Patofyziologická jednota vývoja osteoporózy a arteriosklerózy krvných ciev

V štruktúre úmrtnosti vo vyspelých krajinách vedúca úloha patrí chorobám obehového systému. Kardiovaskulárne ochorenia (arteriálna hypertenzia, ischemická choroba srdca, infarkt myokardu), založené na ateroskleróze, sa správne nazývajú epidémiou XXI. Storočia.

. Podľa WHO sa počet úmrtí vzrastie na 20 miliónov súčasne, jeden z hlavných príčin funkčným poškodením a invalidity u dospelej populácie je osteoporóza (OP) vo svete za rok na kardiovaskulárne choroby zabíja viac ako 17 miliónov ľudí a do roku 2015 - najznámejšou a často sa vyskytujúcou chorobou kostného systému vo svete s prevalenciou súvisiacou s vekom. Osteoporóza je multifaktoriálne polygénny ochorenie skeletu, je najbežnejšou formou metabolického osteopatia. Choroba je charakterizovaná stratou kostnej hmoty, v rozpore s ich microarchitectonics (zničenie trámcoviny), zníženou pevnosťou a vysokým rizikom zlomeniny.

Je zlomeniny, z ktorých najzávažnejšie - zlomeniny krčka stehennej kosti a polomerom v dolnej tretine predlaktia, - definovať zdravotné a zdravotne-sociálny význam tohto ochorenia, vrátane zvýšenej úmrtnosti a súvisiaceho významné ekonomické straty. Zvláštnosť osteoporózy spočíva v tom, že táto choroba postihuje väčšinou starších a senilných ľudí. Výrazný nárast výskytu osteoporózy, pozorovaný od druhej polovice XX storočia., Prirodzene odráža demografické zmeny, ktoré sa odohrávajú v populácii a starnutím populácie sa vyskytujú vo všetkých priemyselných krajinách. Početné epidemiologické štúdie, ktoré sa nedávno uskutočnili vo svete av Európe naznačujú pozitívnu koreláciu medzi kardiovaskulárnymi ochoreniami a patologickými stavmi kostného systému. Súčasne mnohí autori spájajú osteoporózu s progresiou aterosklerózy vrátane kalcifikácie stien ciev. U žien s osteoporotických zlomenín pozorovanej rýchlosti rastu kalcifikácie aorty a koronárnych tepien, ktorého expresia koreluje so znížením kostnej minerálnej denzity (BMD).

Štúdie S. O. Song a kol. Bol nájdený vzťah medzi poklesom BMD chrbtice a proximálnou stehennou kosťou a nárastom obsahu vápnika v koronárnych artériách podľa počítačovej tomografie s elektrónovým lúčom. M. Naves a kol. Bolo zistené, že u žien s postmenopauzálnou osteoporózou poklesu BMD na štandardnou odchýlkou vrchol kostnej hmoty je spojená so zvýšeným rizikom celkovej úmrtnosti o 43% a predčasných úmrtí na kardiovaskulárne ochorenia. Ďalšie štúdie tiež zistila, že u pacientov so zníženou BMD častejšie pozorované zvýšenie koncentrácie lipidov v krvi sa vyvíja vážnejšie koronárnej aterosklerózy, riziko významne mŕtvice a infarktu zvyšuje. Tieto údaje naznačujú, že zvýšenie frekvencie osteoporózy, ektopickej kalcifikácie a aterosklerózy u rovnakých pacientov má bežný patogenetický základ. Koncepcia, že kardiovaskulárne ochorenia a osteoporóza sú spojené prostredníctvom markerov, ktoré súčasne ovplyvňujú cievne a kostné bunky, bola potvrdená v rozsiahlych experimentálnych štúdiách.

Kandidát na rolu tokenu je novo identifikovaný proteín osteoprotegerínu (OPG), ktoré patria do rodiny receptora faktora Nekros nádorov a patrí do systému RANKL-RANK-OPG-cytokínov.

