Pravá polycytémia: príčiny, symptómy, diagnóza, liečba

Polycythemia vera (primárna polycythemia) je idiopatická chronické myeloproliferatívne ochorenie charakterizované zvýšeným počtom červených krviniek (polycythemia), zvýšenie hematokritu a viskozity krvi, čo môže viesť k vzniku trombózy. S touto chorobou sa môže vyvinúť hepatosplenomegália. Na stanovenie diagnózy, je potrebné určiť počet červených krviniek a na vylúčenie iných príčin erythrocytózy. Liečba spočíva v pravidelnom Púšťanie žilou, v niektorých prípadoch, použitie myelosupresívnymi liekmi.

Epidemiológia

Pravá polycytémia (PI) sa vyskytuje častejšie ako iné myeloproliferatívne ochorenia; výskyt je 5 prípadov na 1000 000 ľudí, u mužov je pravdepodobnosť ochorenia (pomer je asi 1,4: 1). Priemerný vek pacientov v čase diagnostiky je 60 rokov (od 15 do 90 rokov, u detí je toto ochorenie zriedkavé); v čase nástupu ochorenia 5% pacientov mladších ako 40 rokov.

[1], [2]

Príčiny skutočná polycytémia

Typ	Dôvod
Primárny	Pravá polycytémia
Sekundárne	Znížená okysličenie tkanív: pľúcne ochorenie, vystavení vysokej nadmorskej výške (nm), intrakardiálne vypúšťanie krvi, hyperventiláciou syndrómov, hemoglobinopatie, karboksigemoglobinemiya fajčiarov. Aberantná produkcia erytropoetínu: nádory, cysty
Relatívny (falošný alebo Gaysbekov syndróm)	Hemokoncentrácia: diuretiká, popáleniny, hnačka, stres

[3], [4], [5]

Patogenézy

Pravá polycytémia je charakterizovaná zvýšenou proliferáciou všetkých bunkových línií, vrátane erytrocytov, leukocytov a klíčkov krvných doštičiek. Izolované zvýšenie proliferácie erytrocytov je označené výrazom "primárna erytrocytóza". Pri skutočnej polycytémii dochádza k zvýšenému tvorbe erytrocytov nezávisle od erytropoetínu (EPO). Extramedulárna hematopoéza sa pozoruje v slezine, pečeni a iných miestach s potenciálom hematopoézy. Životný cyklus periférnych krviniek je skrátený. V neskorších štádiách ochorenia u približne 25% pacientov klesá životnosť erytrocytov a dochádza k nedostatočnej hematopoéze. Môže sa vyvinúť anémia, trombocytopénia a myelofibróza; prekurzory erytrocytov a leukocytov môžu vstúpiť do systémového obehu. V závislosti od prebiehajúcej liečby sa frekvencia transformácie ochorenia na akútnu leukémiu pohybuje od 1,5 do 10%.

S pravou polycytémiou sa objem zvyšuje a zvyšuje sa viskozita krvi, čo vytvára predispozíciu k trombóze. Keďže funkcia krvných doštičiek je narušená, riziko krvácania sa zvyšuje. Existuje prudké zvýšenie metabolizmu. Zníženie životného cyklu buniek vedie k hyperurikémii.

[6], [7],

Príznaky skutočná polycytémia

Pravá polycytémia sa často vyskytuje asymptomaticky. Niekedy je zvýšený objem a viskozita krvi sprevádzané slabosťou, bolesťami hlavy, závratmi, poruchami zraku, únavou a dýchavičnosťou. Časté svrbenie, najmä po horúcej sprche / vani. Môže sa vyskytnúť hyperémia tváre, plnosť žíl sietnice. Dolné končatiny môžu byť hyperemické, horúce na dotyk a bolestivé, niekedy je pozorovaná ischémia prstov (erytromelalgia). Charakteristikou zvýšenia pečene je okrem toho 75% pacientov aj splenomegália, ktorá môže byť veľmi výrazná.

Trombóza sa môže objaviť v rôznych nádobách, pričom možné mŕtvica, prechodný ischemický záchvat, hlboká žilová trombóza, infarkt myokardu, oklúzia retinálnej tepny alebo žily, sleziny myokardu alebo Budd-Chiari syndróm.

Krvácanie (zvyčajne v zažívacom trakte) sa vyskytuje u 10-20% pacientov.

Komplikácie a následky

Komplikácie hyperurikémie (napríklad dna, obličkové kamene) sú spravidla pozorované v neskorších štádiách skutočnej polycytémie. Hypermetabolizmus môže byť príčinou vzniku subfebrilu a úbytku hmotnosti.

