Primárna imunodeficiencia

Primárna imunodeficiencia - vrodené poruchy imunitného systému spojené s genetickými defektmi jednej alebo viacerých zložiek imunitného systému, a to bunkovej a humorálnej imunity, fagocytózy, komplementového systému. Primárne stavy imunitnej nedostatočnosti (IDS) sú len prípady pretrvávajúceho narušenia funkcie koncového efektora poškodeného spoja, ktoré sa vyznačujú stabilitou a reprodukovateľnými laboratórnymi charakteristikami.

Čo je primárna imunodeficiencia?

Klinický obraz primárnych stavov imunodeficiencie sa vyznačuje opakovanými a chronickými infekčnými ochoreniami, v niektorých formách sa zvyšuje frekvencia alergie, autoimunitné ochorenia a vývoj niektorých malígnych nádorov. Niekedy môže byť primárna imunodeficiencia dlhodobo asymptomatická.

Epidemiológia

Genetické defekty imunitného systému sú zriedkavé, podľa najbežnejších odhadov, približne 1 z 10 000 detí. Avšak prevalencia rôznych foriem PIDS nie je rovnaká. Zastúpenie početnosti rôznych foriem PIDS môžu zoznámiť s početnými registre primárnej imunodeficiencie, ktorá vedie do rôznych krajín a dokonca aj regiónoch. Najčastejšou humorálnou primárnou imunodeficienciou, ktorá je spojená s jednoduchosťou diagnózy a lepším prežitím takýchto pacientov. Naproti tomu v skupine SCID, väčšina pacientov zomiera počas prvých mesiacov života, často bez vivo diagnózy. Primárne imunodeficiencie u iných väčších chýb často má svetlé vneimmunnye klinické a laboratórne markery, ktoré umožňujú diagnózu kombinovanú imunitný deficiencie s ataxia-telangiektázie, Wiskott-Aldrichov syndróm, chronická mukokutánna kandidóza.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Príčiny primárnej imunodeficiencie

V súčasnosti bolo dešifrovaných viac ako 140 presných molekulárno-genetických defektov, ktoré vedú k pretrvávajúcim imunitným dysfunkciám. Boli zmapované chybné gény, asociované abnormálne produkty a postihnuté bunky rôznych foriem primárnej imunodeficiencie.

V súvislosti s obmedzenou dostupnosťou molekulárnej genetickej diagnózy primárnej imunodeficiencie prevláda fenotypový prístup v každodennej klinickej praxi na základe vonkajších imunologických a klinických parametrov rôznych foriem IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Príznaky primárnej imunodeficiencie

Napriek výraznej heterogenite klinických a imunologických prejavov je možné vyčleniť spoločné znaky charakteristické pre všetky formy primárnej imunodeficiencie.

Primárna imunodeficiencia má hlavný rys - nedostatočná náchylnosť na infekcie, zatiaľ čo iné prejavy imunitnej nedostatočnosti; Zvýšená frekvencia alergií a autoimunitných prejavov, ako aj náchylnosť k neoplázii sú relatívne malé a extrémne nerovné.

Alergické lézie sú nutné pre Wiskott-Aldrichov syndróm a hyper-IgE syndróm a učenie sa selektívnym deficitom (atopická dermatitída, astma), - sa vyskytujú v 40%, s normálnym prietoku vzoru. V priemere, alergické prejavy sa vyskytujú u 17% pacientov. Veľmi významné pre pochopenie alergických reakcií zistenie, že alergické lézie v mnohých z najzávažnejších foriem primárnej imunitnej nedostatočnosti (ID) chýba spolu so stratou schopnosti produkovať IgE a rozvíjať oneskorené reakcie precitlivenosti pseudoallergy (parallergicheskie) reakciu (toksikodermiya, exantém k neznášanlivosti podávané látky a potravín ) je možné vykonávať s akúkoľvek formu ID, vrátane najhlbšie.

Autoimunitné deštrukcia bola zistená u 6% pacientov, čo je oveľa častejšie ako v normálnej detskej populácie, ale ich frekvencia je veľmi nerovnomerné. Reumatoidná artritída, sklerodermopodobny syndróm, hemolytická anémia, dochádza autoimunitné endokrinopatie so zvýšenou frekvenciou v určitých primárnej imunodeficiencie, ako je chronická mukokutánna kandidóza, spoločné variabilné imunodeficiencie, selektívne IgA deficitu. Psevdoautoimmunnye lézie (reaktívne artritídu, infekčné cytopénie, vírusová hepatitída) sa môže objaviť v akejkoľvek forme primárnej imunodeficiencie.

