Cyklofosfamid

Cyklofosfamid je dobre adsorbovaný v gastrointestinálnom trakte, má minimálnu schopnosť viazať proteíny. Aktívne a neaktívne metabolity cyklofosfamidu sa vylučujú obličkami. Polčas rozpadu liečiva je približne 7 hodín, najvyššia koncentrácia v krvnom sére sa vyskytne 1 hodinu po podaní.

Porušenie funkcie obličiek môže viesť k zvýšeniu imunosupresívnej a toxickej aktivity lieku.

Aktínové metabolity cyklofosfamidu ovplyvňujú všetky rýchlo rastúce bunky, najmä tie, ktoré sú v S-fáze bunkového cyklu. Jedným z dôležitých metabolitov cyklofosfamidu je akroleín, ktorého tvorba spôsobuje toxické poškodenie močového mechúra.

[1], [2], [3], [4], [5]

Liečba cyklofosfamidom

K dispozícii sú dva pojmy cyklofosfamid liečba: perorálny príjem v dávke 12 mg / kg za deň a intermitentnú bolusovej intravenóznej podávaní vysokých dávok (pulzné terapia) prípravku v dávke 500-1000 mg / m ² v priebehu prvých 3-6 mesiacoch mesačne, a potom 1 krát za 3 mesiace po dobu 2 rokov alebo viac. V oboch liečebných režimov nevyhnutné pre udržanie hladiny leukocytov u pacientov do 4000 mm ³. Všeobecne platí, že liečba s cyklofosfamidom (s výnimkou reumatoidnej artritídy), v kombinácii s vymenovania miernych alebo vysokých dávkach kortikosteroidov, vrátane pulzný terapie.

Oba režimy zhruba rovnako účinné, ale proti prerušovaného intravenózneho frekvenciu toxicita nižšia ako pri konštantnej orálne podanie, ale na druhej skutočnosti sa preukázalo, iba s lupus nefritída. Súčasne existujú dôkazy o tom, že pacienti s granulomatóza terapiu Wegenerova FLEG a cyklofosfamidom požitia sú rovnako účinné iba proti okamžité výsledky, ale dlhotrvajúci remisii sa podarí dosiahnuť iba s dlhodobou perorálnej dennej dávky lieku. Tak, pulzný terapia sa líši od dlhodobého podávania nízkych dávok cyklofosfamidu na terapeutický profil. V niektorých prípadoch, perorálny príjem nízkych dávok cyklofosfamidu má výhody oproti občasné podávanie vysokých dávok. Napríklad v indukčnej fáze je riziko útlm kostnej drene bol vyšší u pacientov liečených pomocou terapie FLEG, v porovnaní s pacientmi liečenými nízke dávky cyklofosfamid. Ako skutočný zmena počtu leukocytov v periférnej krvi po pulznej terapie je evidentná v 10-20 dní, dávka cyklofosfamidu môže byť zmenená iba po mesiaci, zatiaľ čo v dennej dávke cyklofosfamidu príjem lieky môžu byť vybrané na základe priebežného monitorovania hladiny leukocytov periférnej krvi a zmena funkcie obličiek. Nebezpečenstvo toxických reakcií v počiatočných štádiách liečby vysokými dávkami cyklofosfamidu je obzvlášť vysoké u pacientov s mnohopočetným orgánovú dysfunkciou, rýchle progresiu zlyhania obličiek, ischemické črevné ochorenia, rovnako ako u pacientov užívajúcich vysoké dávky kortikosteroidov.

V procese liečby cyklofosfamidom je mimoriadne dôležité pozorne sledovať laboratórne parametre. Na začiatku liečby sa má vykonať všeobecný krvný test, stanovenie hladiny trombocytov a močových sedimentov každých 7-14 dní a so stabilizáciou procesu a dávky lieku - každé 2 3 mesiace.

Ako funguje cyklofosfamid?

Cyklofosfamid má schopnosť ovplyvňovať rôzne štádiá bunkovej a humorálnej imunitnej odpovede. Spôsobuje:

• absolútna T- a B-lymfopénia s prevažujúcou elimináciou B-lymfocytov;
• Potlačenie blast-transformácie lymfocytov v reakcii na antigénne, ale nie mitogénne podnety;
• inhibícia syntézy protilátok a kožnej precitlivenosti na pokožku;
• zníženie hladiny imunoglobulínov, rozvoj hypogamaglobulinémie;
• potlačenie funkčnej aktivity B-lymfocytov in vitro.