[8], [9], [10], [11], [12]

Diagnostika skutočná polycytémia

SP by mali byť vylúčené u pacientov s typickými príznakmi (najmä v prítomnosti Budd-Chiari syndróm), ale prvé podozrenie na túto chorobu sa najčastejšie vyskytuje v detekcii abnormalít vo všeobecnom rozbore krvi (napríklad pri Ht> 54% u mužov a> 49% u žien ). Počet neutrofilov a krvných doštičiek sa môže zvýšiť a môže sa narušiť morfologická štruktúra týchto buniek. Vzhľadom na to, že SP znamená panmieloz, diagnóza je pochybnosti v prípade proliferácie periférnej krvi 3 zárodkov v spojení s neprítomnosti splenomegália spôsobuje sekundárne erythrocytózy. Všetky uvedené zmeny však nie sú vždy prítomné. V prítomnosti myelofibrózy je možné vyvinúť anémiu a trombocytopéniu, ako aj masívnu splenomegáliu. V periférnej krvi progenitorových nájdených bielych krviniek a červených krviniek, je tu výrazný anizocytóza a poikilocytóza, tam microcytes, elliptotsity a bunky tvaru slzy. Zvyčajne sa vykonáva vyšetrenie kostnej drene, v ktorej sa zisťujú panmyelóza, zväčšené a agregované megakaryocyty a (niekedy) retikulínové vlákna. V cytogenetickej analýze kostnej drene sa niekedy nachádza abnormálny klon, charakteristický pre myeloproliferatívny syndróm.

Vzhľadom k tomu, Ht predstavuje podiel červených krviniek na jednotku objemu plnej krvi, zvýšená Ht môže byť tiež spôsobený znížením objemu plazmy (relatívna alebo falošné erythrocytózy, ktorý je tiež označovaný ako stresový syndróm polycythemia alebo Gaysbeka). Ako jeden z prvých testov, ktoré pomohli rozlíšiť pravú polycytémiu od zvýšeného hematokritu v dôsledku hypovolemie, bolo navrhnuté určiť počet červených krviniek. Všimnite si, že v objeme polycythemia vera plazmové môže byť tiež zvýšená, a to najmä v prítomnosti splenomegália, čo ht lozhnonormalnym, napriek prítomnosti erythrocytózy. Pre diagnózu skutočnej erytrocytózy je preto potrebné zvýšiť hmotnosť erytrocytov. Pri stanovení červených krviniek pomocou erytrocyty značené rádioaktívnym chromom ( ⁵¹ kr), erytrocytov hmotnosť je väčšia ako 36 ml / kg u samcov (28,3 ± rýchlosť 2,8 ml / kg) a väčší ako 32 ml / kg u samíc (norme 25, 4 + 2,6 ml / kg) sa považuje za patologický. Bohužiaľ, mnohé laboratóriá nevykonávajú štúdie krvného objemu.

[13], [14], [15]

Diagnostické kritériá skutočnej polycytémie

Erytrocytóza, absencia sekundárnej polycytémie a charakteristické zmeny kostnej drene (panmyelóza, zvýšené megakaryocyty s agregátmi) Kombinácia s niektorým z nasledujúcich faktorov:

• Splenomegália.
• Úroveň plazmatického erytropoetínu je <4 mU / ml.
• Počet krvných doštičiek je> 400 000 / μl.
• Pozitívne endogénne kolónie.
• Úroveň neutrofilov> 10 000 / μl v neprítomnosti infekcie.
• Klonové cytogenetické abnormality v kostnej dreni

Je potrebné zamyslieť sa nad príčinami erytrocytózy (čo je dosť veľa). Najčastejšie sa stretávame sekundárne erythrocytózy v dôsledku hypoxie (koncentrácia NBO ₂ v arteriálnej krvi <92%), polycythemia fajčiari, v dôsledku zvýšených hladín karboxyhemoglobínu a nádorové produkciu erytropoietín a eritropoetinpodobnye látky. Je potrebné stanoviť kyslíkové saturácie arteriálnej krvi, séra EPO a P (O 2 parciálny tlak, pri ktorom nasýtení hemoglobínu je 50%). Štúdia F pre určenie hemoglobínu afinitu pre O2 a vylučuje prítomnosť zvýšenej afinity Hb (dedičná porucha) ako príčinu erythrocytózy. Možno tiež použiť alternatívny diagnostický prístup - hľadanie príčiny erythrocytózy určiť RBC: Ht s viac ako 53% u mužov, alebo vyššia ako 46% u žien v neprítomnosti dôvodov pre sekundárne erythrocytózy polycythemia pravdepodobnosťou väčší ako 99%; V tomto momente však neexistuje konsenzus o odôvodnení tohto prístupu.

