Syndróm systémovej zápalovej reakcie a sepsy

Zápal je typická obranná reakcia na miestne škody. Vývoj názorov na povahu zápalu do značnej miery odráža vývoj základných všeobecných biologických pojmov reakcie tela na účinky škodlivých faktorov. Zovšeobecnenie nové dáta umožnila dosiahnuť kvalitatívne novú úroveň porozumenia zápalu ako všeobecných patologických procesov, ktoré sú základom patogenéze mnohých kritických stavov, vrátane sepsy, vážne popáleniny a mechanického poškodenia, deštruktívne zápal slinivky brušnej a ďalších.

Hlavný obsah moderných myšlienok o zápale

Zápal je adaptívne adaptívne charakter, spôsobená reakciou mechanizmov tela za poškodenie miestneho klasické príznaky miestneho zápalu - začervenanie, zvýšenie miestnej teploty, opuchy, bolesti - v súvislosti s:

• morfofunkčné preskupenie endoteliocytov postkapilárnych venulov,
• koagulácia krvi v postulárnych žilách,
• adhézia a transendoteliálna migrácia leukocytov,
• aktivácia doplnkov,
• kininogenezom,
• rozšírenie arteriol,
• degranulácia žírnych buniek.

Zvláštne miesto medzi zápalových mediátorov sa cytokinové siete, ktorý riadi vykonávanie procesov v imunitných a zápalových reaktivity hlavných výrobcov cytokínov - T-buniek a aktivovaných makrofágov, a tiež, v rôznej miere, iné typy leukocytov, endoteliálnych buniek silnejšie pôsobí na postkapilárne žiliek, krvných doštičiek, a rôzne typy buniek strómy , Cytokíny pôsobí primárne v zápalu a reaktívnych lymfoidných orgánoch, vykonáva v dôsledku série ochranných funkcií.

Mediátorov v malých množstvách, môže aktivovať makrofágy a krvné doštičky stimulovať emisie endotelových adhéznych molekúl a produkciu rastového hormónu. Vývoj reakcie akútnej fázy je riadená prozápalových mediátorov interleukíny IL-1, IL-6, IL-8, TNF, a ich endogénne antagonistov, ako je napríklad IL-4, IL-10, IL-13, rozpustné receptory TNF, nazývaných protizápalové mediátorov , Za normálnych podmienok, a udržiavanie vzťahu medzi bilanciu pro- a anti-zápalové mediátory sú predpoklady pre hojenie rán, ničenie patogénnych mikroorganizmov, udržanie homeostázy. Zmeny systémovej adaptácie akútneho zápalu zahŕňajú:

• stresovú reaktivitu neuroendokrinného systému,
• horúčka,
• uvoľňovanie neutrofilov do obehového kanála z depa cievnej a kostnej drene,
• zvýšenie leukocytopoézy v kostnej dreni,
• hyperprodukcia proteínov akútnej fázy v pečeni,
• vývoj generalizovaných foriem imunitnej odpovede.

Normálna koncentrácia kľúčových prozápalových cytokínov v krvi zvyčajne neprekračuje 5 až 10 pg / ml. V označenej lokálnej zápal alebo zlyhanie mechanizmy obmedzujúce jeho priebeh, niektoré z cytokínov - tumor nekrotizujúci faktor-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - môžu uniknúť do systémovej cirkulácie, poskytujúce dlinnodistantnye expozíciu obmedzenia primárneho zamerania. V týchto prípadoch môže byť ich obsah v krvi desiatky alebo dokonca stokrát vyšší ako normálne hodnoty. Pri zlyhaní regulačných systémov pre udržiavanie homeostázy ničivými účinkami cytokínov a ďalších mediátorov začínajú dominovať, čo vedie k narušeniu funkcie priepustnosti a kapilárne endotelové, začatie ICE syndrómu, tvorbu vzdialenej vrecká systémového zápalu a rozvoj orgánové dysfunkcie. Sekundárne humorálnej faktory systémový zápal zahŕňajú prakticky všetkých známych endogénnych bioaktívne látky enzýmy, hormóny a regulátory metabolizmu (viac ako 200 biologicky aktívnych látok).

Celkové účinky mediátorov tvoria syndróm systémovej zápalovej reakcie (CBP).

Vo svojom vývoji sú tri hlavné etapy

Fáza 1. Miestna produkcia cytokínov v reakcii na infekciu

Zvláštnym miestom sprostredkovateľov zápalu je sieť cytokínov, ktorá riadi procesy realizácie imunitnej a zápalovej reaktivity. Hlavné výrobcovia cytokínov - T-buniek a aktivované makrofágy, rovnako ako rôzne stupne iných typov leukocytov, endotelové bunky silnejšie pôsobí na postkapilárne žiliek (PCI), krvných doštičiek, a rôzne typy buniek strómy. Cytokíny majú rôznu prioritu v mieste zápalu a reaktívne lymfatické orgány pracujú, nakoniec celý rad ochranných funkcií, ktoré sa zúčastňujú procesu hojenia rán a ochranu telesných buniek proti patogénnym mikroorganizmom.

Krok 2. Hádzanie malého množstva cytokínov do systémového obehu

Malé množstvo mediátorov, ktoré sú schopné aktivovať makrofágy, krvné doštičky, uvoľnenie endotelových adhéznych molekúl, produkciu rastového hormónu. Vývoj reakcie akútnej fázy je riadená prozápalových mediátorov (interleukíny IL-1, IL-6, IL-8, faktor nekrózy nádorov (TNF), atď.) A ich endogénne antagonistu, ako je napríklad IL-4, IL-10, IL-13, rozpustné receptory TNF a kol., získal názov protizápalové mediátorov. Tým, že udržuje rovnováhu a riadený vzťah medzi pro- a anti-zápalových mediátorov za normálnych podmienok, sú predpoklady pre hojenie rán, ničenie patogénnych mikroorganizmov, udržanie homeostázy. Systémové adaptívne zmeny akútneho zápalu možno pripísať stresor reaktivitu neuroendokrinný sústavy, horúčka, vstup neutrofilov z obehové a kostnej drene vaskulárne depa zvýšenie leukopoiesis v kostnej dreni, hyperproduction proteínov akútnej fázy v pečeni, vývoj generalizovaných foriem imunitnej odpovede.

