnej plazme 10 a 100 ng / ml, proteín nesúvislý s proteínmi je 2,23% a 2,72%.

Proces metabolizmu je intenzívny. Pri klinicky významnej plazmatickej hustote sa účinná zložka oxiduje hlavne v dôsledku izoenzýmu CYP3A4, je možné, že zvyšné enzýmy rodiny P450 sa podieľajú na metabolizme. Aktívna reakcia druhej fázy metabolizmu trabektidínu nie je sledovaná.

Vylučovanie lieku prebieha hlavne v čreve, desaťkrát menej vylučovaných obličkami, v nezmenenej forme - menej ako 1%. Koeficient čistenia v celej krvi je približne 35 litrov za hodinu (1/2 toku pečene v pečeni) - preto pečeň zachycuje mierne množstvo lieku. Rýchlosť čistenia krvnej plazmy z 28 na 49%. Nie je to kvôli hmotnosti pacienta, povrchu tela, veku a pohlavia.

Výsledky klinických štúdií ukazujú, že renálna dysfunkcia má takmer žiadny vplyv na vylučovanie tohto lieku a produktov jeho metabolizmu.

Prítomnosť dysfunkcie pečene môže znížiť rýchlosť vylučovania trabektidínu so zodpovedajúcim zvýšením jeho hustoty v krvnej plazme.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dávkovanie a podávanie

Príprava formulácie

Prášok v injekčnej liekovke sa naplní 20 ml vody na injekciu a po pretrepaní sa roztok rozpustí. Koncentrácia výslednej homogénnej zmesi je 50 g / ml, nemala by byť zakalená, bezfarebná alebo žltkasto hnedá, bez sedimentu. Potom je potrebné zriediť zmes.

Ak naliatím zmesi do centrálnej žily (pomocou žilového katétra), sa ďalej riedi nasledujúcim spôsobom: - na injekčnú striekačku s požadovanou kapacitou výslednej zmesi, a prerazí gumená zátka z fľaše kvapkadlo zmesi podali do neho. U ďalšieho riedenia Yondelis konzumovať fyziologický roztok alebo d-glukózy roztok 5% objemu najmenej 0,5 litra (v iných riešeniach liečivo nemôže rozmnožovať).

V prípade nemožnosti infúzie do centrálnej žily - zmes sa naleje do periférnej. V tomto prípade sa použije riedenie nie menej ako 1 liter fyziologického roztoku alebo izotonického roztoku 5% glukózy.

Ak sa vykoná komplexná liečba s doxilom, potom pred opísaným postupom sa kvapkací systém dôkladne opláchne izotonickým roztokom 5% d-glukózy, pretože doxylové zvyšky sa nesmú miešať so soľným roztokom.

Pred umiestnením kvapkadla sa pripravované zmesi starostlivo preveria, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k sedimentu ani k zafarbeniu. Hotová zmes sa môže skladovať 30 hodín pri teplote vzduchu 25 ° C (je však lepšie ihneď použiť). Po viac ako 30 hodinách musí byť zmes zlikvidovaná.

Yondelis je plne kompatibilný s polymérnymi materiálmi systému pre intravenózne infúzie, ako aj s titánovými venóznymi katétormi.

Dávka lieku Yondelis

Sarkóm spojivového tkaniva - každé tri týždne, podávaný intravenózne počas 24 hodín, dávku 1,5 mg na 1 m2 plochy povrchu tela.

Malígny nádor vaječníkov s recidívami - Yondelis sa užíva spolu s doxilom v intervale troch týždňov. Liečivo sa injikuje intravenózne v dávke 1,1 mg / m 2 počas troch hodín po infúzii doxilu (30 mg / m2 za hodinu).

Všetci pacienti, ktorí zabránia rozvoju zlyhania pečene, sú predbežne intravenózne podávané glukokortikoidy po dobu pol hodiny pred každou infúziou Yondelis, ale môžete navyše označiť antiemetiká. Dávka určuje ošetrujúceho lekára individuálne.

Chemoterapia Jondelis sa vykonáva len s riadnymi výsledkami testov:

• absolútny počet neutrofilov (AFN) nie je menší ako 1,5 x 103 buniek / μl;
• počet krvných doštičiek nie je nižší ako 100 × 10 buniek / μl;
• hodnota hemoglobínu nie je nižšia ako 90 g / l;
• obsah priameho bilirubínu nie je väčší ako 5,1 mkmol / l;
• index aktivity fosfatáz nepresahuje maximálnu hodnotu normy 2,5-násobok (pri väčšej odchýlke od tohto parametra môže ošetrujúci lekár predpísať ďalšie testy);
• index aktivity aminotransferáz nepresahuje 2,5 násobok maximálnej hodnoty normy;
• hodnota albumínu nie je nižšia ako 25 g / l;

Komplexná liečba sa vykonáva pri rýchlosti krvný klírens kreatinínu najmenej 60 ml / min a exponent kreatinfoskinazy neprevyšuje maximálne 2,5 násobku normy.