To isté platí o malígnych ochoreniach, ktoré sa vyskytujú s vyššou frekvenciou len pri niektorých formách primárnej imunodeficiencie. Takmer všetky prípady malígnej neoplázie predstavujú ataxiu-telangiektáziu, Wiskottovu-Aldrichovu syndróm a všeobecnú variabilnú imunitnú nedostatočnosť.

Infekcie, ktoré sprevádzajú primárnu imunodeficienciu, majú mnoho charakteristických čŕt. Sú charakterizované:

• chronický alebo opakujúci sa priebeh, sklon k pokroku;
• polytopická (viacnásobné lézie rôznych orgánov a tkanív);
• polyetiologické (náchylnosť k mnohým patogénom v rovnakom čase);
• neúplnosť čistenia organizmu z patogénov alebo neúplný liečebný účinok (nedostatok normálnej cyklicity zdravia ochorenia zdravia).

Formuláre

Fenotypová klasifikácia primárnej imunodeficiencie:

• syndrómy nedostatočnosti protilátok (humorálna primárna imunodeficiencia):
• najmä bunkových (lymfatických) defektov imunity;
• syndrómy ťažkej kombinovanej imunodeficiencie (SCID),
• defekty fagocytózy;
• deficit komplement;
• primárna imunodeficiencia (PIDC) spojená s inými závažnými poruchami (iní jasne vymedzené PIDC).

[14],

Diagnostika primárnej imunodeficiencie

Primárna imunodeficiencia má charakteristický súbor klinických a anamnestických znakov, ktoré umožňujú podozrenie na určitú formu primárnej imunitnej nedostatočnosti.

Prevaha primárnej imunodeficiencie T-buniek

• Skorý začiatok, zaostávanie vo fyzickom vývoji.
• Kandidóza úst.
• Kožné vyrážky, riedke vlasy.
• Dlhotrvajúca hnačka.
• Oportúnne infekcie: Pneurnocystis carinii, infekcia CMV spôsobená Epstein-Barrovej (lymfoproliferatívne syndróm), po očkovaní BCG systémové infekcie, vyjadrený kandidóza.
• Reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD).
• Kostné abnormality: nedostatok adenozín deaminázy, trpasličík kvôli krátkym končatám.
• Hepatosplenomegália (syndróm masti)
• Zhubné nádory

Prevažujúca primárna imunodeficiencia B-buniek

• Nástup choroby po zmiznutí materských protilátok z obehu.
• Opakované infekcie dýchacích ciest: spôsobené grampozitívnymi alebo gramnegatívnymi baktériami, mykoplazma; zápal stredného ucha, mastoiditída, chronická sinusitída, bronchopneumónia a lobárna pneumónia, bronchiektázia, pľúcne infiltráty, granulómy (všeobecná variabilná imunitná nedostatočnosť); pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii (X-viazaný hyper-IgM syndróm).
• Ochorenia zažívacieho systému: malabsorpčný syndrómy, choroby spôsobené Giardia Cryptosporidia (X-viazaná hyper-IgM syndróm), Campylobacter; cholangitída (X-viazaná hyper-IgM syndróm splenomegália (CVID, X-viazaná hyper-IgM syndróm), nodulárna lymfoidné hyperplázia, ileitída, kolitída (CVID).
• Muskuloskeletálne lézie: artritída (bakteriálna, mykoplazmových, neinfekčné) alebo fasciitis dermatomyozitída spôsobené enterovírus (X-viazanú agamaglobulinémiou).
• CNS lézie: moningoencefalitída spôsobená enterovírusmi.
• Ďalšie znaky: lymfadenopatia postihujúca brušné, hrudné lymfatické uzliny (OVIN); neutropénia.

Poruchy fagocytózy

• Skorý nástup ochorenia.
• Choroby spôsobené grampozitívnymi a gramnegatívnymi baktériami, katalázou pozitívne organizmy (chronické granulomatózne ochorenie).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Poranenia kože (seboroická dermatitída, impetigo) zápal voľných vlákien bez hnisu (defekt adhézie leukocytov).
• Neskôr prelamovanie pupočníka (defekt adhézie leukocytov).
• Lymfatické uzliny (purulentná lymfadenitída) (hyper-IgE-sitzcr)
• Choroby dýchacieho systému: pneumónia, abscesy, pneumatológia (hyper-IgE-syndróm).
• Poškodenie ústnej dutiny (paradentóza, vredy, abscesy)
• Choroby gastrointestinálneho traktu: Crohnova choroba, obštrukcia antrálnej časti žalúdka, absces pečene.
• Poranenie kostí: osteomyelitída.
• Choroby močového traktu: obštrukcia močového mechúra.