Stupeň 3. Zovšeobecnenie zápalovej reakcie

V ostrom zápalu alebo zlyhania systému určité typy TNF-cytokínov, IL-1, IL-6, IL-10, transformujúci rastový faktor rastu SS, IFN-y (vírusové infekcie) môže preniknúť do krvného obehu, hromadí sa v množstve dostatočné na realizáciu ich dlhodobých účinkov. V prípade zlyhania regulačných systémov pre udržanie homeostázy ničivými účinkami cytokínov a ďalších mediátorov začínajú dominovať, čo vedie k narušeniu funkcie priepustnosti a kapilárne endotelové, začatie ICE syndrómu, tvorbu vzdialenej vrecká systémového zápalu a rozvoj mono a multi-orgánové dysfunkcie. Ako poškodenie systému faktory zrejme môže pôsobiť homeostázu porušenie, ktorá by mohla byť vnímané imunitným systémom ako škodlivé alebo potenciálne škodlivé.

V tomto štádiu syndrómu CBP z hľadiska interakcie medzi pro- a protizápalovými mediátormi je možné podmienené uvoľnenie dvoch periód.

Po prvé, počiatočné - obdobie gipervospaleniya vyznačujúca ejekčnej ultra vysoko koncentrácie prozápalových cytokínov, oxid dusnatý, ktorý je sprevádzaný rozvojom šoku a začiatkom tvorby syndróm multiorgánové dysfunkcia (MODS). Avšak, v súčasnej dobe neexistuje vyrovnávacia výber proti-zápalových cytokínov, ich rýchlosť vylučovania, koncentrácia v krvi a tkanivách, sa postupne zvyšuje so súčasným znížením obsahu zápalových mediátorov. Rozvoj kompenzačné protizápalové odpovede, spolu so znížením funkčnej aktivity imunokompetentných buniek - obdobie "imunitný ochromenie" Niektorí pacienti z titulu genetickej stanovenie alebo zmeneného faktory vonkajšie reaktivita zaznamenané prostredie bezprostredne tvoriť stabilný proti-zápalovú odpoveď.

Hlavné rozdiely systémového zápalu z "klasického" sa prejavujú vo vývoji systémovej reakcie na primárnu zmenu. Prozápalové mechanizmy v tomto prípade strácajú svoju ochrannú funkciu lokalizácie poškodzujúcich faktorov a samy sa stávajú hlavnou hnacou silou patologického procesu.

Akumulácia prozápalových mediátorov v krvi a vyvíjajúce sa klinické zmeny sa považujú za SSRS. Formalizácie predstáv o povahe zápalu v podobe SIRS bolo do istej miery pojem náhodné syndrómu sepsy zadali pri pokuse o presnejšie určiť skupinu pacientov so sepsou v priebehu klinických štúdií. Ďalším krokom bolo určenie - pracoval na otázku stanovenia sepsa konsenzus konferencie 1991 American College Chest Physicians / Spoločnosť Critical Care Medicine, odskočí od základného výskumu v oblasti zápalu, formuloval koncepciu SIRS, zdôraznil jeho non-špecifickosť.

Patogenéza sepsy

Obrazová definícia patogenéze sepsa formulované v Davydovsky v 30-tych rokoch XX storočia "Infekčné ochorenia - to je akýmsi odrazom bilaterálnych aktivít, to nemá nič spoločné s banálne intoxikácii, ani útok" agresora ", uchyľuje k toxické látky.

Príčiny infekcie by sa mali hľadať vo fyziológii tela a nie vo fyziológii mikróbu. "

V XXI storočia (2001), táto definícia sa odráža v Piro koncepcie (PYRO), ktorý predpokladá 4 patogenézy sepsy. Predispozície (predispozícia), obsahujúce rôzne genetické faktory (genetického polymorfizmu Toll-like receptor kódujúci polymorfizmus génov IL-1, TNF, CD14, atď.), Prítomnosť sprievodných ochorení, imunosupresie, vek faktor, infekcia (infekcia), patogenita faktory lokalizácia krv, reakcia tela na infekciu - syndróm CBP a dysfunkcia orgánov (dysfunkcia orgánov).

Koncepcia PIRO

faktor	vlastnosť
Predispozícia (predispozícia k	Vek, genetické faktory, sprievodné ochorenia, imunosupresívna liečba atď.
Infekcia (infekcia)	Lokalizácia zamerania infekcie je príčinou infekcie
Reakcia (reakcia)	Klinické prejavy infekčného procesu (ako je telesná teplota, stupeň srdcovej frekvencie leukocytózy, koncentrácia prokalcitonínového C-reaktívneho proteínu)
Dysfunkcia orgánov (dysfunkcia orgánov)	Ak chcete zistiť stupeň dysfunkcie orgánov, použite mierku S0FA

Experimentálne štúdie patofyziologických mechanizmov sepsa na konci XX storočia viedlo k záveru, že multiorgánové dysfunkcia v sepse - dôsledkom skoré a nadmernej produkcii pre-zápalových cytokínov ( "prebytok SIRS") v odpovedi na infekciu, ale zlyhanie anti-cytokinové terapia dali tohto pojmu v pochybnosť.

"Nové" patofyziologický pojem ( "chaos teória», J Marshall, 2000) naznačujú, potrubia interakciu pro- a protizápalové mechanizmy "Basis systémovú zápalovú odpoveď nielen a nie toľko účinok pro- a anti-zápalových mediátorov a oscilačné interakcie multisystémové, syndróm systémovej zápalovej odpovede sepsa - nie je monotónna reakciu, ale symfónie chaosu "a" determinanty závažnosti sepsa -. Nerovnováhou imunity a depresie endogénnych mechanizmov anti-obrany "

Aktivácia systémového zápalu pri sepse začína aktiváciou makrofágov. Prostredníkom medzi makrofágov a mikroorganizmu (infektoch) slúži ako tzv Toll-like receptory (TLR), každý subtypu, ktoré interaguje s faktormi patogenity určitých patogénov skupín (napríklad typu TLR 2 vzamodeystviya s peptidoglykánu, kyselinou lipoteichoová bunka húb stenou a t d, TLR typ 4 - s lipopolysacharidovými gramnegatívnymi baktériami).

