Molekulárna diagnostika rakoviny prostaty

História biomarkerovej diagnostiky rakoviny prostaty (PCa) je tri štvrť storočia. Vo svojich štúdiách A.B. Gutman a kol. (1938) zaznamenali významné zvýšenie aktivity sérovej kyslosti fosfatázy u mužov s metastázami PCa. Neskôr bola vyvinutá presnejšia metóda na stanovenie subfrakcie kyslej fosfatázy špecifickej pre prostatu (PAP). Cez nízku citlivosťou a špecifickosťou (zvýšenie PAP v 70-80% prípadov sprevádzaných metastatickým karcinómom prostaty a iba 10 až 30% - lokalizované), tento biologický marker pre takmer pol storočia, bol hlavný v "arzenálu" urológ.

MS Wong a kol. (1979) opísali proteín špecifický pre prostatu a následne nazývaný antigén špecifický pre prostatu (PSA). Bolo preukázané, že PSA je charakterizovaný výlučne lokalizáciou prostaty a jej hladina bola zvýšená ako pri benígnej hyperplázii, tak aj pri rakovine prostaty. Úvod skríningové programy pomocou PSA prinieslo pozitívne výsledky: detekcia Početnosť ochorení sa zvýšil o 82%, špecifická úmrtnosť znížila z 8,9 na 4,9%, a výskyt vzdialených metastáz - z 27,3 na 13,4%.

Neúplnosť metódy na stanovenie hladiny PSA súvisí s jej nízkou špecifickosťou, veľkým počtom falošne negatívnych výsledkov s nižšou prahovou hodnotou (4 ng / ml). V súčasnosti sa objavilo mnoho ďalších markerov rakoviny prostaty.

[1], [2], [3], [4],

E-kadgerinы

Kadheríny sú membránové glykoproteíny, ktoré hrajú dôležitú úlohu v Ca + -zodpovedajúcej intercelulárnej adhézii. Je známe, že strata intercelulárnych "mostov" a spojenie so susednými epiteliálnymi bunkami je jedným z prvých štádií vývoja nádoru. Zníženie expresie E-kadherínu, ktoré sa často pozoruje pri rakovine prostaty, koreluje s prežitím, klinickým a morfologickým štádiom ochorenia.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Typ kolagenáza IV (MMP-2 a MMP-9)

Ako vyplýva z početných štúdií, hlavné enzýmy produkované nádoru a ničiť zložky extracelulárnej matrix - IV kolagenázy typu (metaldoproteinaza-2, -9, MMP-2 a MMP-9). V tomto ohľade sa predpokladá, že stupeň zvýšenia produkcie kolagenázy odráža agresivitu nádoru a jeho schopnosť ďalšieho lokálneho rozšírenia.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Gény p53 a p6S

Gén p53 lokalizovaný v jadre bunky sa považuje za supresor rastu nádoru. Zabraňuje vstupu bunky z poškodenej DNA do syntetickej fázy štiepneho cyklu a indukuje apoptózu. Strata normálne fungujúcej p53 vedie k nekontrolovanému rozdeleniu buniek. Gén p5S je funkčný homológ p53. Jeho produkty sú charakteristické len pre bazálnu vrstvu epitelu prostaty, v ktorej tvorí dôležitú úlohu. Pri rakovine prostaty je výrazne znížená expresia pB3, ktorá sa nachádza v imunohistochemických štúdiách.

P21Cip1 a p27KiP1

Proteíny r21Cip1 a p27Kip1 - nádorové supresormi, ktoré inhibujú všetky typy cyklin-dependentných kináz (cyklin-dependentné kinázy - CDK) a zabránenie vstupu do ďalšej fázy bunkového cyklu. Mutácie génov kódujúcich p21 (CDKN1A) a p27 (CDKN1B) sa zisťujú často s rakovinou prostaty, čo naznačuje zlé prognózy ochorenia.