Hladina sérového EPO u pacientov s polycythemia vera je zvyčajne znížená alebo normálne, polycythemia, spôsobená hypoxiou - zvýšená na erythrocytózy spojené s nádorom - normálnej alebo zvýšenej. Pacienti so zvýšenou hladinou EPO alebo mikrohematúrie sa majú vyšetriť pomocou CT na vyhľadanie renálnej patológie alebo iných nádorov, ktoré sekretujú EPO, čo vedie k rozvoju sekundárnej erytrocytózy. Na rozdiel od kostnej drene zdravých ľudí môže kultúra kostnej drene pacientov s pravou polycytémiou tvoriť kolónie červených krviniek bez pridania EPO (tj pozitívnych endogénnych kolónií).

Hoci polycythemia vera môže dochádzať k rôzne abnormality v iných laboratórnych rozborov, väčšina z nich nemusia tráviť: hladina vitamínu B12 a B12-väzobnej kapacity je často zdvihnutý, ale tieto testy nie sú vhodné z ekonomického hľadiska. Biopsia kostnej drene je zvyčajne tiež nie je nutné: pri jeho prevádzke sú všeobecne definované hyperplázia krvných zárodkov, klastre megakaryocytov, zníženie zásob železa (najlepšie hodnotených v aspirátu kostnej drene) a vysokým obsahom retikulín. Hyperurikémia a hyperurikosúria sa vyskytujú u viac ako 30% pacientov. V poslednej dobe boli navrhnuté nové diagnostické testy: stanovenie zvýšenej expresiu PRV-1 génu v leukocytoch a zníženú expresiu C-Mpl (receptor pre trombopoetín) pre megakaryocytov a krvné doštičky.

[16], [17]

Liečba skutočná polycytémia

Pretože skutočná polycytémia je jedinou formou erytrocytózy, pri ktorej možno preukázať myelosupresívnu liečbu, je veľmi dôležité presne stanoviť diagnózu. Liečba sa má vykonať individuálnym spôsobom, berúc do úvahy vek, pohlavie, celkový stav pacienta, klinické prejavy ochorenia a hematologické parametre.

Phlebotomy. Flebotómia znižuje riziko trombózy, zlepšuje symptómy a môže byť jedinou metódou liečby. Krvácanie je terapia výberu u žien vo fertilnom veku a u pacientov mladších ako 40 rokov, pretože nemá mutagénny účinok. Zvyčajne indikáciou pre flebotómiu je hladina Ht nad 45% u mužov a nad 42% u žien. Na začiatku liečby sa každý druhý deň vylučuje 300-500 ml krvi. Menší objem výpotkov (200 - 300 ml dvakrát týždenne) sa produkuje u starších pacientov, ako aj u pacientov, ktorí majú súčasne srdcové a cerebrovaskulárne ochorenia. Po znížení hematokritu pod prah sa má stanoviť raz mesačne a udržiavať na tejto úrovni dodatočným krvácaním (podľa potreby). Pred plánovaným chirurgickým zákrokom by sa mal znížiť počet červených krviniek s flebotómami. Ak je to potrebné, intravaskulárny objem môže byť podopretý infúziou kryštálov oidných alebo koloidných roztokov.

Aspirín (v dávke 81-100 mg perorálne jedenkrát denne) znižuje výskyt trombotických komplikácií. Pacienti, ktorí sú len flebotómia alebo flebotómia v kombinácii s myelosupresívnou liečbou, majú užívať aspirín, ak neexistujú žiadne kontraindikácie.

Myelosupresívna liečba. Myelosupresívny terapia môže byť indikovaná u pacientov s počtom doštičiek väčšou ako 1 / l, s pocitom nepohodlie v dôsledku zvýšenia viscerálnych orgánov, prítomnosť trombózy, aj keď menej ako 45% HT hypermetabolizmu symptómov alebo nekontrolované svrbenie, rovnako ako u pacientov starších ako 60 rokov a pacienti s kardiopulmonálnej cievne ochorenia, ktoré netolerujú krvný obeh.

Rádioaktívne fosfor ( ³² P) je účinný v 80-90% prípadov. Trvanie odpustenia je od 6 mesiacov do niekoľkých rokov. P je dobre tolerovaná a so stabilným priebehom ochorenia sa môže znížiť počet návštev na klinike. P terapia je však spojená so zvýšeným výskytom leukemickej transformácie a s rozvojom leukémie po liečbe fosforom je často rezistentná na indukčnú chemoterapiu. Terapia P preto vyžaduje starostlivý výber pacientov (napr. Iba u pacientov s vysokou pravdepodobnosťou úmrtia v dôsledku iných porúch v priebehu 5 rokov).