[1], [2]

Remodelovanie kosti a úloha systému rankl-rank-opg

Osteoporóza je ochorenie, ktoré je založené na procesoch porúch prestavby kostí so zvýšením resorpcie kosti a znížením syntézy kostí. Obaja procesu tvorby kosti sú úzko spojené a sú výsledkom bunkovej interakcie osteoblastov (OB) a osteoklastov (OC) pochádzajúcich z rôznych prekurzorov bunkovej línie osteoblastov - mezenchýmových kmeňových buniek, osteoklasty - z buniek monocytov-makrofágov kostnej drene. Osteoblasty sú mononukleárne bunky, ktoré sa podieľajú na procese tvorby kostí a mineralizácii buniek kostnej matrice. Osteoblasty zohrávajú zásadnú úlohu pri modulácii remodelácie kostí a regulácii metabolickej aktivity iných kostných buniek. Oni vylučujú rad biologicky aktívnych látok, pomocou ktoré ovplyvňujú proces dozrievania buniek - predchodca osteoklastov, transformácia na veľkých viacjadrových buniek, ktoré môžu byť zapojené do kostnej resorpcie, tj resorpcia kosti, pôsobí iba na mineralizovanej kosti bez zmeny skutočného matrici kosti .. ,

Dozrievanie a diferenciácie osteoblastov sa vykonáva pod vplyvom rôznych špecifických faktorov, ktoré ovplyvňujú proces pre-transkripčný z ktorých najdôležitejšie je Cbfal proteín (jadro viažuci faktor oleja, tiež známe ako súvisiace zakrslík transkripčný faktor 2; RUNX2). Myši sa zlyhaním / RUNX2 Cbfal je výrazné spomalenie v procese tvorby kosti, nie je možné vysledovať zrenia na bunky. Na rozdiel od toho podania rekombinantného zvieracieho Cbfal spôsobuje expresiu génov v bunkách neosteogennyh inherentnú osteoblasty. Významnú úlohu vykonáva Cbfal / RUNX2 pri diferenciácii a dozrievanie osteoblastov je tiež evidentné v schopnosť proteínu regulovať funkciu mnohých génov, ktoré sa zúčastňujú syntézy kostných proteínov: kolagén typu 1, osteopontínu (OPN), osteokalcín a sialoprotein. Rast a funkčnú schopnosť O vplyve ako parakrinný a / alebo autokrinný faktorov regulujúcich aktivitu intranukleárny transkripčných procesov syntézu OPN a osteokalcínu. Tie zahŕňajú rad rastových faktorov, bunka, modulátory cytokínov, hormonálne účinných látok. Predpoklad, že aktivácia a regulácia remodelácia kosti je dôsledkom interakcie osteoblastov a osteoklastov, bola potvrdená v početných výskumných prác. Významný pokrok v pochopení procesov remodelácie kosti bolo dosiahnuté otvorením cytokínu RANKL-RANK-OPG-systému, ktorý hrá kľúčovú úlohu pri vzniku, diferenciáciu a aktivitu osteoklastov. Otvorenie tohto systému je základným kameňom pre pochopenie patogenézy osteoporózy, reguluje osteoklastogenezi a resorpciu kosti, ako aj ďalšie procesy zapojené do miestneho remodelácia kosti. Regulácia osteoklastogeneze vykonáva predovšetkým v dvoch cytokínov: ligand - aktivátor nukleárneho faktora-kappa B (RANKL), a OPG na faktor stimulujúci pozadí permisívnej akcie kolónie makrofágov (M-CSF).

RANKL - glykoproteín produkovaný bunkami osteoblastov radu, aktivovaných T-lymfocytov, ktoré patria do superrodiny ligandy faktora nekrózy nádorov (TNF) je hlavný stimul osteoklastov zrenia. Molekulárna podstata medzibunkových interakcií týkajúcich RANKL-RANK-OPG-systému môže byť vyjadrená takto: RANKL, je exprimovaný na povrchu osteoblastov, je to spojené s RANK-receptor sa nachádza na bunkových membránach - prekurzorov OK, a vyvoláva proces diferenciálneho tsirovki a aktiváciu osteoklastov. Súčasne kmeňových buniek kostnej drene a uvoľniť ON M-CSF. Tento rast polypeptid faktor interakciu s vysokou afinitou na transmembránový receptor (c-FMS), aktivuje intracelulárne tyrozín kinázy tým, že stimuluje proliferáciu a diferenciáciu buniek, - na osteoklastov prekurzor. Proliferatívnej aktivita M-CSF výrazne zvyšuje, keď je vystavená ON parathormónu, vitamín D3, interleukín 1 (IL-1), TNF a, naopak, klesá pod vplyvom estrogénu a OPG. Estrogény interagovať s intracelulárnej receptormi, zvýšiť proliferáciu a funkčnú aktivitu bunky, zároveň zníženie funkcie osteoklastov, stimuluje produkciu osteoblastov OPG. OPG - rozpustný receptor pre RANKL, produkovaný a uvoľňovaný osteoblastických buniek a buniek strómy, vaskulárnych endoteliálnych buniek a B-lymfocytov. OPG pôsobí ako endogénny receptor-pasca pre RANKL, blokovaním jeho interakcie s vlastným receptorom (RANK), a tým inhibuje tvorbu zrelých viacjadrových buniek osteoklastov, prerušovať proces osteoklastogeneze a zníženie aktivity kostnej resorpciu. Syntetizovaný a uvoľniť ON buniek RANKL je špecifický faktor nevyhnutný pre rozvoj a fungovanie OK. RANKL interaguje s tropný ňou RANK receptor na bunkovej membráne - predchodca OK (spoločný prekurzor pre osteoklasty a monocyty / makrofágy), čo vedie k intracelulárnej kaskádových genómovej trans-formácií. RANK pôsobí na nukleárneho faktora kappa B (NF-kB), podľa TRAF6 spojený receptorového proteínu, ktorý aktivuje a translokiruet NF-kB z cytoplazmy do jadra.