Telomeráza

Prevažná väčšina ľudských buniek má naprogramovaný počet rozdelení, po ktorých sú apoptotické alebo idú do fázy G0 bunkového cyklu. "Počítadlá" bunkových delení sú teloméry - terminálne chromozómové rezy obsahujúce opakované krátke nukleotidové náplasti (TTAGGG). Pri každej delení bunky sa telomery skracujú. Telomere sa však môžu dokončiť aj pomocou ribonukleoproteínovej telomerázy. Existuje vzťah medzi aktivitou telomerázy, stupňom diferenciácie adenokarcinómu na stupnici Gleason a lokálnou agresivitou nádoru. V súčasnosti aktívne skúma možnosť vytvárať telomerázové inhibítory na liečbu rakoviny prostaty.

DDZ / PCAS

Predpokladá sa, že tento gén ovplyvňuje vývoj a diferenciáciu tkanív, ale jeho funkcia nebola doteraz stanovená. Expresia génu v tkanive adenokarcinómu prostaty je vysoko špecifickým indikátorom. Pri rôznych typoch patológie žľazy je prekročenie normálneho obsahu zaznamenané až 34-krát. Menšia expresia DDZ / RSAZ sa zaznamenáva len v tkanivách obličiek. Doteraz bola vyvinutá metóda na odhad expresie DD3 / RSAZ stanovená v moči. Jeho citlivosť je 82%, špecifickosť je 76%, prognostický význam negatívnych a pozitívnych výsledkov je 67% a 87% (zodpovedajúce hodnoty pre PSA sú 98, 5, 40 a 83%).

[17], [18], [19],

Ki-67 (MIB-1) a PCNA (nukleárny antigén proliferujúcich buniek)

Ki-67 a RSNA detekované imunohistochémia v jadrách buniek, v akejkoľvek aktívnej fáze bunkového cyklu (G1, S, G2, M), ale chýba vo fáze G0, ktorý umožňuje ich použitie ako účinných markery bunkovej proliferácie a stanovenie podielu rastu bunky obyvateľstva. Štúdie ukázali, že Ki-67 a PCNA umožňujú diferencovať s vysokou presnosťou prostatickú a intraepiteliálnu neopláziu stupňa II-III a adenokarcinóm. Bolo však zistené, že korelácia tohto ukazovateľa s údajmi stupnice Gleason, stupňa PCa a úrovne PSA, vzhľadom na jeho prognostický význam sú údaje nekonzistentné. V súčasnej dobe neexistuje presvedčivý dôkaz o účinnosti detekcie Ki-67 a RSNA posúdiť riziko lokálnej inváziu, metastázy alebo biochemické recidívy po radikálnej prostatekgomii.

SD44

Mechanizmy, ktoré tvoria kostné metastázy rakoviny prostaty, sa doteraz len málo skúmali. Predpokladá sa, že adenokarcinómové bunky na prenikanie cez endotelové cievy kostnej drene používajú rovnaké mechanizmy ako lymfocyty a cirkulujúce progenitorové bunky. Jednou z nevyhnutných podmienok pre adhéziu k endotelu a extravazácii je prítomnosť receptora CD44 na povrchu bunky. Výskyt CD44 sa vyskytuje v 77,8% prípadov prostatického adenokarcinómu, ktorý koreluje s frekvenciou metastáz,

[20], [21], [22], [23]

A-metylaktyl-CoA-racemáza (AMASR)

Racemázy týka enzýmu katalyzujúcou prechod rozvetvených mastných kyselín z R- do S-stereoizomérmi, pôsobením peroxizomálních oxidáz je zosilnený radikáli procesy a poškodenie buniek DNA. Stanovenie a-metilatsil-CoA racemázu na immunogistohimicheskhom štúdie umožňuje rozlišovanie rakoviny z iných procesov a presnejšie určiť fáze ochorenia (vrátane štúdie bioptických vzoriek).