Hydroxymočovina - inhibítor enzýmu ribonukleozid difosfát reduktázy - dlhú dobu používa na myelosupresii, leykozogenny jeho potenciál naďalej študovaná. Ht znižuje krvácanie menej ako 45%, po ktorom pacienti dostávajú hydroxyureu v dávke 20-30 mg / kg perorálne jedenkrát denne. Pacienti sa podrobia týždennému monitorovaniu pomocou krvného testu. Po dosiahnutí stabilného stavu sa interval medzi kontrolnými krvnými testami predĺži na 2 týždne, potom na 4 týždne. Pri znížení počtu bielych krviniek o menej ako 4000 / μl alebo menej ako 100 000 / μl je hydroxymočovina suspendovaná a keď sa normalizuje, obnoví sa v 50% zníženej dávke. U pacientov so zlou kontrolu ochorenia vyžadujúce časté flebotómia alebo u pacientov s thrombocytosis (počet krvných doštičiek> 600000 / ul), dávka sa môže zvýšiť na 5 mg / kg raz za mesiac. Akútna toxicita je zriedkavá, niekedy môže nastať vyrážka, príznaky poškodenia gastrointestinálneho traktu, horúčka, zmeny nechtov a ulcerácia kože, čo môže vyžadovať prerušenie liečby hydroxymočovinou.

Interferón a2b sa použil v prípadoch, keď hydroxymočovina nedokázala dosiahnuť kontrolu hladiny krvných buniek alebo keď bola liek zle tolerovaná. Zvyčajná začiatočná dávka je 3 jednotky podkožne 3 krát týždenne.

Anagrelid je nový liek, ktorý má špecifickejší účinok na proliferáciu megakaryocytov v porovnaní s inými liekmi a používa sa na zníženie hladín krvných doštičiek u pacientov s myeloproliferatívnymi ochoreniami. Bezpečnosť tohto lieku s dlhodobým užívaním sa v súčasnosti skúma, ale podľa dostupných údajov neprispieva k prechodu ochorenia na akútnu leukémiu. Pri použití lieku je možný rozvoj vazodilatácie s bolesťou hlavy, palpitáciou a retenciou tekutín. Pre minimalizáciu identifikovanej Vedľajšie účinky liekov začať, aby sa počiatočnej dávke 0,5 mg dvakrát denne, potom každý týždeň sa dávka zvýšila na 0,5 mg znížiť počet krvných doštičiek nižší ako 450,000 / ml alebo až do dávky nemusí byť 5 mg dvakrát denne. Priemerná dávka lieku je 2 mg / deň.

Väčšina alkylačných liečiv a v menšej miere rádioaktívny fosfor (predtým používaná na myelosupresiu) má leukemický účinok a je potrebné sa vyhnúť ich používaniu.

Liečba komplikácií pravnej polycytémie

Ak je hyperurikémia sprevádzaná symptómami alebo ak pacientka dostáva súčasne myelosupresívnu liečbu, alopurinol sa má užívať perorálne 300 mg jedenkrát denne. Svrbenie môže byť uvoľnené po užití antihistaminík, ale nie vždy sa to stane; Najúčinnejšou liečbou tejto komplikácie je často myelosupresívna liečba. Pre zmiernenie svrbenia sa môžu tiež použiť v cholestyramínu 4 g trikrát denne, cyproheptadinu 4 mg perorálne 3-4 krát denne, Šiemu-Roztrieïte 300 mg perorálne 4 krát denne, paroxetín 20-40 mg perorálne raz denne. Po kúpeli by sa pokožka mala jemne otrieť. Aspirín zmierňuje príznaky erytromelalgie. Plánované chirurgické zákroky pre pravú polycytémiu by sa mali vykonať až po znížení Ht <42% a počtu krvných doštičiek menej ako 600 000 / μl.

Predpoveď

Bez liečby uhynie v priebehu 18 mesiacov od diagnózy 50% pacientov, ktorí majú príznaky ochorenia. Pri liečbe je medián prežitia viac ako 10 rokov a mladí pacienti môžu prežiť niekoľko desaťročí. Najčastejšou príčinou smrti pacientov je trombóza podľa frekvencie príčiny smrti - komplikácie myeloidnej metaplázie a prechod choroby na leukémiu.

[18],