Najznámejšia patogenéza gramnegatívnej sepsy. Lipopolysacharid (LPS) gram-negatívne baktérie, bunkové steny, akonáhle vstúpi do systémového obehu sa viaže väzbové lipopolysacharid proteín (LPS-SB), ktorý nesie LPS receptor CD14 na makrofágy, zvýšenie makrofágové reakcia na LPS 1000 krát. Receptor CD14 je proteín s TLR4 a MD2 prostredníctvom série mediátorov spôsobuje aktiváciu jadrového faktora syntézy kappa B (NFkB), ktorý zvyšuje transkripciu génov zodpovedných za syntézu prozápalových cytokínov - TNF a IL-1.

V tomto prípade, keď sa veľké množstvo LPS v krvnom riečisku, "prozápalové" sprostredkovatelia medzi LPS a protizápalové makrofágy hrajú úlohu pri modulácii imunitnej odpoveď ( "teória chaosu"). Tak, LPS sa viaže Sa prebytočné LPS v krvnom obehu, čo znižuje prenos informačných makrofágov a rozpustný CD14 receptor zlepšuje prevod spojený s LPS v monocytoch lipoproteínov, čo znižuje zápalovú odpoveď.

Spôsob modulácie systémového zápalu u sepsy sú rozmanité a prakticky nebol skúmaný, ale každý "prozápalových" odkazy v určitých situáciách stať "protizápalový" odkaz na "chaos".

Nešpecifická faktor ochrany proti - aktivácia komplementu, v tomto prípade okrem klasickej a alternatívnej dráhy aktivácie komplementu v posledných rokoch získalo lektínovú dráhy, v ktorej manno- zosvyazyvayushy lektínu (MBL) je spojená s mikrobiálnych buniek v kombinácii s serínových proteáz (MBL / MASP), priamym rozdelením SC, nešpecificky aktivuje komplementový systém.

Zvýšenie koncentrácie TNF krvného riečišťa a IL-1 sa stane východiskový bod, čo vyvolalo kaskádu základné patogenéze sepsa aktivácia indukovatelné NO-syntázy so zvýšenou syntézu oxidu dusnatého (II), aktivácia koagulačné kaskády a inhibíciu fibrinolýzy poškodenie kolagénu pľúc matricu, zvýšiť endoteliálny priepustnosť a t .D.

Zvýšenie koncentrácie v krvi IL-1, TNF aktivuje indukovatelné NO-syntázy, čo má za následok zvýšenú syntézu oxidu dusnatého (II) je zodpovedný za vývoj orgánové dysfunkcie u sepsy v dôsledku týchto vplyvov zvyšuje uvoľňovanie voľných radikálov, zvýšenú priepustnosť a skrat, zmenu aktivity enzýmu , inhibícia mitochondriálnej funkcie, zvýšenej apoptóze, potlačenie adhézie leukocytov, trombocytov adhézie a agregácie.

TNF a IL-1, rovnako ako prítomnosť zdroja chemoatraktantů vedie k migrácii leukocytov do zápalového ložiska je syntéza adhéznych molekúl (integríny, selektínu), sekrécia proteázy a voľné radikály, leukotriény, endothelinů, eikosanoidy. To vedie k endoteliálnym poškodeniu, zápalu, hyperkoagulovatelnosti, a tieto účinky na oplátku zvýšiť migráciu leukocytov a ich priľnavosť a degranuláciu, uzavretie bludného kruhu.

Pri poruchách krvných lymfocytov klíčkov s SIRS vyznačujúci lymfopénia, "peredifferentsirovka" prozápalový T helper 1 až T helper anti-2, zvýšená apoptóza.

Poruchy hemostatického systému pri sepse spustiť tiež zvýšenie koncentrácie TNF v krvi, IL-1,6, poškodenie endotelu kapilár so zvýšením tkanivového faktora IL-6 a aktivovať tkanivový faktor koagulácie vonkajšej mezanizm aktiváciou faktor VII, TNF potláča prirodzené antikoagulanciá (proteín C, antitrombín III, atď.), a fibrinolýza sa získa [(napr., v dôsledku aktivácie inhibítor aktivátora plazminogénu 1 (PAI-1)].

Tak, v patogenéze sepsa vylučovať kľúčových jednotka 3 poruchami mikrocirkulácie zápalovej odpovede na infekciu (neutrofilov adhézia k endotelu kapilár, kapilárne "úniku", endoteliálneho poškodenia), aktivácia koagulácie a inhibíciu fibrinolýzy kaskády.

Systémová zápalová reakcia a dysfunkcia orgánov

Lokálny zápal, sepsa, ťažká sepsa a PON sú väzby jedného reťazca počas reakcie tela na zápal spôsobený bakteriálnou, vírusovou alebo hubovou infekciou. Závažná sepsa a septický šok tvoria podstatnú časť SVER tela pre infekciu a vyvíjajú sa v dôsledku progresie systémového zápalu so zhoršenou funkciou orgánov a ich systémov.

Vo všeobecnosti z pohľadu moderných poznatkov patogenéza orgánovej dysfunkcie zahŕňa 10 po sebe idúcich krokov.

Aktivácia systémového zápalu

SSRM sa vytvára na pozadí bakteriálnej, vírusovej alebo hubovej invázie, šoku akejkoľvek povahy, fenoménu ischémie / reperfúzie, masívneho poškodenia tkaniva, translokácie baktérií z čreva.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Aktivácia iniciujúcich faktorov

Ako systémové aktivačné faktory, koagulačné proteíny, krvné doštičky, žírne bunky, kontaktné aktivačné systémy (produkcia bradykinínu) a aktivácia komplementu.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Zmeny v mikrocirkulačnom systéme

Vasodilatácia a zvýšená vaskulárna permeabilita. Pri lokálnom zápale je cieľom týchto zmien uľahčiť penetráciu fagocytov na miesto zranenia. V prípade aktivácie CB sa pozoruje zníženie systémového cievneho tonusu a poškodenie vaskulárneho endotelu vo vzdialenosti od primárneho zamerania.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Produkty chemokínov a chemoatraktantov

Hlavné účinky chemokínov a chemoatraktantov:

• marginalizácia neutrofilov,
• uvoľňovanie prozápalových cytokínov (TNF-a, IL-1, IL-6) z monocytov, lymfocytov a niektorých iných bunkových populácií,
• aktivácia protizápalovej odpovede (možná)

Marginácia ("lepenie") neutrofilov do endotelu

Pri lokálnej zápal chemoatraktant gradientu orientuje neutrofilov poškodenia stredu nisteje, zatiaľ čo vývoj CB difúzne aktivovanej neutrofily infiltrovať perivaskulárnej medzery v rôznych orgánoch a tkanivách.

