Roztrúsená skleróza: príčiny a patogenéza

Príčiny roztrúsenej sklerózy

Príčina roztrúsenej sklerózy zostáva neznáma. Neexistuje presvedčivý dôkaz o tom, že vírus alebo akýkoľvek iný infekčný agens je jedinou príčinou tohto ochorenia. Avšak vírusy boli považované za najpravdepodobnejší etiologický faktor ochorenia, čo bolo potvrdené epidemiologickými údajmi a niektorými ich známymi vlastnosťami. Určité vírusy môžu ovplyvniť stav imunitného systému, pretrvávajú v latentnej forme v centrálnom nervovom systéme a spôsobujú demyelinizáciu v centrálnom nervovom systéme. Navyše podľa niektorých údajov existuje u pacientov s roztrúsenou sklerózou zmenená imunitná reaktivita na niektoré často sa vyskytujúce vírusy vrátane intenzívnej reakcie na vírusy osýpok. Model pretrvávanie vírusu v CNS môže byť subakútnej sklerotizujúcej panencefalitída - vzácna komplikácie osýpok infekcia, ktorá sa prejavuje v mnohých rokov po tom, čo zdanlivo úspešného riešenia tejto choroby. Niektoré vírusy a niektoré baktérie môžu byť spojené s vývojom akútnej roztrúsenej encefalomyelitídy (OMEM). Toto je zvyčajne jednofázová demyelinizujúca choroba, patologicky podobná roztrúsenej skleróze, ale nie je totožná s touto chorobou. Predpokladalo sa, že vírus je psinky, ktorý sa nachádza v blízkosti vírusu osýpok, a bol "primárna vplyv roztrúsenej sklerózy» Kurtzke, ktoré domorodí obyvatelia Faerských ostrovov ulovených od psov priviedol na ostrovy zo strany britských vojakov. Vírus Taylerovej myšej encefalomyelitídy súvisiacej s pikornavírusmi je experimentálnym modelom demyelinizácie centrálneho nervového systému u hlodavcov, ich prirodzených hostiteľov.

[1], [2], [3], [4]

Možné mechanizmy vírusu vyvolanej demyelinizácie

• Priama vírusová expozícia
• Prenikanie vírusov do oligodentrocytov alebo Schwannových buniek spôsobuje demyelinizáciu spôsobenú lýzou buniek alebo zmenami v bunkovom metabolizme
• Zničenie myelínovej membrány vírusom alebo jeho produktmi
• Vírusom indukovaná imunitná odpoveď
• Produkcia protilátok a / alebo bunková sprostredkovaná odpoveď v reakcii na vírusové antigény na bunkovej membráne
• Senzibilizácia hostiteľského organizmu myelínovými antigénmi
• Rozklad myelínu pod vplyvom infekcie pri vstupe jeho fragmentov do celkového prietoku krvi
• Začlenenie myelínových antigénov do vírusovej obálky
• Modifikácia myelínových membránových antigénov
• Krížovo reagujúce antigény myelínového vírusu a proteínov
• Demyelinizácia ako vedľajší proces
• Dysfunkcia regulačných mechanizmov imunitného systému pod vplyvom vírusov

Toto ochorenie, podobne ako pri spinálnej forme roztrúsenej sklerózy, je spôsobené retrovírusom ľudského T-bunkového lymfotropického vírusu typu I. Táto choroba je známa v rôznych geografických oblastiach ako tropická spastická paraparéza alebo myelopatia súvisiaca s HIV. Obe tropická spastická paraparéza a myelopatia spojená s HIV sú pomalé progresívne myelopatie charakterizované vaskulopatiou a demyelinizáciou. Dôkaz, že roztrúsená skleróza je spôsobené retrovírusom, zostávajú nepresvedčivé, a to napriek skutočnosti, že DNA sekvencie ľudského typu lymfotropním vírusom T-buniek I boli zistené u niektorých pacientov s roztrúsenou sklerózou. Opísal ako masívne demyelinizácia spojené s subakútnou infekcie vírusom herpes simplex typu 6 Podľa niektorých správ, rozvoj roztrúsenej sklerózy môžu byť spojené s určitými baktériami, najmä - chlamýdie, ale tiež musí byť potvrdené.

