Prerušenie metabolizmu aminokyselín s rozvetveným reťazcom

Valín, leucín a izoleucín sú aminokyseliny s rozvetveným reťazcom; nedostatok enzýmov zapojených do ich metabolizmu vedie k akumulácii organických kyselín s ťažkou metabolickou acidózou.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Javorového sirupového ochorenia

Ide o skupinu autozomálnych recesívnych ochorení spôsobených nedostatkom jednej alebo viacerých podjednotiek dekarboxylázy, ktoré sú aktívne v druhom stupni katabolizmu aminokyselín s rozvetveným reťazcom. Napriek tomu, že sú pomerne zriedkavé, ich frekvencia je významná medzi Amish a Mennonites (pravdepodobne 1/200 narodených).

Symptómy zahŕňajú charakteristický telesný pach podobajúce javorový sirup (obzvlášť silný v ušného mazu) a závažné problémy sa v prvých dňoch života, počnúc s výskytom zvracanie a ospalosť, a ak sa nelieči, postupuje do kŕče, kómy a smrti. U pacientov s miernymi formami ochorenia sa symptómy môžu vyskytnúť iba pri strese (napríklad infekcia, chirurgia).

Medzi biochemické zmeny patrí výrazná ketómia a acidémia. Diagnóza je založená na zvýšení hladiny aminokyselín s rozvetveným reťazcom v plazme (najmä leucíne).

V akútnom období môže byť potrebná peritoneálna dialýza alebo hemodialýza so súčasnou intravenóznou hydratáciou a výživou (vrátane vysokých dávok glukózy). Dlhodobá liečba zahŕňa obmedzenie dodávky potravy s rozvetveným reťazcom aminokyselín; Súčasne ich malé množstvá sú potrebné pre normálny metabolizmus. Thiamín je dekarboxylačným kofaktorom a niektorí pacienti reagujú na zlepšenie podávania vysokých dávok tiamínu (do 200 mg perorálne jedenkrát denne).

Isovalerová acidémia

Tretím krokom v metabolizme leucínu je konverzia izovaleryl-CoA na 3-metylkrotonyl-CoA, stupeň dehydrogenácie. Nedostatok tejto dehydrogenázy vedie k zvýšeniu hladiny kyseliny izovalerovej, takzvaného syndrómu "spotených nôh", pretože nahromadená kyselina izovalerová voní ako pot.

Príznaky akútnej formy sa vyvíja v prvých dňoch života a obsahujú malé množstvo príjmu potravy, vracanie a respiračné zlyhanie, objavujúce sa s vývojom metabolickej acidózy u pacientov s hlbokou aniónovú medzerou, hypoglykémia a hyperamonémie. Často sa rozvíja útlak funkcie kostnej drene. Chronická prerušovaná forma sa nemusí objaviť niekoľko mesiacov alebo rokov.

Diagnóza je založená na detekcii zvýšenej hladiny kyseliny izovalerovej a jej metabolitov v krvi alebo v moči. V akútnej forme liečba zahŕňa intravenóznu rehydratáciu a parenterálnu výživu (vrátane vysokých dávok glukózy) a opatrenia na zvýšenie vylučovania kyseliny izovalerovej; glycín a karnitín môže zvýšiť jeho vylučovanie. Ak sú tieto opatrenia nedostatočné, môže byť potrebná náhradná transfúzia krvi a peritoneálna dialýza. Dlhodobá liečba zahŕňa obmedzenie príjmu leucínu spolu s jedlom a pokračovanie v ďalšom podávaní glycínu a karnitínu. Prognóza je vynikajúca pre liečbu.

Propionová acidóza

Nedostatok propionyl-CoA-karboxylázy, enzýmu zodpovedného za konverziu kyseliny propiónovej na metylmalonát, vedie k akumulácii kyseliny propiónovej. Príznaky sa objavujú počas prvých dní alebo týždňov života a zahŕňajú nízku chuť do jedla, vracanie a respiračné zlyhanie v dôsledku metabolickej acidózy s hlbokým anion gap, hypoglykémia, a hyperamónii. Môžu sa objaviť záchvaty a je často zaznamenaná depresia kostnej drene. Fyziologický stres môže spôsobiť opakované útoky. V budúcnosti môžu mať pacienti mentálnu retardáciu a neurologické poruchy. Propionová acidémia môže byť tiež súčasťou poruchy s viacerými nedostatkami karboxylázy, nedostatkom biotínu alebo biotinidázy.

Diagnóza je navrhnuté zvýšené hladiny metabolitov kyseliny propiónovej, vrátane metiltsitrat a Tiglath a glycínový konjugáty v moči a krvi a potvrdené meraním aktivity propionyl CoA karboxylasy v leukocytoch alebo kultivovaných fibroblastov. Liečba akútnych prejavov zahŕňa intravenóznu hydratáciu (vrátane vysokých dávok glukózy) a parenterálnu výživu; môže byť užitočný karnitín. Ak sú tieto opatrenia nedostatočné, môže byť potrebná peritoneálna dialýza alebo hemodialýza. Dlhodobá liečba zahŕňa diétne obmedzenia Prichádzajúce prekurzorov aminokyselín a mastných kyselín s reťazcom s pridanou, ako aj prípadné ďalšie pokračujúce podávanie karnitínu. Niektorí pacienti reagujú na vysoké dávky biotínu, pretože sú kofaktorom pre propionyl-CoA a iné karboxylázy.

Metylmalonátová acidémia

Táto porucha je dôsledkom nedostatku metylmalonyl-CoA mutázy, ktorý premieňa metylmalonyl-CoA (produkt karboxylácie propionyl-CoA) na sukcinyl-CoA. Adenosylkobalamín, metabolit vitamínu B12, je kofaktorom; jeho nedostatok môže tiež spôsobiť metylmalónovú acidémiu (rovnako ako homocystinúriu a megaloblastickú anémiu). Nastáva nahromadenie kyseliny metylmalónovej. Vek nástupu, klinické prejavy a liečba sú podobné tým, ktoré majú kyselinu propiónovú, okrem toho, že u niektorých pacientov môže byť efektívny skôr kobalamín než biotín.