Avšak, spolu s imunosupresiou popísané imunostimulačné účinky cyklofosfamidu spojené predpokladá, s rôznou citlivosť T a B lymfocytov vystavené lieku. Účinky cyklofosfamidu na imunitný systém a do istej miery závisia od charakteristík terapie. Napríklad, existuje dôkaz, že dlhšom státí príjem nízkou cyklofosfamid dávky vo väčšom rozsahu, spôsobuje depresie bunkovej imunity, prerušované podávaní vysokých dávok je spojené predovšetkým s potlačením humorálnej imunity. V posledných experimentálnych štúdií spontánne vyvíja autoimunitné ochorenia dosiahnutý u transgénnych myší, bolo ukázané, že cyklofosfamid ovplyvnený v rôznej miere pre rôzne subpopulácie T-lymfocytov, ktoré riadia syntézu protilátok a protilátky. Bolo zistené, že cyklofosfamid do značnej miery potláča Th1 závislé než Th2 závislé, imunitné reakcie, ktorá vysvetľuje dôvod výraznejšie potlačenie syntézy autoprotilátok proti zaobchádzaniu s cyklofosfamidom u autoimunitných ochorení.

Klinické použitie

Cyklofosfamid je široko používaný pri liečení rôznych reumatických ochorení:

• Systémový lupus erythematosus. Glomerulonefritída, trombocytopénia, pneumonitída, cerebrovaskulárne ochorenie, myozitída.
• Sistmnye vaskulitída: Wegenerova granulomatóza, polyarteritis nodosa, Takayasův choroba, Chardzhev-Strauss syndróm, esenciálne zmiešaná kriolobulinemiya, Behcetova choroba, hemoragické vaskulitída, reumatoidná vaskudit.
• Reumatoidná artritída.
• Idiopatické zápalové myopatie.
• Systémová sklerodermia.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Nežiaduce účinky

Potenciálne reverzibilné:

• Potlačenie hematopoézy kostnej drene (leukopénia, trombocytopénia, pancytopénia).
• Poranenie močového mechúra (hemoragická cystitída).
• Gastrointestinálne ochorenie (nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha).
• Interkurentné infekcie.
• Alopécia.

Potenciálne nezvratné:

• Karcinogenézy.
• Neplodnosť.
• Ťažké infekčné komplikácie.
• Kardiotoxické účinky.
• intersticiálnej pľúcnej fibrózy,.
• Nekróza pečene.

Najčastejšou komplikáciou vyplývajúcou z liečby cyklofosfamidu je hemoragická cystitída, ktorej vývoj bol popísaný u takmer 30% pacientov. Frekvencia hemoragickej cystitídy je o niečo menšia na pozadí parenterálneho než perorálneho podávania cyklofosfamidu. Hoci hemoragická cystitída sa označuje ako reverzibilné komplikácie, v niektorých prípadoch predchádza vývoj fibrózy a dokonca rakoviny močového mechúra. Na prevenciu hemoragickej cystitídy sa odporúča použitie mesny, detoxikačného činidla, ktoré znižuje riziko hemoragickej cystitídy spôsobenej cyklofosfamidom.

Aktívna zložka mesny je syntetická sulfhydrylová látka 2-merkaptoetánsulfonát. Vydanie vo forme sterilného roztoku obsahujúceho 100 mg / ml mesny a 0,025 mg / ml edetanu (pH 6,6-8,5). Po intravenóznom podaní mesny sa veľmi rýchlo oxiduje na jeho hlavný metabolit, mesna disulfid (dimesna), ktorý sa vylučuje obličkami. V obličkách, mesna disulfid redukuje na voľných thiolových skupín (mesna), ktoré sú schopné chemicky reagovať s cyklofosfamidom metabolity urotoksicheskimi - akroleín a 4-hydroxycyklofosfamid.

Mesna sa podáva intravenózne v množstve rovnom 20% dávky cyklofosfamidu (objem / objem) pred a po 4 a 8 hodinách po užití cyklofosfamidu. Celková dávka mesny je 60% dávky cyklofosfamidu.