Vady komplementu

• Nástup choroby v akomkoľvek veku.
• Zvýšená náchylnosť na infekcie v dôsledku nedostatku C1q, C1r / C1, C4, C2, C3 (streptokokové, neisserial infekčné ochorenia); C5-C9 (neissériové infekčné choroby), faktor D (opakované infekčné choroby); faktor B, faktor I, správny diel (neissériové infekčné ochorenia).
• Reumatoidné poruchy (najčastejšie s nedostatkom skorých zložiek.
• Systémový lupus erythematosus, diskoidní lupus erythematosus, dermatomyozitída, sklerodermia, vaskulitída, membránoproliferativní glomerulonefritidou súvisí nevýhoda: C1q, C1R / C1S, C4, C2; C6 a C7 (zriedkavo) (systémový lupus erythematosus); C3, faktor F (glomerulonefritída).
• Nedostatok inhibítora C1-esterázy (angioedém, systémový lupus erythematosus).

Laboratórny výskum

Laboratórna diagnostika primárnej imunodeficiencie vyžaduje kombinované použitie široko používaných metód posudzovania imunity, ako aj komplexné drahé štúdie, zvyčajne dostupné len špecializovaným centrám lekárskeho výskumu.

Začiatkom 80-tych rokov minulého storočia L.V. Kovalchuk a A.N. Cheredeev vybral skríningové testy na posúdenie imunitného systému a navrhol, aby im zavolal testy úrovne 1. Patria medzi ne:

• klinický krvný test:
• štúdium sérovej koncentrácie imunoglobulínov M, G, A; test na infekciu HIV (neskôr pridaný kvôli vývoju pandémie HIV).

Preceňovať stanovenie role sérové koncentrácie IgM, IgG, IgA (spolu) v diagnostike stave, ako je primárny imunodeficiencie. Tieto štúdie predstavujú až 70% prípadov, keď vedú k stanoveniu diagnózy. Zároveň je informačný obsah definície podtried IgG pomerne malý. Úplná strata jednotlivé podtriedy takmer nevyskytuje, ale k relatívnemu poklesu ich podielu nájsť na rôznych klinických stavov, vrátane vzdialených od symptóm imunodeficitných stavov. Hlbšie odhad imunita B-buniek môže vyžadovať stanovenie protilátkovej odpovede na vakcínu (záškrt-tetanus a pneumokokovej vakcíny) sa ustanovuje IgG in vitro syntézy v kultúrach periférnych lymfocytov po stimulácii mitogény a na prítomnosť protilátok anti-CD40 a lymfokíny študovať proliferačnej odpoveď u B-buniek in vitro na anti-CD40 a interleukíne-4.

Súčasný rozšírený program hodnotenia imunity zahŕňa cytofluorometrické stanovenie CD-antigénov lymfocytov periférnej krvi u pacientov s primárnou imunodeficienciou:

• T bunky (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-zabijakov (CD8)
• NK bunky (CD16 / CD56)
• B-lymfocyty (CD19.20);
• Pamäť T-buniek (CD45RO).

[15], [16], [17]

Liečba primárnej imunodeficiencie

Primárna imunodeficiencia je najčastejšie zistená u detí, zvyčajne už v ranom detstve. Niektoré formy primárnej imunodeficiencie (napríklad selektívne IgA nedostatichnost) podstatnej časti pacientov je dobre kompenzovaná, takže môžu byť najprv zistená u dospelých ako pozadie klinických prejavov, a vo forme náhodných zistení. Bohužiaľ, primárne imunodeficiencie extrémne nebezpečný zle na terapiu, a teda aj značné, a v niektorých nozológia prevažná časť týchto pacientov neprežije do dospelosti a zostane známy predovšetkým pediatrov (SCID, ataxia-teleangiektázia, Wiskott-Aldrichov syndróm, hyper-IgE syndróm atď.). Avšak, pokrok v liečbe a v niektorých prípadoch ďalšie individuálne faktory vedú k tomu, že rastúci počet pacientov dokonca s ťažkým primárnym imunodeficitom prežiť až do dospelosti.