Systémová aktivácia monocytov / makrofágov.

Poškodenie mikrovaskulatúry

Prebiehajúca CB je sprevádzaná aktiváciou procesov oxidácie voľných radikálov a poškodením endotelu miestnou aktiváciou krvných doštičiek v mieste poškodenia.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Zhoršená perfúzia tkaniva

V dôsledku endotelového poškodenia, výskytu mikrotrombózy a zníženia perfúzie v niektorých oblastiach mikrocirkulácie môže krvný tok úplne zastaviť.

Ohnisková nekróza

Úplná zastavenie prietoku krvi v niektorých častiach mikrocirkulačného lôžka je príčinou vzniku lokálnej nekrózy. Orgány v povodí planknichnyi sú obzvlášť zraniteľné.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reaktivácia faktorov iniciujúcich zápal

Tkanivová nekróza, spôsobená CB, zasa stimuluje jeho opätovnú aktiváciu. Proces sa stáva autokatalytickým, podporuje sa dokonca aj v podmienkach radikálneho sanácie infekčného zamerania alebo zastavenia krvácania alebo odstránenia ďalšieho primárneho poškodzujúceho faktora.

Septický šok je výsledkom nadmerné vazodilatácie, zvýšenie vaskulárnej permeabilitu a dysfunkciu myokardu v dôsledku inhibície aktivity beta- a alfa-adrenergné myokardu (obmedzenia inotropný a chronotropný reakcií) č depresívny účinok na kardiomyocytov, zvýšením koncentrácie endogénnych katecholamínov, ale znižuje ich účinnosť v dôsledku oxidácie superoksidazoy , znížiť hustotu betaadrenergných receptorov, porušenie dopravné Ca2 + desenzibilizácia myofibril na Ca2 +, progresívny Sirois, septický šok vedie k hypoperfúzie orgánov a tkanív, MODS a smrti.

Nerovnováha kaskády mediátora počas sepsy vedie k poškodeniu endotelu a k významným poruchám hemodynamiky:

• zvýšený výkon srdca,
• zníženie OPSS,
• redistribúcia prietoku orgánov,
• znížiť kontraktilitu myokardu.

Septický šok sa vyskytuje v dôsledku nadmernej vazodilatácie, zvýšenej vaskulárnej permeability a výraznej hypotenzie, progresie, vedie k hypoperfúzii orgánov a tkanív, PON a smrti.

V súčasnosti neexistujú všeobecne akceptované kritériá pre dysfunkciu orgánového systému. Pri rutinnej klinickej praxi sú najprimeranejšie kritériá A. Baue et al. A SOFA.

Kritériá pre dysfunkciu orgánov pri sepse (2000)

Systém, orgán	Klinické a laboratórne indikátory
Kardiovaskulárny systém	Klinické a laboratórne kritériá Systolický BP <90 mm Hg alebo priemerný BP <70 mmHg po dobu 1 hodiny alebo viac napriek náprave hypovolémie
Močový systém	Močový výtok <0 5 ml / kg / h počas 1 hodiny s primeraným doplňovaním alebo zvýšením hladiny kreatinínu o polovicu z normálnej hodnoty
Respiračný systém	RD / TO, <250 alebo prítomnosť bilaterálnych infiltrátov na rádiografe alebo potreby ventilácie
Pečeň	Zvýšenie obsahu bilirubínu nad 20 μmol / l počas 2 dní alebo zvýšenie aktivity transamináz je dvakrát alebo viac ako normálne
Konvolúcia systém	Počet krvných doštičiek <100 000 mm3 alebo ich zníženie o 50% najvyššej hodnoty do 3 dní
Metabolická dysfunkcia	PH <7,3, nedostatok bázy> 50 mEq / l , obsah laktátu v plazme je 15 krát vyšší ako normálne
CNS	Menej ako 15 bodov na stupnici Glasgow

Hodnotiaca metóda SOFA (posúdenie zlyhania orgánov sepsy) umožňuje kvantitatívne určiť závažnosť porúch orgánových systémov. Nulová hodnota na stupnici SOFA indikuje absenciu dysfunkcie orgánu. V dnešnej dobe má informačná významnosť stupnice SOFA s minimálnymi parametrami najcennejšie vedecké potvrdenie, ktoré ho umožňuje používať vo väčšine domácich lekárskych inštitúcií.

Rizikové faktory pre dysfunkciu orgánového systému:

• vek,
• závažná sprievodná patológia,
• chronický alkoholizmus,
• index závažnosti celkového stavu APACHE-II je vyšší ako 15 bodov,
• genetická predispozícia k rýchlej generalizácii systémového zápalu.

Orgán, ktorý je na začiatku reťazca patologických lézií pri sepse, je zvyčajne ľahký. Pri ťažkej sepse v pozadí peritonitídy sa OPL vyskytuje v priemere v 40-60% prípadov a najťažšia forma - ARDS - je diagnostikovaná v 25-42% prípadov. Funkčné zlyhanie iných orgánov / systémov v 83,7% prípadov sa realizuje na pozadí PLN. V tomto ohľade najzraniteľnejšie orgány - obličky renálnej dysfunkcie (HPD), slúži ako súčasť OPA v 94,8% pacientov s ťažkou sepsou brušnej Pokiaľ oligúria pomerne ľahko odstrániteľná po dobu 1-3 dní, obličkovej narušeniu funkcie azotovydelitelnoy trvá dlhšie čas.

Syndróm akútnej hepatálnej dysfunkcie je zaznamenaný u tretiny pacientov s abdominálnou sepsou, menej často s inými klinickými formami sepsy. Príznaky zlyhania pečene takmer vždy vyskytujú na pozadí už existujúce funkčného poškodenia iných orgánov, často spája tieto kombinácie viacnásobného syndróm orgán APL + MPA alebo šok PLA + + MPA.