Opakovanie infúzie tohto lieku je nevyhnutné pri dodržaní vyššie uvedených podmienok. V opačnom prípade sa chemoterapia oneskorí až na tri týždne, až kým sa výsledky analýz stabilizujú v požadovaných medziach. Dávkové infúzie sú rovnaké, za predpokladu, že nedôjde k nežiaducemu účinku Yondelisu na iné systémy organizmu III-IVst. Závažnosti (podľa klasifikácie Národného institutu pre liečbu rakoviny Spojených štátov).

Ak intoxikácia neprekročí viac ako tri týždne, potom sa má analyzovať pravdepodobnosť užívania lieku.

Korekcia dávkovania počas chemoterapie

V priebehu prvých dvoch trojtýždňového priebehu kontrolný liek ukazovatele fosfatázy kreatinfoskinazy, transamináz a bilirubínu by hustota každého týždňa, a v týchto predmetov aspoň raz v intervale medzi injekciami.

Keď sa v každom intervale medzi injekciami ani jeden z nasledujúcich účinkov Yondelis dávkovanie nabudúce je znížená na 1,2 mg / m² - v monoterapii a 0,9mg / m² - v komplexe:

• agranulocytóza menej ako 0,5 × 10 10 buniek / μl, zostávajú dlhšie ako päť dní alebo komplikované zvýšením teploty alebo infekciou;
• zníženie počtu krvných doštičiek menej ako 25 x 103 buniek / μl;
• hustota bilirubínu je vyššia ako maximálna norma;
• index aktivity fosfatáz prekračujúci maximálne maximum o viac ako 2,5-násobok (diferenciácia s odchýlkami v patologických zmenách kostrového systému);
• index aktivity aminotransferáz prekračujúci maximálnu hranicu normy je viac ako 2,5-násobný a nie je obnovený po troch týždňoch;

S komplexnou liečbou (dávka doxoylu je znížená na 25 mg / m 2):

• index aktivity aminotransferáz prekračujúci maximálnu hranicu normy je viac ako päťkrát a nie je obnovený za tri týždne;
• akýkoľvek nežiaduci prejav III-IVst. Závažnosť (napr. Nespavosť, anorexia, myalgia).

Zvýšenie skôr zníženej dávky z dôvodu intoxikácie v nasledujúcich cykloch lieku sa neodporúča. V prípadoch intoxikácie liekom so súčasným priaznivým klinickým účinkom sa dávka ďalej znižuje (monoterapia až do 1 mg / m 2, komplexná liečba až do 0,75 mg / m 2).

Ak existuje potreba ďalšieho zníženia dávky, má sa zvážiť pravdepodobnosť vysadenia lieku.

Aby sa eliminoval toxický účinok na krvné zloženie, nasledujúce kurzy liečiva zahŕňajú faktory stimulujúce kolónie.

U starších pacientov s novotvarmi s odlišnou lokalizáciou a onkogenézou neexistujú významné rozdiely v indexoch bezpečnosti alebo účinnosti. Skutočnosť, že pacienti patria do rôznych vekových skupín, neovplyvňuje farmakokinetiku a nevyžaduje zmenu dávkovania.

Liečba jedincov s dysfunkciou pečene s liekom Jondelis nebola dôkladne prešetrená. Presné predpisy pre počiatočnú dávku lieku Yondelis pre túto skupinu pacientov zatiaľ nie sú k dispozícii, avšak pri ich liečbe je potrebné dávku upraviť, aby sa eliminovalo riziko hepatotoxicity.

Liek Yondelis sa neodporúča používať u pacientov s dysfunkciou obličiek av detstve, pretože jeho vplyv na tieto kategórie nebol preskúmaný.

[15]

Používajte Yondelis počas tehotenstva

Tehotné a dojčiace ženy by mali byť kontraindikované. Tento liek môže prispieť k vzniku vrodených patológií.

Osoby vo fertilnom veku pri liečbe Yondelisom by mali používať antikoncepciu počas a po liečbe (ženy - tri mesiace, muž - 5 mesiacov).

Tehotné ženy, pacient je povinný okamžite oznámiť ošetrujúcemu lekárovi.

Kontraindikácie

Senzibilizácia zložiek Yondelis, intenzívny infekčný proces.