Akumulácia aktivovaného NF-kB NFATcl zvyšuje expresiu proteínu, ktorý je špecifický spúšť, ktorá iniciuje proces transkripcie génov intracelulárnu procese pretvárania osteoklastogeneze. Diferencované osteoklastov trvá určitú pozíciu na povrchu kosti a vyvíja špecializované cytoskeletu, ktoré mu umožňuje vytvoriť izolovaný dutina resorpčnú mikroprostredie medzi osteoklasty a kostí. OK membrána, ktorá sa mení na dutinu tvorenú bunkou, tvorí množstvo záhybov, získava zvlnený vzhľad, ktorý značne zvyšuje resorbčný povrch. Mikroprostredie vytvorenej dutiny resorpcie sa okyslí elektrogénnym čerpaním protónov do nej. Intracelulárne pH OK sa udržiava za účasti karbonovej anhydrázy II výmenou iónov HCO3 / Cl cez antiresorpčnú membránu bunky. Ionizovanej chlór kanály aniónové vlnitej resorpčnú membránou preniká microcavity resorpcia, čo má hodnotu pH v dutine dosiahne hodnôt 4,2-4,5. Kyslé prostredie poskytuje podmienky pre uvoľnenie kostnej minerálne fázy, a vytvára optimálne podmienky pre degradáciu organickej matrice kosti s kathepsinu K enzýmov syntetizované a uvoľňované do ústnej resorpcie "kyslých vačky" OK. Zvýšenie expresie RANKL priamo vedie k aktivácii resorpcie kostí a k poklesu BMD kostry. Zavedenie rekombinantného RANKL do konca prvého dňa viedlo k vzniku hyperkalcémie a na konci tretej - významnej strate kostnej hmoty a poklesu MIC. Rovnováha medzi RANKL a OPG skutočne určuje množstvo resorbovanej kosti a stupeň zmeny BMD. V pokusoch na zvieratách sa zistilo, že zvýšená expresia OPG u myší vedie k zvýšeniu kostnej hmoty, a osteopetrózu vyznačujúci sa tým, že zníži množstvo a aktivitu osteoklastov. Naopak, pri vypnutí gén OPG pozorované zníženie BMD, významné zvýšenie počtu zrelých mnohojaderných osteoklasty, straty kostnej hmoty a výskyt spontánnych zlomenín stavcov.

Podkožné podanie rekombinantného OPG myšiam v dávke 4 mg / kg / deň počas týždňa obnovilo MIC. V modeli artritídy u potkanov pomocnú látkou, ktoré spravujú OPG (2,5 a 10 mg / kg / deň) po dobu 9 dní v počiatočnej fáze patologického procesu funkcie RANKL blokované a zabrániť strate kostnej hmoty a chrupavky. Vykonané experimenty naznačujú, že funkcia OPG v zásade spočíva v znížení alebo výraznom "vypnutí" účinkov spôsobených RANKL. Teraz sa ukázalo, že udržiavanie vzťahu medzi RANKL a OPG je dôležitou podmienkou udržania rovnováhy medzi resorpciou a tvorbou kostí. Konjugácia týchto dvoch procesov, relatívne koncentrácie RANKL a OPG v kostnom tkanive určujú hlavné determinanty kostnej hmoty a sily. Od otvorenia systému RANKL-rámiky-OPG ako konečný spôsob tvorby a diferenciácie osteoklastov mnohých vedci potvrdili vedúcu úlohu bunkových a molekulárnych mechanizmov patogenéze osteoporózy.