Úloha genetických faktorov pri rozvoji roztrúsenej sklerózy

Úloha rasovej a etnickej faktory tvorby predispozíciou k sklerózy multiplex ťažké oddeliť od vplyvu vonkajších faktorov. Napríklad, potomkovia prisťahovalcov zo Škandinávie a západnej Európy, sa vyznačujú vysokým rizikom roztrúsenej sklerózy, kolonizoval Kanada, severnej a západnej oblasti USA, ktorý má tiež relatívne vysoký výskyt sklerózy multiplex. Hoci sa Japonsko nachádza v rovnakej vzdialenosti od rovníka, prevalencia sklerózy multiplex v tejto krajine je nízka. Okrem toho niekoľko štúdií ukázalo, že riziko rozvoja choroby nie je rovnaké pre rôzne etnické skupiny žijúce v tej istej zóne. To znamená, že choroba je zriedkavá v afrických černochov a neznáme niektorých etnicky čistých populácií pôvodných, vrátane Eskimáci, Inuit, Indov, austrálskych domorodcov, Maorov na Novom Zélande alebo v Sami kmeň.

Genetické markery predispozície k roztrúsenej skleróze sa odhaľujú v štúdii dvojčiat a rodinných prípadov ochorenia. V západných krajinách sú najbližší príbuzní pacienta (osoby prvého stupňa príbuzenstva) rizikom ochorenia 20-50 krát vyšší ako priemer obyvateľstva. Stupeň zhodnosti v identických dvojčiat je podľa viacerých štúdií približne 30%, zatiaľ čo u bratských dvojčiat a iných súrodencov je menej ako 5%. Navyše sa ukázalo, že stupeň zhodnosti v identických dvojčiat môže byť vyšší, ak sa vezmú do úvahy prípady, v ktorých terapia magnetickou rezonanciou (MRI) odhaľuje asymptomatické lézie v mozgu. V týchto štúdiách klinické znaky alebo závažnosť ochorenia nezáviseli od jeho rodinnej podstaty. Nie sú identifikované špecifické gény spojené s roztrúsenou sklerózou a typ prenosu choroby zodpovedá polygénnej dedičnosti.

Skríning genómu

Na identifikáciu možných génov roztrúsenej sklerózy sa uskutočňujú multicentrické štúdie, ktoré vykonávajú skríning celého genómu. V týchto štúdiách už bolo testovaných viac ako 90% ľudského genómu, ale genetické markery choroby neboli zistené. Zároveň sa ukázalo, genetický vzťah s HLA oblasti na krátkom ramene 6. Chromozómu (6r21), ktorý sa zhoduje s údajmi o zvýšenú náchylnosť k roztrúsenej sklerózy jedincov nesúcich špecifické alely HLA Kým americkej a britskej bádatelia ukázali, stredne silnú asociáciu s oblasťou HLA kanadskej vedci nenašli také spojenie, ale, ako fínske vedci identifikovali silné spojenie s génom lokalizovaným na krátkom ramienku chromozómu 5. Je známe, že niektoré HLA alely sú spojené s vyšším rizikom sklerózy multiplex, najmä haplotypu HLA-DR2 (subtyp Drw15). Riziko vzniku roztrúsenej sklerózy v bielych Európanov a Severnej Ameriky, nesúci alelu DR2, štyrikrát vyššia, než je priemer populácie. Avšak, prediktívne hodnota tohto atribútu je obmedzená, pretože 30-50% pacientov s roztrúsenou sklerózou DR2-negatívne, a na druhej strane, DR2 je detekovaná v 20% jedincov v populácii.

Ďalšie rizikové faktory rozvoja roztrúsenej sklerózy

Riziko rozvinutia sklerózy multiplex v mladom veku u žien je dvakrát vyššie ako u mužov. Ale po 40 rokoch sa pomer pohlaví u pacientov s roztrúsenou sklerózou vyrovnáva. Obdobie najvyššieho rizika vzniku ochorenia spadá do 2. Až 6. Dekády života, hoci boli hlásené prípady roztrúsenej sklerózy u malých detí a starších ľudí. Podľa viacerých štúdií sa roztrúsená skleróza v detstve, či už klinicky alebo v priebehu kurzu, významne nelíši od výskytu u dospelých. Po 60 rokoch sa roztrúsená skleróza rozvíja zriedkavo a v niektorých klinických sériách predstavujú tieto prípady menej ako 1% z celkového počtu prípadov.

Vyšší socioekonomický stav je spojený s vyšším rizikom ochorenia a prenesená vírusová infekcia je spojená s exacerbáciou ochorenia. Bolo navrhnuté, že fyzická trauma môže byť príčinou roztrúsenej sklerózy, ale tento názor je kontroverzný, keďže takéto prepojenie nebolo presvedčivo potvrdené retrospektívnymi ani perspektívnymi štúdiami. Štúdie priebehu ochorenia počas tehotenstva ukazujú, že počas tohto obdobia klesá aktivita ochorenia, avšak počas prvých 6 mesiacov po pôrode sa zvyšuje riziko exacerbácie ochorenia.