Porušenie vedomia - syndróm encefalopatie - sa vyskytuje v priemere do druhého dňa vývoja sepsy a je častejšie u starších a starších pacientov v podmienkach existujúceho PON syndrómu. Dôležitú úlohu pri rozvoji encefalopatie zohrávajú závažnosť funkčných orgánov a homeostatických porúch, kumulatívne účinky arteriálnej hypotenzie a hypoxémie. Na rozdiel od ARDS, trvanie výsledných porúch vedomia nepresahuje 5-6 dní.

V najbežnejšej forme sekvencia vývoja NON vyzerá takto: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encefalopatia - »Syndróm akútnej hepatálnej dysfunkcie.

Hlavným rysom orgánové dysfunkcie u brušnej sepsu, na rozdiel od ostatných miest primárnym ohnisku - závažnosti syndrómu dôležitých orgánov a zahrňujúce väčší počet systémov vo svojej štruktúre Rizikové faktory pre septický šok:

• vek,
• závažná sprievodná patológia kardiovaskulárneho systému,
• chronické ochorenie pečene,
• index ARASNE-I je 17,
• bakteriémia spôsobená gramnegatívnym mikroorganizmom.

Refraktérny septický šok a progresívny PON sú hlavnými príčinami smrti pacientov so sepsou v akútnom období ochorenia. Zvýšenie počtu orgánov zapojených do procesu MES zvyšuje riziko smrteľného výsledku ochorenia, zatiaľ čo rozvoj dysfunkcie orgánov dominuje infekčný proces. Vývoj dysfunkcie orgánov, ktorý je doplnkový k pôvodne existujúcemu, zvyšuje riziko úmrtia o 15-20%. Priemerná miera úmrtnosti pri sepse s nedostatočnosťou v oboch systémoch je 30-40%.

Bakteriémia a sepsa

Bacteremia - prítomnosť bakteriálneho infekčného agens v systémovom obehu je jedným z možných, ale nie nevyhnutných prejavov sepsy. Pri prítomnosti vyššie uvedených kritérií na sepsu by nemala bakterémia ovplyvniť diagnózu. Aj pri najprísnejšom dodržiavaní techník odberu krvi a používaní moderných technológií na detekciu mikroorganizmov u najvážnejších pacientov frekvencia detekcie bakteriémie zvyčajne nepresahuje 45%. Detekcia mikroorganizmov v krvnom obehu bez klinického a laboratórneho potvrdenia syndrómu systémového zápalu sa má považovať za prechodnú bakteriémiu.

Klinický význam registrácie bakteriémie môže byť:

• potvrdenie diagnózy a stanovenie etiológie infekčného procesu,
• dôkaz o mechanizme vývoja sepsy (napr. Infekcia súvisiaca s katétrom),
• posúdenie závažnosti priebehu patologického procesu (v niektorých situáciách, napríklad pri detekcii K pneumoniae, P aeruginosa),
• zdôvodnenie výberu schémy antibakteriálnej liečby,
• hodnotenie účinnosti liečby.

[44], [45]

Kliiko-laboratórne kritériá systémového zápalu

Klinické a laboratórne znaky SSRM sú nespecifické, prejavy sú charakterizované pomerne jednoduchými diagnostickými parametrami:

• hyper- alebo hypotermie tela,
• takhipnoe
• tachykardia,
• zmena počtu leukocytov v krvi.

Diagnóza syndrómu SSRS je založená na registrácii najmenej dvoch zo štyroch klinických a laboratórnych parametrov uvedených v tabuľke.

Kritériá pre diagnostiku sepsy a septického šoku

Patologický proces	Klinické a laboratórne charakteristiky
SSSR - systémová reakcia organizmu na účinok rôznych silných dráždivých látok (infekcia traumatického chirurgického zákroku atď.)	Vyznačujúci sa dvoma alebo viacerými z nasledujúcich telesnej teploty> 38 ° C alebo <36, s srdcovej frekvencie> 90 / min, dychová frekvencia> 20 / min alebo Hyperventilácia (PACO 2 <32 mm Hg), krvné leukocyty> 12x10 9 / ml alebo <4x10 9 / ml alebo nezrelé formy> 10%
Sepsa - SSRS pre inváziu mikroorganizmov	Prítomnosť nákazy infekcie a 2 alebo viac príznakov syndrómu systémovej zápalovej reakcie
Závažná sepsa	Sepsa v kombinácii s poruchou funkcie orgánov hypotenzie s poruchami tkanivovej perfúzie Ukázalo sa najmä na zvýšenú koncentráciu laktátu, oligúria akútne poškodenie vedomia
Septický šok	Závažná sepsa so známkami hypoperfúzie tkaniva a orgánov, arteriálna hypotenzia, ktorú nemožno vylúčiť pomocou infúznej terapie
Syndróm dysfunkcie / nedostatočnosti viacerých orgánov (NSP)	Dysfunkcia pre 2 alebo viac systémov
Refraktérny septický šok	Arteriálna hypotenzia pretrváva napriek adekvátnej infúzii inotropickej a vasopresorovej podpory

Napriek nedokonalosti kritérií SSRS (nízka špecifickosť), ich citlivosť dosahuje 100%. Preto je hlavnou praktický zmysel SIRS diagnózu syndrómu je oddeliť skupiny pacientov, čo spôsobuje znepokojenie lekárov, ktorá vyžaduje prehodnotenie taktiky liečby a správne diagnostické vyhľadávania, nevyhnutné na včasné a adekvátne liečby.

Zo všeobecných biologických polôh je sepsa jednou z klinických foriem SSRM, kde mikroorganizmus pôsobí ako faktor iniciujúci poškodenie. Sepsa je teda patologický proces, ktorý je založený na reakcii tela vo forme generalizovaného (systémového) zápalu na infekciu inej povahy (bakteriálna, vírusová, hubová).

Výsledok klinickej výklade tohto pohľadu patogenéze sepsy bola klasifikácia a diagnostické kritériá navrhnutá konsenzuálnej konferencii American College of Chest Physicians a Society of Critical medicíny špecialistov (ASSR / BSSM).