Úloha systému rankl-rank-opg-cytokín v procese vazodilatácie ciev

Predpoklad, že celkom osteoporózy a aterosklerózy, patogenetické základe určitá podobnosť medzi mechanizmami osteoporózy a vaskulárne kalcifikácie je potvrdené mnohých experimentálnych a klinických pozorovaní. Bolo preukázané, že kosti a vaskulárne tkanivá majú mnoho identických vlastností tak na bunkovej, ako aj na molekulárnej úrovni. Kostná dreň a kostné obsahujú endoteliálne bunky a osteoklastov preosteoblasts - odvodené monocyty, z ktorých všetky sú tiež zložkami normálnych bunkových populácií z cievnej steny. Ako kostného tkaniva a arteriálnej cievnej steny v aterosklerotických procesných podmienok zahŕňajú OPN, osteokalcín, kostnej morfogenetické proteín, matrix GLA-proteín, kolagén typu I, rovnako ako matrice pľuzgieriky. V patogenéze aterosklerózy a OP sa podieľajú na diferenciáciu monocytov na makrofágy s penivého cytoplazme v stene cievy a na osteoklasty v kostiach. V cievnej stene sú bunkové prvky, ktoré sa diferencujú na osteoblasty v súlade so štádiami tvorby kostného OM, produkujúc minerálnu zložku kosti.

Zásadne dôležité, je skutočnosť, že RANKL-RANK-OPG-cytokín systém, začatie osteoblasto- osteoklastogenezi a kosti, vrátane indukuje diferenciáciu osteoblastov a OK, a procesu mineralizácia cievnej steny. Medzi súčasti tohto systému, priamo ukazuje na existenciu vzťahu medzi osteoporózy a aterosklerózy, OPG priťahuje najviac pozornosti výskumníkov. Je známe, že OPG je exprimovaný nielen bunky kostného tkaniva, ale bunky kardiovaskulárneho systému: myocardiocytes, buniek hladkého svalstva tepien a žíl, vaskulárnych endoteliálnych bunkách. OPG je modulátor vaskulárnej kaltsfikatsii, ktoré bolo potvrdené v experimentálnej práci Mogopu S. A kol., Ktoré sa vykonáva intaktných myšiach a zvierat s poruchou / neprítomnosti expresie génu poskytuje OPG. Bolo zistené, že u myší s narušenou schopnosť syntetizovať OPG (OPG - / -), na rozdiel od kontrolnej skupiny zvierat nepozorovala aktivácia procesu arteriálnej kalcifikácii v súvislosti s vývojom osteoporózy a zlomenín viac. Naopak zavedenie zvierat pod expresiou syntézy OPG génu prispel k útlaku ako kostnej resorpcie a kalcifikácie ciev.

Zápal hrá kľúčovú úlohu vo všetkých štádiách aterosklerózy, spolu s podstatným zvýšením plazmatických koncentrácií markery zápalu - cytokínov (interleukín-1, a-TNF), ktorý, podľa poradia, indukujú resorpciu kostí. Podľa zápalové povahy aterosklerózy expresie a uvoľňovanie do krvného obehu a okolité tkanivá OPG endotelových buniek a buniek hladkého svalstva cievnych stien sa vykonáva pod vplyvom týchto prozápalových faktorov. Naproti tomu, bunky strómy, endoteliálnych buniek a cievnych tkanív hladkého svalstva nereaguje zvýšenú syntézu a uvoľňovanie OPG meniť obsah vitamínu D3 alebo parathormónu (PTH) v krvnej plazme. OPG zabraňuje vitamín D3 v dôsledku ektopického kalcifikácie v cievach, a zároveň zvýšiť OPN obsahu základné nekomerčné kolagénne bielkoviny kostnej matrice, ktorá pôsobí ako inhibítor cievne mineralizácie, a ako spúšťač syntézu a uvoľňovanie endotelového a bunky hladkého svalstva OPG. OPN, inhibíciu tvorby hydroxyapatitu matrice (in vitro) a vaskulárne kalcifikácii, (in vivo), v dostatočne vysokých koncentráciách je syntetizovaný a uvoľňovaný bunky hladkého svalstva, cievnu stenu a mediálne intimy makrofágov. Syntéza OPN je v oblasti s výhodným mineralizácie cievnej steny a je regulovaná prezápalového míľ a osteogénny faktorov. Spolu s AUZ integrínu syntetizovaný endotelových bunkami v oblasti aterogenézy, OPN určuje NF-kB-závislý účinok OPG zachovať integritu endoteliálnych buniek. Tak, zvýšenie koncentrácie v krvnej plazme a cievne tkanivá OPG, pozorované u kardiovaskulárnych ochorení, môžu byť výsledkom aktivity endotelových buniek pod vplyvom zápalových markerov, a dopadom OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mechanizmu.