Primárna imunodeficiencia je liečená na pozadí používania metód izolácie (disociácie) pacientov so zdrojmi infekcie. Nezávislý stupeň disociácie sa mení od abakteriálneho (gnotobiologického) bloku po celkový režim, v závislosti od formy primárnej imunodeficiencie. Počas náhradu škody požadovanej imunitný defekt a non-akútne infekčné prejavy vo väčšine foriem primárnej imunodeficiencie prísnych reštriktívnych opatrení: musia deti chodiť do školy a podieľať sa na peer hier, vrátane športu. Zároveň je veľmi dôležité vychovávať ich nefajčiarov a nie vystavovať ich pasívnemu fajčeniu, oveľa menej používaniu drog. Je mimoriadne dôležité mať kožu a sliznice WC, širokú aplikáciu fyzikálnych metód potlačenia infekcie.

Pacienti primárnej imunodeficiencie so všetkými formami závažným nedostatkom celkových protilátok a ťažkú bunkovú imunodeficienciou nemôže očkovať živými vakcínami proti detskej obrne, osýpkam, mumpsu, rubeole, ovčím kiahňam, tuberkulóza kvôli riziku vzniku infekcií vakcín. Paralytický poliomyelitíde chronická encefalitída, s predĺženým uvoľňovaním poliovírusu mnohokrát popísané pre náhodný určovacích živých vakcín takýchto pacientov. V domácom prostredí týchto pacientov tiež musieť použiť iba inaktivovaná vakcína proti detskej obrne. Pozorovanie detí infikovaných vírusom HIV preukázali, že ak je úroveň CD4 buniek v 200 ul vyššie uvedené aplikácie je bezpečné živej vakcíny. Avšak, deti s primárnym imunodeficitom nie sú schopné protilátkovej odpovede, a preto sa ich snaží očkovať neúčinné. Použitie živých vakcín bezpečne deficitu na selektívne IgA, mukokutánna kandidózy u pacientov s primárnou imunodeficiencie imunitou intaktné bunky na iné antigény, ak vady fagocytózu (s výnimkou vakcíny BCG) a komplementu. Pacienti s dostatočnou protilátkovej odpovede (napríklad IgG deficiencie podtriedy, ataxia-teleangiektázia) môžu byť podávané inaktivovanú vakcínu.

Všeobecné princípy antimikrobiálnej terapie u pacientov s primárnym imunodeficitom sú: Skorá podávanie širokospektrálnych antibiotík alebo sulfonamidov, v kombinácii s hrozbou infekcie; čoskoro zmena lieku s jeho neefektívnosti, ale dlhodobé (až 3-4 týždňov alebo viac), používaných v pozitívnom účinku určitého lieku; širokého parenterálneho, intravenózneho a intramuskulárneho podávania liekov; a súčasne antifungálne, podľa indikácie, antimykobakteriálnou, antivirotiká a antiprotozoálne stredná doba antimikrobiálnej terapie u pacientov s primárnym imunodeficitom v závislosti na klinické príznaky a znášanlivosť dlhodobej liečby môže byť celý život; pravidelné alebo opakované alebo epizodické. Antivírusová terapia sa úspešne používa pri mnohých imunodeficitách. V chrípky použitý amantadín, Rimantadine inhibítory a neuraminidázy, zanamivir a oseltamiviru. Keď epizódy závažných ochorení herpes simplex, varicella zoster predpísať acyklovir, zatiaľ čo parainfluenzy a respiračný syncyciálny vírus infekcie - ribavirín. Topické podávanie cidofoviru môžu byť použité pre liečenie závažnej epizódy infekcie molluscum contagiosum. Pre preventívne predpisovanie antibiotík sa odporúča pred zubnými a chirurgickými zákrokmi. Dlhodobé profylaktická antibiotiká používané v imunodeficitných syndrómov s rýchlym rozvojom infekčných komplikácií v nedostatočnosťou komplementárneho systému, u splenectomized pacientov s Wiskott-Aldrichov syndróm, ťažkých fagocytujúcich vád, ako aj u pacientov s deficitom protilátok na rozvoj infekcie, ktorá tiež substitučná imunoglobulínovej terapie. Najčastejšie predpísané amoxicilín alebo dikloxacilin 0,5 a 1,0 g za deň: ďalší pomerne účinný systém založený na príjme azitromycínu v dennej dávke 5 mg / kg, ale nie viac ako 250 mg, pričom musí byť venovaná v jednom kroku, pričom prvé tri po sebe nasledujúce dni každé 2 týždeň. Odporúčaná profylaxia pneumónie pneumónia (patogén Pneumocystis carinii alebo jiraveci) Pokiaľ dlhodobá primárny alebo sekundárny T bunkové imunodeficiencie, ak je úroveň CD4 lymfocytov klesne pod 200 buniek / ml u detí mladších ako 5 rokov, aspoň 500 buniek / ml od 2 do 5 rokov, menej ako 750 buniek / ul 1 rok až 2 rokov a menej ako 1500 buniek / mm pre deti do 1 roka. Sa vykonáva prevencia trimetoprimsulfometaksozolom rýchlosti 160 mg / m2 plochy tela trimetoprimu alebo 750 mg / m2 a pre sulfometaksozolu deň. Denná dávka sa rozdelí na 2 dávky a na prvé tri dni každého týždňa.