Nízka špecifickosť kritérií SSRS viedla k vývoju prístupov k diferenciálnej diagnóze syndrómu infekčnej a neinfekčnej genezie. Doterajším najlepším diagnostickým testom na tento účel je stanovenie obsahu prokalcitonínu v krvi priamym meraním alebo semikvantitatívnym rýchlym testom. Koncentrácia prokalcitonínu v krvi sa zvyšuje s bakteriálnou alebo hubovou povahou sepsy

Diagnóza sepsy

V súčasnosti je možné diagnostikovať sekundárnu imunodeficienciu a jej stupeň, ako aj dynamické posúdenie stavu imunitného systému. Neexistujú však žiadne konečné kritériá.

[46], [47], [48]

Požiadavky na indikátory používané na diagnostiku

• byť v praxi k dispozícii,
• objektívne odrážajú stav rôznych vzťahov imunity,
• dynamicky reagovať na zmeny v klinickom stave pacienta počas liečby.

Laboratórne testy odporúčané na detekciu imunodeficiencie u pacientov v kritickom stave:

• stanovenie absolútneho počtu lymfocytov, HLA-DR monocytov a apoptotických lymfocytov,
• obsah imunoglobulínov M, C, A v krvi,
• fagocytárnej aktivity neutrofilov.

Kritériá diagnózy imunodeficiencie

• absolútny počet lymfocytov v periférnej krvi je menší ako 1,4 x ¹⁰⁹ / l,
• počet HLA-DR-pozitívnych monocytov je menej ako 20%, apoptotické lymfocyty - viac ako 10%
• zníženie obsahu krvi viac ako 1,5 násobku normou (0.7- 2,1 g / l), a - pod normálne (9-15 g / l) sa fagocytárnu index neutrofilov v raných fázach fagocytózy (FI 5 min - pod 10%).

Počítanie absolútneho počtu lymfocytov s celkovým krvným testom je k dispozícii v každej klinike a je veľmi informatívne. Redukcia lymfocytov pod 1,0 x ¹⁰⁹ / l indikuje imunodeficienciu. Definícia HLA-DR-pozitívnych monocytov a apoptotických lymfocytov (CD 95) je tiež informatívna, ale metóda je menej dostupná, pretože sa uskutočňuje prietokovou cytometriou. Definícia obsahu imunoglobulínov (použitím testovacích systémov) a fagocytárna aktivita neutrofilov (latexový test, mikroskopia) je pomerne jednoduchá. Takže sekundárna imunodeficiencia v zložení PON môže byť diagnostikovaná na základe troch z piatich dostupných kritérií. Významný pokles lymfocytov (menej ako 1,0 x ¹⁰⁹ / l) a imunoglobulínov (IgM je 1,5 krát nižší ako normálne a IgG je pod normálnou hodnotou) pravdepodobne naznačuje sekundárnu imunodeficienciu.

Stanovenie koncentrácie cytokínov v sére nie je v klinickej praxi rozšírené, pretože žiaden známy mediátor nemožno považovať za univerzálny. Početné štúdie ukazujú, že uvoľňovanie prozápalových mediátorov je diferencované. Obsah TNF-a, IL-1, 6, 8 v krvi u zdravých darcov je v priemere od 0 do 100 pg / ml. Letálna koncentrácia sa považuje za 3000-4000 pg / ml. Obsah TNF-a je spojený s včasnými udalosťami (šokom), IL-8 - s neskoršími klinickými prejavmi (ICE, závažná hypoxia, smrť). Vysoká koncentrácia IL-6 je charakteristická pre rýchly vývoj septického šoku a koreluje s mortalitou. Pacienti so septickým šokom sa nepovažujú za homogénnu skupinu obsahu cytokínov. Existujú správy o existencii spojenia medzi stabilne vysokou koncentráciou TNF, IL-1, interferónu-a a letalitou. Medzi vysokými hladinami cytokínov a šokom nie je žiadna korelácia. Pri gramnegatívnych a hubových infekciách sa faktor krvnej stimulácie kolónie granulocytov zvyšuje. Jeho vysoké koncentrácie sa vyskytujú u pacientov s neutropéniou a korelujú so stupňom zvýšenia teploty.

Obsah proteínov akútnej fázy (procalcitonín a C-reaktívny proteín) súvisí so stupňom zápalovej odpovede a slúži na monitorovanie počas liečby. Koncentrácia C-reaktívneho proteínu (50 mg / l) sa senzitivitou 98,5% a špecifickosťou 45% ukazuje vývoj sepsa. Obsah prokalcitoniny 1,5 ng / ml alebo viac umožňuje identifikáciu sepsu, s citlivosťou 100% a špecifickosťou 72% u pacientov s rakovinou v pažeráku a 1-3 dní po zvýšení esophagectomy bod koncentrácie C-reaktívneho proteínu (10-20 krát, pred operáciou - <10 mg / l) a prokalcitonín (medián 2,7 ng / ml, pred operáciou - <0,5 ng / ml). Žiadny z pacientov nie je diagnostikovaná sepsa a zvýšenie bielkovín a prokalcitoniny C-reaktívneho zvážiť reakciu organizmu na chirurgické trauma. Napriek veľkému diagnostickému potenciálu sa prokalcitonín nepoužíva ako marker sepsy u pacientov s SSER. Tento test sa používa na vylúčenie diagnózy "sepsy" a na sledovanie účinnosti liečby.

Nová diagnostickým markerom zápalu sa môže stať spúšť receptor exprimovaný na myeloidných bunkách (tri-1). Rozpustný THREE-1 v tekutine BAL u pacientov s bakteriálnou alebo mykotickej pneumónie vetrané presiahne 5 pg / ml (citlivosť - 98%, špecificita - 90%) a koncentrácia prokalcitoniny a C-reaktívneho proteínu u pacientov s pneumóniou alebo bez nelíši ,

Imunoterapia pri sepse

Kritický stav, závažná infekcia a PON sú neoddeliteľne spojené. Údaje o patofyziologických mechanizmoch nám umožňujú hovoriť o tom, či je v komplexnej terapii potrebné zahrnúť lieky, ktoré modulujú a napravia systémovú zápalovú reakciu.