Aktivácia NF-kB v makrofágoch arteriálnej steny a OC je tiež jedným z dôležitých mechanizmov spájajúcich osteoporózu a aterosklerózu. Zvýšená NF-kB aktivita je výsledkom pôsobenia cytokínu uvoľňovaný aktivovanými T-bunkami v INTI ciev, čím sa zvyšuje kinázovej aktivity serín / treonín (Akt, proteín kináza B), čo je dôležitý faktor pre funkciu, a to predovšetkým z vaskulárnych endoteliálnych buniek.

Bolo zistené, že v dôsledku zvýšenia proteín kinázovej aktivity je pozorované Enos stimuláciu a zvýšiť produkciu oxidu dusnatého (NO), mechanizmus sa podieľa na udržiavaní integrity endoteliálnych buniek. Rovnako ako OPG, syntéza RANKL a uvoľňovanie endotheliálních buniek sa vykonáva pod vplyvom zápalových cytokínov, ale dopadom vitamínu D3 alebo PTH sú schopné zvýšiť koncentráciu RANKL vo stromálnych bunkách alebo na.

Zvýšenie koncentrácie RANKL v arteriálnej a venóznej nádob sa vykonáva v dôsledku inhibičné účinky transformujúci rastový faktor (TGF-pj) v OPG procese expresie, ktorého obsah je značne znížené pod vplyvom tohto faktora má viacsmerné vplyv na obsah RANKL na plavidlách kostí a krvné: kostnej TGF -Pj podporuje expresiu OPG ON a ako výsledok, OPG, väzba RANKL, znižuje jeho koncentráciu a aktivitu osteoklastogeneze. Plavidlo steny TGF-PJ zvyšuje pomer RANKL / OPG, a v dôsledku toho, RANKL obsah interakcií s receptorom pozície v membránovom povrchu endoteliálnych buniek intracelulárnych signalizačných systémov, stimuluje osteogenesis cievnych buniek aktivuje kalcifikácie proces, proliferáciu a migráciu buniek, remodelovania matice. Výsledkom novej koncepcie založenej na moderné myšlienke bunkovej a molekulárnej mechanizmy remodelovania kostí pri osteoporóze-ných a aterosklerozirovaniya procesu, objasniť vedúcu úlohu cytokínov RANKL-RANK-OPG-systému pri vykonávaní týchto ochorení, bolo syntéza novej generácie drogy - denosumab. Denosumab (Prolia, Amgen Začlenenie) - ľudské špecifické monoklonálne protilátky s vysokou afinitou k RANKL, blokovať funkciu tohto proteínu. Početné laboratórne a klinické štúdie ukázali, že denosumab, vykazuje vysokú schopnosť znižovať aktivitu RANKL, výrazne spomaľuje a oslabuje stupeň kostnej resorpcie. V súčasnej dobe, denosumab sa používa ako prvá línia, spolu s bisfosfonáty u pacientov so systémovým osteoporózou, aby sa zabránilo zlomenín kostí. Zároveň S. Helas a kol. Denosumab nastaviť inhibičný účinok na schopnosť RANKL realizovať proces vaskulárnej kalcifikácie. To znamená, že zistenia otvárajú nové príležitosti pre spomalenie progresie osteoporózy a cievne aterosklerózy, prevencii kardiovaskulárnych komplikácií osteoporózy, zdravie a životy pacientov.

S. Sagalovsky, Richter. Patofyziologická jednota vývoja osteoporózy a arteriosklerózy ciev / International Medical Journal - №4 - 2012