Korekcia imunitnej nedostatočnosti (imunokorekcia) sa dá dosiahnuť len použitím špeciálnych metód liečby. Metódy imunokorporácie je možné rozdeliť do troch skupín:

1. Immunorekonstruktsiya - to znamená, obnovenie imunity, spravidla, transplantácia živých polypotentných krvotvorných kmeňových buniek
2. Substitučná terapia - náhrada chýbajúcich imunitných faktorov.
3. Imunomodulačná terapia je účinok na imunitný stav organizmu, ktorý je narušený regulačnými mechanizmami pomocou imunomodulátorov liečiv schopných stimulovať alebo inhibovať imunitu a celú alebo jej jednotlivé zložky.

Metódy imunorefekcie sú založené hlavne na transplantácii kostnej drene alebo kmeňových bunkách odvodených z pupočníkovej krvi.

Účelom transplantácie kostnej drene u pacientov s primárnou imunodeficienciou je poskytnúť príjemcovi normálne hematopoetické bunky, ktoré môžu napraviť genetickú chybu imunitného systému.

Vzhľadom k tomu, prvé transplantácie kostnej drene u pacientov s primárnym imunodeficitom na svete, v roku 1968 bolo viac ako 800 takýchto transplantátov iba SCID prežitia pacientov približne 80% príjemcov HLA-identického nefraktsinirovannogo kostnej drene a 55% príjemcov haploidentických kostnej drene ochudobnené o T-buniek. Okrem SCID transplantácii kostnej drene bolo podaných 45 pacientov so syndrómom Omeina prežilo 75% pacientov liečených HLA-identický kostnej drene od darcu SIB a 41% pacientov liečených HLA-identický kostnú dreň. Prežili až 40 z 56 pacientov dostávalo BMT X-viazanú hyper-IgM syndróm (deficitom CD40 ligand).

Najbežnejší variant substitučnej terapie u pacientov s primárnou imunodeficienciou je použitie alogénneho imunoglobulínu. Spočiatku sa vytvorili imunoglobulíny na intramuskulárnu injekciu a v posledných rokoch sa stalo dominantným používaním imunoglobulínov na intravenózne podanie. Tieto prípravky neobsahujú balastných bielkovín, vysokej koncentrácii, čo umožňuje ľahko a rýchlo dosiahnuť potrebnú úroveň IgG u pacienta relatívne bezproblémové, v bezpečí hemoragické syndrómu, majú normálnu polčas IgG, zriedkavo nežiaduce účinky. Významnou nevýhodou je vysoká cena a komplexná technológia prípravy týchto liekov. V zahraničí boli široko používané metódy pomalých hypodermických infúzií s koncentráciou 10 až 16% imunoglobulínu, pôvodne vyvinuté pre intramuskulárnu injekciu; podobné prípravky by nemali obsahovať merziolát. Primárna imunodeficiencia, v ktorej je indikovaná imunoglobulínová terapia, je uvedená nižšie.

Primárne imunodeficiencie, pri ktorých je indikovaná liečba imunoglobulínmi

• Syndrómy nedostatku protilátok
• X-viazanú a autozomálnu recesívnu atamaglobulinémiu.
• OVIN, ktorý zahŕňa nedostatok ICOS, Baff receptorov, CD19, TACI.
• Hyper IgM syndróm (X-viazané a autozomálne recesívne formy).
• Prechodná hypogamaglobulinémia u dojčaťa.
• Nedostatok podtried IgG s alebo bez IgA deficiencie.
• Nedostatok protilátok pri normálnych hladinách imunoglobulínov
• Kombinovaná primárna imunodeficiencia