Posttraumatické poruchy imunity zahŕňajú hyperaktiváciu zápalových procesov a hlbokú depresiu bunkovo sprostredkovaných imunitných funkcií. Imunomodulácia obnovuje depresívnu imunitnú odpoveď, bez toho, aby posilňovala hyper-zápal. Stratégia imunomodulácie spočíva v prevencii vývoja MI pomocou blokády alebo oslabenia manifestácie SSRI. Imunomodulácia sa má vykonať čo najskôr po traume. Jeho cieľom je chrániť lymfocyty, makrofágy, granulocyty, endotelové bunky pred hyperaktiváciou a funkčným vyčerpaním. Imunologické poruchy pri traume a sepsii nemôžu byť spôsobené zmenou koncentrácie jediného cytokínu. Účinok cytokínov môže byť synergický alebo antagonistický a účinky sa opakujú navzájom.

Pomocou imunoterapie riešiť dva problémy:

1. Odstraňovanie patogénov a ich toxických produktov. To znižuje úlohu infekčného agens pri udržiavaní systémovej zápalovej reakcie.
2. Zníženie prejavov systémovej zápalovej reakcie spôsobenej traumou a ťažkou infekciou, na prevenciu hemodynamických porúch a fungovanie orgánov, vývoj PON.

Hlavné kritériá imunomodulačnej terapie (podľa BaM E, 1996)

• prevencia nadmernej stimulácie makrofágov neutralizáciou cirkulujúcich exo- a endotoxínov vysokými dávkami polyvalentných imunoglobulínov a rozpustných receptorov na doplnenie,
• globálne krátkodobé (<72 hodín) potlačenie zápalovej aktivity makrofágov a neutrofilov - faktor stimulujúci kolónie granulocytov, pentoxifylín, IL-13,
• obnovenie bunkovej sprostredkovanej imunity na prevenciu posttraumatickej funkčnej paralýzy - indometacín, interferón-y.

Oblasti aplikácie imunokorenie:

• humorálna, bunková, nešpecifická imunita,
• cytokínová sieť,
• koagulačný systém.

Keď humorálna imunita prioritou do úvahy zvýšené hladiny imunoglobulínu M a C (v procese opsonizácia a zabíjanie patogénov, a neutralizujú aktiváciu fagocytózy komplementu) a stimuláciu B-lymfocytov.

Pre bunkovú imunitu je potrebné obnoviť normálny vzťah medzi T-pomocníkmi a T-supresormi (charakterizovaný prevahou supresorov) a aktivovať NK bunky.

Nešpecifická imunita je prvou bariérou infekcie. Jeho úlohou obnova fagocytárnej aktivity makrofágov a neutrofilov, makrofágov znížiť nadmernú produkciu prozápalových cytokínov (TNF a IL-1), neutralizáciu membranorazrushayuschih aktivovaných zložiek komplementu (S5-9).

Vlastnosti špecifické pre cytokíny

• malá úloha v bežnej homeostáze,
• sú produkované v reakcii na exogénne stimuly,
• sú syntetizované mnohými typmi buniek (lymfocyty, neutrofily, makrofágy, endoteliocyty atď.),
• poškodenie imunoregulačnej a metabolickej funkcie tela,
• Potláčanie nadmerného uvoľňovania cytokínov je nevyhnutné, ale nie viac.

Hyperproduction zápalových cytokínov, ako je TNF a IL-1 vedie k zvýšeniu priepustnosti ciev, hyperaktivace tvorba lymfocytov hypercatabolism IL-8 podporuje migráciu granulocytov z vaskulárneho priestoru do intersticiálnej. Zvyšujúca sa koncentrácia anti-zápalových cytokínov (IL-4, 10, rozpustný TNF receptor, antagonista IL-1 receptor), čo vedie k vývoju anergie s ohľadom na infekciu, alebo tzv imunitný ochrnutie. Obnovenie optimálnu rovnováhu medzi pro- a anti-zápalových cytokínov, a tiež, aby sa zabránilo pretrvávanie vysokých koncentrácií TNF a IL-6 cytokinové siete v oblasti korekcie je veľmi ťažké.

V systéme zrážania sa musí potlačiť tvorba trombov a aktivovať fibrinolýzu. Paralelne sa redukujú procesy apoptózy v endotelových bunkách.

Na mechanizme účinku môže byť liečba imunosuperbative (nahradenie imunodeficiencie) alebo imunokorektívne (modulácia imunitných jednotiek - stimulácia alebo supresia).

Kritický stav pacienta vedie k vzniku akútnej formy imunodeficiencie (výrazné zmeny v imunitnom systéme sa rýchlo nahradia). Prípady skúmané v ruskej literatúre sa označujú ako chronické imunodeficiencie (posuny v imunitnom systéme nie sú také významné a neovplyvňujú celkový stav pacienta, ktorý nemožno nazvať kritickým). Nie všetky použité imunokorektívne lieky sa však považujú za účinné a štúdie sa správne vykonávajú.

Kritériá pre lieky používané na imunokorporáciu

• preukázateľnú účinnosť,
• zabezpečenia
• cielená činnosť (prítomnosť cieľa),
• rýchlosť pôsobenia,
• účinok závislý od dávky,
• jasné kontrolné parametre.

Podávanie lieku pacientovi vo vážnom stave, ktorý užíva silné lieky, musí mať odôvodnené dôkazy a dôkazy o jeho účinnosti. Hlavnou požiadavkou je neprítomnosť vedľajších účinkov. Imunosupresívny liek nemôže okamžite konať na všetkých imunitných väzbách. Jeho účinnosť sa dosahuje prostredníctvom cielených opatrení na špecifický cieľ v patogenéze. Rýchlosť účinku a účinok závislý od dávky sú univerzálnymi požiadavkami na lieky používané v intenzívnej starostlivosti. Účinok liečby je potrebný v priebehu niekoľkých dní a nie po 2-3 týždňoch po ukončení liečby. Ukazovateľ účinnosti liečby, okrem všeobecné klinické hodnotenie závažnosti (APACHE meradle, pohovka, atď), v závislosti na zmenách v patogenetické odkazom, ktorý je zameraný na hlavné pôsobenie imunomoduláciu. Tieto zmeny sú diagnostikované pomocou dostupných metód laboratórneho výskumu.

Možné smery korekcie hlavných patofyziologických aspektov systémového zápalu v kritických stavoch a sepsách sú uvedené v tabuľke.

