X-spojený hyper-IgM syndróm typu 1 (HIGM1)

X-viazaný syndróm hyper-IgM typu 1 (NIGM1) je najbežnejšou formou ochorenia: táto varianta predstavuje približne 70% prípadov hyper-IgM syndrómov.

Pred viac ako 10 rokmi bol objavený gén, ktorého mutácie vedú k rozvoju formy HIGM1 choroby. V roku 1993 boli publikované výsledky z piatich nezávislých výskumných skupín ukázalo, že mutácia v géne CD40 ligand (CD40L) je molekulárnej defekt základom X-viazaná forma hyper IgM syndrómu. Gén kódujúci proteín gp39 (CD154) - CD40L je umiestnený na dlhom ramene X chromozómu (Xq26-27). Ligand CD40 sa exprimuje na povrchu aktivovaných T lymfocytov.

Doteraz bolo objavených viac ako 100 jedinečných mutácií génu CD40L. Mutácie sa vyskytujú v celom géne. Pri niektorých mutáciách sa môžu exprimovať malé množstvá CD40L, čo spôsobuje miernejší klinický fenotyp choroby. Široká škála infekčných prejavov u pacientov s XHIGM je spôsobená kombinovanou imunodeficienciou. Vada je priamym dôsledkom interakcie protilátka dvojice receptor porušenie CD40-CD40L, čo vedie k narušeniu signálu prostredníctvom CD40 B-lymfocytov a syntézy IgG. Cell závada, v dôsledku čoho zlomené protiinfekčné odolnosť proti intracelulárnym patogénom a oportúnnych infekcií rozvíjať a narušený zrenia T lymfocytov vyvolaného porušenie interakcie T lymfocytov s bunkami prezentujúcimi antigén (APC). Pravdepodobné hladiny IgM u pacientov sa zvyšuje s vekom, a to najmä v prípadoch neskorom začiatkom substitučnej terapie, ktorá odráža väčšiu mieru chronickej antigénne stimuláciu ako priamy dôsledok molekulárnej vady.

Symptómy X-viazaného hyper-IgM syndrómu typu 1 (NIGM1)

Prvé klinické príznaky HIGM1 môžu byť pripísané infekciám na rôznych miestach.

Podobne ako u iných defektov protilátky, klinický obraz HIGMI dominuje opakované bakteriálne infekcie. S najväčšou frekvenciou sa zaznamenáva zapojenie rôznych oddelení bronchopulmonálneho systému, orgánov ENT. Opakovaná pneumónia sa vyznačuje tendenciou k predĺženiu toku, nedostatočnou odpoveďou na štandardnú antibiotickú liečbu.

Okrem toho infekčné spektrum obsahuje Toxoplasma gondii P. Carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria, t.j. Oportúnne infekcie typické pre bunkové defekty. Vírusové a hubové infekcie sú tiež zaznamenané. Približne jedna tretina pacientov s hyper-IgM s diagnózou stavu imunitnej nedostatočnosti je umiestnená, keď sa u pacienta vyvinie zápal pľúc pneumocysty vo veku 1 roku.

Charakteristickým znakom syndrómu XHIGM je zapojenie gastrointestinálneho traktu do infekčného procesu s ulceratívnymi léziami rôznych oddelení. Hnačka, ktorá sa vyvíja u 50% pacientov, môže byť akútna aj chronická a často je spôsobená kryptosporidózou. Táto infekcia je tiež spojená s vysokým výskytom sklerotizujúcej cholangitídy - závažnej a často fatálnej komplikácie syndrómu gynep-IgM spojeného s X. Vysoká incidencia pečeňových nádorov a žlčových ciest je tiež charakteristická pre pacientov s XHIGM. Normálne CD40 nie je exprimovaný biliárnym epitelom a jeho expresia nastane, keď nastane zápal, infekcia. Nedostatok väzby CD40 buniek biliárneho epitelu s ligandom CD40 vedie k ich nekontrolovanej proliferácii. Poškodenie pečene u tejto skupiny pacientov možno identifikovať ako jednu z najvážnejších komplikácií, ktoré určujú priebeh a prognózu ochorenia.

Medzi infekciami centrálneho nervového systému u pacientov s hyper-IgM syndrómom je zaznamenaná meningoencefalitída spôsobená enterovírusmi a toxoplazmami.

Najčastejším neinfekčným prejavom ochorenia je neutropénia. Neytoropeniya, s recidivujúcim stomatitída sa vyskytuje v 50% prípadov X-viazanú hyper IgM syndróm, u niektorých pacientov počas neutropénia, ťažká, s častými relapsami, zatiaľ čo iní - prerušovane v prírode, Genesis neutropénie u XH1GM nie je jasné, autoprotilátky proti neutrofilov nie je definované , neexistuje jasná korelácia medzi variantom mutácie v géne ligandu CD40 a vývojom neutropénie. Neutropénia sa tiež vyskytuje u pacientov infikovaných infekciou parvovírusom B19. B-lymfocyty, tymických epiteliálne bunky, a prípadne ďalšie (mikroprostredie buniek kostnej drene) vylučujú faktor stimulujúci kolónie granulocytov v odozve na stimuláciu CD40 receptorov, to však nie je vysvetlené absencia neutropénie vo zvyšku pacientov s deficitom CD40 ligand.