S opatrnosťou v prípadoch hepatálnej a / alebo renálnej dysfunkcie zvýšenie indexu kreatínkinázy, dysfunkcie kostnej drene.

[13], [14]

Vedľajšie účinky Yondelis

Veľmi pravdepodobné - agranulocytóza, nevoľnosť, vracanie, zvýšená aktivita aspartátaminotransferázy a alanínaminotransferázy, anémia, slabosť, znížený počet krvných doštičiek, absolútny nedostatok chuti do jedla, hnačka.

Príležitostne sa vedľajšie účinky vedú k úmrtiu pacientov - s monoterapiou Yondelisom (1,9% prípadov) s komplexnou terapiou (0,9%). Smrteľný výsledok zvyčajne pochádza z kombinácie nežiaducich účinkov lieku, vrátane prudký pokles erytrocytov, leukocyty, trombocyty, febrilné agranulocytóza (niekedy - s septikémia), pečene, obličiek alebo multiorgánové dysfunkcie a svalovej nekrózy.

Nasleduje zoznam vedľajších účinkov pripisovaných pravdepodobnému v súvislosti s užívaním tejto drogy a pozoroval sa aspoň 1% prípadov.

Porovnať frekvenciu nežiaducich účinkov:

• vysoká pravdepodobnosť (veľmi často) - najmenej 0,1%,
• často (často) - aspoň 0,01 až 0,1%,
• zriedkavo - najmenej 0,001% až 0,01%.

Abnormálne laboratórne Indexy veľké percento zvýšenia kreatinfoskinazy aktivity v sére (III-IV Art - 4%.), Zvýšená hustota kreatinínu, znížená hustota albumínu; veľmi často - strata hmotnosti; v približne štvrtine prípadov sa hladina kreatínkinázy zvyšuje v rôznych stupňoch, menej ako 1% z nich - v kombinácii so svalovou nekrózou.

Odchýlky od normálnych funkcií krvotvorby: vysoká pravdepodobnosť agranulocytózy, zníženie počtu krvných doštičiek, erytrocytov, leukocytov, anémie; často - febrilná agranulocytóza.

Agranulocytóza najčastejšie prejavuje hematologickú intoxikáciu, tento symptóm III. A IV. Storočia. Bola sledovaná v 19% a 8% v Yondelisových kurzoch. Agranulocytóza bola reverzibilná, s malou alebo žiadnou horúčkou a / alebo endémiou.

Zníženie počtu krvných doštičiek bolo zaznamenané v 3% a menej ako 1%. Prejavy krvácania, ktoré z toho vyplývajú, boli nižšie ako u 1% pacientov liečených len Yondelisom.

Zníženie hemoglobínu - iba pri liečbe Yondelisom a v komplexe u 93% a 94% pacientov. Tento príznak III. A IV. Bola zaznamenaná v 3% a 1% kurzov.

Odchýlky od normálnych funkcií tráviaceho systému: vysoká pravdepodobnosť nevoľnosti (III-IV st.- 6%), vracanie (III-IV st.- 6,5%), zápcha -, (III-IV Art menej ako 1%.) často - hnačka (III-IV podľa čl. - menej ako 1%), stomatitída (III-IV podľa čl. - menej ako 1%) a bolesť v epigastriu brucha, poruchy trávenia.

Abnormálne hepatobiliárny funkcie systému: vysoká pravdepodobnosť zvýšenia hladiny bilirubínu (III. V - 1%), zvýšenie alanínaminotransferázy aktivita (III v - 38%, IV, V - 3% ..), aspartátaminotransferázy (III st.- 44%, IV st.- 7%), pričom odchýlka od normy alkalickej fosfatázy a gama glutamyl.

Index bilirubínu sa zvýšil na maximálne asi týždeň, iný týždeň to stačilo na jeho normalizáciu. Časť nežiaducich následkov vo forme žltačky, zvýšenej pečeň a bolesť v jej oblasti, ako aj časť zosnulej osoby z dôvodu porušenia pečeňovej aktivity u pacientov nepresiahla 1%.

Časové zvýšenie intenzity alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy III st. Sa zistilo v 12% a 20% kurzov a IV v 1% a 2% v kurzoch. Polovica dosiahnutia najvyššieho indexu bola päť dní. Vo väčšine prípadov index aktivity týchto enzýmov klesol približne na dva týždne. Alebo až do normálu, v menej ako 2% cyklov - normalizačný proces mierne prekročil tri týždne. Zvýšenie počtu infúzií u pacienta prispelo k trendu smerom k normalizácii enzýmovej aktivity.

Odchýlky od normálnych funkcií nervového systému: väčšia pravdepodobnosť bolesti hlavy; často - senzorická polyneuropatia, parrexia, závrat, parestézia, nespavosť.