Možné smerovanie korekcie hlavných patofyziologických aspektov systémového zápalu v kritických podmienkach a sepsy

Terč	Agent	Mechanizmus účinku
Endotoksin	Monoklonálne protilátky proti endotoxínu	Opsonizácia
Komplexný proteín viažuci LPS-LPS	Protilátky proti L PS	Znížená aktivácia makrofágov spôsobená LPS
TNF	Monoklonálne protilátky proti TNF rozpustnému receptoru pre TNF	Väzba a inaktivácia TNF
IL-1	Receptorový antagonista pre IL-1	Konkurencia s receptorom voči IL-1
Cytokíny	Glukokortikoidy, pentoxifylín	Blokovanie syntézy cytokínov
Faktor aktivácie krvných doštičiek	Antagonista faktora aktivácie trombocytov, inhibítor fosfolipázy A2, faktor aktivácie krvných doštičiek acetylhydroláza	Konkurencia s receptorom pre PAP znižuje obsah PAA a leukotriénov
Thromboxan	Ketokonazol	Inhibícia syntézy tromboxánu
NО	Inhibítor syntézy NO	Inhibícia syntézy NO
Voľné radikály	Acetylcysteín, seleničitan sodný vitamíny C a E kataláza, superoxid dismutáza	Inaktivácia a zníženie uvoľňovania voľných radikálov
Metabolity kyseliny arachidónovej	Indometacin, leukotriénový receptor antagonistu ibuprofenu	Inhibícia cyklu a lipoxygenázy, blokáda prostaglandínového receptora
Systém koagulácie	Antitrombín III, aktivovaný proteín C	Antikoagulácia, zníženie aktivácie doštičiek, zníženie prozápalových cytokínov, účinok na neutrofily
Sieť cytokínov humorálnej imuno-	Interferón-y, faktor stimulujúci kolónie granulocytov, imunoglobulín	Zotavenie obnovy nedostatku protilátok neutrofilnej aktivity, zníženie koncentrácie prozápalových cytokínov

V súčasnosti sa uskutočňujú klinické skúšky na použitie imunoterapie pri ťažkých infekciách a kritických stavoch. Za preukázaný Účinnosť obohatených imunoglobulínových prípravkov (Pentaglobin drog) a aktivovaného proteínu C [Drotrecoginum-alfa aktivovaný (Zigris)]. Ich pôsobenie je vzhľadom k substitúcii imunodeficiencie v humorálnej imunity (Pentaglobin) a koagulačného systému [drotrekogin-alfa aktivovaný (Zigris)] - priamy imunoterapeutické účinok. Tieto lieky majú aj imunomodulačný účinok na cytokínovú sieť, nešpecifickú a bunkovú imunitu. Klinické štúdie preukázali účinnosť obohateného imunoglobulínu (5 ml / kg, 28 ml / h, tri po sebe nasledujúce dni) s neutropéniou, imunologické anergie, neonatálna sepsa, v prevencii kritického stavu polyneuropatie. Aktivovaný proteín C [24 μg / (kghh) ako kontinuálna infúzia počas 96 hodín] je účinný pri ťažkej sepse.

Interferón-y obnovuje expresiu produkcie makrofágov HLA-DR a TNF. Použitie aktivovaných komplementových protilátok (C5a) znižuje výskyt bakterémie, zabraňuje apoptóze a zvyšuje prežitie. Použitie protilátok na faktor, ktorý inhibuje migráciu makrofágov, chráni potkany pred peritonitídou. Oxid dusnatý je endogénny vazodilatátor syntetizovaný CGO syntetázou z L-arginínu. Jeho hyperprodukcia spôsobuje hypotenziu a depresiu myokardu pri septickom šoku a použitie inhibítorov (KT-metyl-L-arginín) obnovuje krvný tlak. Pri procese aktivácie a degranulácie neutrofilov sa tvorí veľké množstvo voľných radikálov, čo spôsobuje poškodenie tkaniva v systémovom zápale. Štúdia možnosti endogénnych antioxidantov (kataláza a superoxid dismutáza) na neutralizáciu voľných radikálov v sepse.

V tabuľke sú zhrnuté výsledky multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných randomizovaných štúdií na štúdiu účinnosti imunokorektívnej liečby sepsy a PON.

Výsledky multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných randomizovaných štúdií na štúdiu účinnosti imunoreakčnej terapie pre sepsu a PON

Liečivo	Výsledok výskumu	Autor, dátum
faktor stimulujúci kolónie granulocytov ( filgrastím)	Neznižuje 28-dňovú letalitu	Rott R.K, 2003
Protilátky proti endotoxínu (E5)	Neznižujte úmrtnosť u pacientov bez šoku	Bone R. S., 1995
Protilátky proti bežnému endotoxínu enterobaktérií	Neznižujte letalitu	Albertson T.E., 2003
Pentoxifylín	Zníženie úmrtnosti - 100 novorodencov	Lauterbach R., 1999
Glyukokortikoidы	Použite "malé dávky" Stabilizácia hemodynamiky	Apcpe D, 2002, Keh D 2003
Antagonistu IL-1 receptora	Neznižuje letalitu	Opal SM 1997
Protilátky proti TNF	Neznižujte 28-dňovú letalitu	Abraham E., 1997, 1998
Antagonistický receptor PAF	Neznižuje letalitu	Dhamaut JF 1998
Inhibítory COX	Neznižujte letalitu	Zen IF, 1997
Antitrombín III	Neznižuje letalitu	Warren BL 2001
Ketokonazol	Neznižuje letalitu	Sieť ARDS, 2000
Imunoglobulíny (G + M)	Výrazne znížte letalitu	Alejandria MM 2002
Aktivovaný proteín C	Znižuje letalitu	Bernard GR, 2004
Interferón-y protilátka proti C5a protilátkam proti inhibítorom FUM N0 antioxidantov	Efektívne na experimentálnych zvieracích modeloch	Hotchkiss RS 2003

Pri štúdiu patogenézy kritických stavov a porozumení úlohy imunitného systému v týchto procesoch sa rozvinú kritériá diagnostiky imunodeficiencie v zložení PNS a vyvinú sa účinné lieky na ich nápravu.