Autoimunitné poruchy sú charakteristickým prejavom hyper-IgM syndrómu. Medzi autoimunitnými komplikáciami je frekvencia nešpecifickej ulceróznej kolitídy, sklerotizujúca cholangitída vysoká. Vyvinula sa tiež imunitná cytopénia, séronegatívna artritída, nefritída,

Pre X-viazanú formu syndrómu giper-IgM je lymfadenopatia charakteristická, v niektorých prípadoch významná, hepatosplenomegália. Pacienti lymfatických uzlín CD40L deficitné sú charakteristické narušeniu štruktúry, hypoplázia alebo neprítomnosti zárodočných centier, neefektívne interakciu CD40-CD40L v eksgrafollikulyarnyh zónach, a v dôsledku toho, narušenie bunkovej nábor progenitorových koncových centier.

Diagnóza X-viazaného hyper-IgM syndrómu typu 1 (NIGM1)

Imunologicky sa pacienti s mutáciami CD40L vyznačujú prudkým poklesom sérových IgG, IgA, IgE pri normálnych alebo vysokých hladinách IgM.

Počet cirkulujúcich B-lymfocyty a hlavné subpopulácie lymfocytov normálne, aj keď populácia IgDSD27 + pamäťové B lymfocyty u týchto pacientov je značne znížená. Vo väčšine prípadov, proliferatívna odpoveď na anti-CD3 protilátky a PHA je drvená, pozitívne kožné testy s bakteriálnych a hubových antigénov. Funkcia CD40 receptor B-lymfocytov vo forme X-viazaného hyper-IgM konzervované ako preukázaná schopnosťou in vitro IgG a IgE produkcie lymfocytov periférnej krvi, keď ich inkubácie s anti-CD40 protilátky alebo rozpustný CD40L, v prítomnosti cytokínov. U pacientov s X-viazanou formu chýba alebo drasticky znížená (zriedka) expresie CD40L aktivovanej CD4 + lymfocytov, čo je kritérium pre diagnózu X-viazanú formu hyper-IgM,

Liečba X-viazaného hyper-IgM syndrómu typu 1 (NIGM1)

Ak je vek pacienta kratší ako 8 rokov, pri absencii závažných infekčných prejavov a tiež za prítomnosti optimálneho darcu je transplantácia kmeňových buniek kostnej drene terapeutickou voľbou. Konzervatívna terapia XHIGM pozostáva z profylaktickej náhrady intravenóznymi imunoglobulínovými prípravkami (DIGI) v dávkach 400-600 mg / kg mesačne.

Predtransfúzna koncentrácia IgG u pacientov sa má udržiavať v koncentrácii 500 mg / dl. Riadenie infekcií sa dosiahne udržiavaním normálnej hladiny sérového IgG, antibiotickej liečby. Malé deti sú obzvlášť náchylné na infekciu pneumocysty a zápal pľúc a preto by mali dostať profylaxiu s trimetoprim / sulfametoxazolom (biseptolom). Pacienti s neutropéniou sú predpísané granulované prípravky pre cytotoxický kolónie stimulujúci faktor (granitocyt, neurogén). S rozvojom závažnej autoimunitných komplikácií liečby zahŕňa kortikosteroidy, imunosupresíva, intravenózny imunoglobulín, v u vysoko režime (1-5 g / kg). Aby sa zabránilo vzniku lézií pečene a žlčových ciest, je potrebné starostlivé sledovanie ich stavu vrátane pravidelného ultrazvuku, ak je to potrebné, pečeňovej biopsie. Pretože vývoj chronickej cholangitídy u týchto pacientov súvisí s kryptosporiódou, je potrebné vylúčiť možné zdroje infekcie, t.j. Použite varenú alebo filtrovanú vodu.

Prognóza X-viazaného hyper-IgM syndrómu typu 1 (NIGM1)

Dlhodobá prognóza XHIGM zostáva nepriaznivá. Multicentrická európska štúdia ukázala, že iba 20% pacientov prežíva do 25 rokov. Príčiny smrti sú infekcie v ranom veku, ochorenie pečene a nádorových procesov, v tomto ohľade, je optimálna liečba týchto pacientov je transplantácia kostnej drene od HLA identického súrodenca, rovnaké alebo nepríbuzného darcu pupočníková krv je čiastočne kompatibilné. Aj keď prvé správy o transplantácii kostnej drene u týchto pacientov boli veľmi povzbudzujúce výsledky nedávnej štúdie u pacientov s Xhimi, transplantované v európskych centrách, vykazovala len miera prežitia 68%.