Odchýlky od normálnych funkcií kardiovaskulárneho systému: vysoká pravdepodobnosť hypotenzie, príliv krvi.

Odchýlky od normálnych funkcií dýchacieho systému: vysoká pravdepodobnosť dyspnoe (III-IV st - 2%), kašeľ.

Odchýlky od normy funkcie kože: vysoká pravdepodobnosť vypadávania vlasov (s monoterapiou - 3%).

Odchýlky od normálnych funkcií muskuloskeletálneho systému: častá bolesť v dolnej časti chrbta, rovnako ako kĺb a svalstvo.

Odchýlky od normy metabolických funkcií: vysoká pravdepodobnosť nedostatku chuti do jedla (III-IV st - menej ako 1%); často dehydratácia, zníženie obsahu draslíka v krvi.

Ďalšie vedľajšie účinky: vysoká pravdepodobnosť slabosti (stupeň III - IV - 9%), zvýšená únava (stupeň III - IV - 1%); často - pridanie sekundárnych infekcií, horúčka, periférny edém, lokálne reakcie na podávanie trabektidínu.

Podľa výsledkov štúdií po registračnej štúdii bolo niekoľko epizód lieku vniknutých do tkaniva s ich nekrotizáciou a potreba chirurgického odstránenia týchto tkanivových miest.

Občas sa vyskytla prejav akútnej dysfunkcie pečene (vrátane smrteľných prípadov) u pacientov na pozadí závažnej sprievodnej klinickej ordinácie s infúziami trabecadínu.

Rizikové faktory, ktoré môžu prispieť k výraznému zvýšeniu toxických vlastností trabectidínu v týchto situáciách:

• dávka lieku nespĺňa odporúčané odporúčania;
• je pravdepodobná reakcia s konkurenčnými biosmi izoenzýmu CYP3A4 alebo jeho inhibítormi;
• Neexistovala profylaktická liečba (dexametazón).

Predávkovať

Údaje o účinkoch dávok Yondelisu, ktoré prekračujú odporúčané hodnoty, sú skromné. Hlavné príznaky, ktoré sa od toho očakávajú, sú toxické účinky na tráviaci trakt a pečeň, ako aj potlačenie kostnej drene.

Pretože Dnes špecifické antidotum pre tento liek nebol detekovaný v prípade prekročenia odporúčanej dávky by mali pravidelne sledovať stav pacienta av prípade potreby poskytnúť symptomatickú úľavu.

[16], [17]

Interakcie s inými liekmi

Priradenie liečivami 450 inaktivačných cytochrómu izoformy CYP3A4 (hlavná metabolický proces Yondelis katalyzátor) môže spomaliť vylučovanie účinnej látky liečiva a zvýšenie jeho koncentrácia v krvi. Ak je súčasné podávanie Yondelisu s aprepitantom, flukonazolom, ritonavirom, ketokonazolom a klaritromycínom atď. Spôsobené nevyhnutnosťou, je potrebné pravidelne monitorovať prejavy toxicity.

Štúdie farmakokinetiky naznačujú, že akumulácia trabaktidínu sa zvyšuje v prípade kombinovaného použitia s dexametazónom (o 19%).

Súbežné podávanie s rifampicínom, fenobarbitalom, prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný, vyvolávajúce izoformy cytochrómu 450 CYP3A4, zvyšuje rýchlosť čistenia trabektidínu.

Podávanie spolu s liekmi, ktoré utlmujú proteín s viacnásobnou rezistenciou na liek, napríklad cyklosporín, ovplyvňuje distribúciu a / alebo vylučovanie trabektidínu (preto sa tieto kombinácie musia používať s opatrnosťou).

 Účinná látka Jondelisu v laboratórnych podmienkach nevykazovala žiadne aktivačné ani retardačné vlastnosti vzhľadom na základné izoformy cytochrómu P450.

Počas štúdie boli farmakokinetické parametre krvnej plazmy pri používaní Doxilu (30 mg / m 2) súbežne s Yondelisom (1,1 mg / m 2) podobné ako pri monoterapii Doxilom.

Súbežné podávanie s fenytoínom nie je indikované, pretože môže viesť k zvýšeným záchvatom.

Spoločné použitie so živými oslabenými očkovacími látkami nie je znázornené.

Počas liečby by ste nemali piť alkohol, napr. Jaterná intoxikácia je zvýšená. 

[18], [19]

Podmienky skladovania

Udržujte v súlade s teplotným režimom 2 - 8 ° C. Uchovávajte mimo dosahu detí. 

Čas použiteľnosti

Nie viac ako 3 roky.