Myelín-oligodendocytový komplex

Myelín je komplexná metabolicky aktívna vrstvová štruktúra, ktorá obklopuje axóny s veľkým priemerom. Vzniká dvojitými membránovými výrastkami oligodendrocytov (v centrálnom nervovom systéme) a Schwannových buniek (v periférnom nervovom systéme - PNS ). Vnútorná vrstva membrány je naplnená cytoplazmou zodpovedajúcich buniek tvoriacich myelín. Aj keď je puzdro myelínu citlivé na priame poškodenie, môže tiež trpieť poškodením buniek, ktoré ju tvoria. Myelínové puzdro v centrálnom nervovom systéme a PNS má inú citlivosť na zápalové poškodenie. V tomto prípade je menej pravdepodobné, že myelín PNS bude poškodený počas demyelinizácie centrálneho nervového systému a naopak. Rozdiely medzi myelínom CNS a PNS sa vyskytujú ako v štruktúre štrukturálnych proteínov, tak v antigénnej štruktúre, funkčných vzťahoch s príslušnými bunkami. V myelínovej CNS je hlavným štrukturálnym proteínom protelipidový proteín (50%), ktorý je v kontakte s extracelulárnym priestorom. Ďalším najčastejším proteínom je myelínový bázický proteín (30%), ktorý je lokalizovaný na vnútornom povrchu dvojvrstvovej membrány. Iné proteíny, hoci sú prítomné v malých množstvách, môžu tiež zohrávať úlohu antigénu pri imunopatogenéze roztrúsenej sklerózy. Patrí medzi ne glykoproteín viazaný na myelín (1%) a myelín-oligodendrocytový glykoproteín (menej ako 1%).

Pretože myelínový oligogendrocytny komplex centrálneho nervového systému pokrýva viac axónov než komplex myelín-lemocytov PNS, je citlivejší na poškodenie. Takže v centrálnom nervovom systéme môže byť jeden oligodendrocyt myelinovaný na 35 axónov, zatiaľ čo v PNS je potrebná jedna Schwannova bunka na axon.

Myelín - látka s vysokou odolnosťou a nízkou vodivosťou, ktorý, spolu s nerovnomerného rozloženia sodíkových kanálov, poskytuje generáciu akčného potenciálu v určitých špecializovaných oblastiach axónu - uzly Ranvier. Tieto záchvaty sa vytvárajú na hranici dvoch miest pokrytých myelínom. Depolarizáciu membrány axónu dochádza iba v uzle Ranvier, ako výsledok nervového impulzu pohybuje pozdĺž nervového vlákna v diskrétnych skokoch - zachytávať zachytenie - tento rýchly a energeticky úsporné spôsobu vykonávania názvom saltatory.

Vzhľadom k tomu, myelín-oligodendrotsitarny komplex je citlivý na rôznych škodlivých faktorov - metabolické, infekčné, ischemické-hypoxických, zápalové - demyelinizácia je možné s radom ochorení. Spoločným rysom demyelinizačné ochorenie je deštrukcia myelínové pošvy s relatívnou zachovanie axónov a ďalších nosných členov. Rad ďalších účinkov, vrátane oxidu uhoľnatého otravy a iné toxické látky, pečeňové dysfunkcie, nedostatok vitamínu B12, vírusové infekcie alebo postvirusnye reakciu, by mali byť vylúčené v procese diagnostiky sklerózy multiplex. Primárne zápalová demyelinizačná sklerózy multiplex alebo veľkoobchodný trh sa vyznačuje perivaskulárnej infiltráciou zápalových buniek a multifokálne rozloženie lézií v podkôrnych lézií bielej hmoty a môžu byť symetrické alebo zlúčenia.

Pathomorfológia roztrúsenej sklerózy

Dôležité informácie o roztrúsenej sklerózy sa získa porovnávacia histologické štúdie ložísk demyelinizácia (plaky) o rôznych obmedzení u toho istého pacienta, a tiež pri porovnaní pacientov s klinickými charakteristikami a nerovnomerné prúdenie. Niektorí pacienti uhynuli v dôsledku bleskového priebehu novo vyvinutej sklerózy multiplex, iní - zo sprievodných ochorení alebo komplikácií v neskoršom štádiu ochorenia.

Makroskopické zmeny v mozgu a mieche s roztrúsenou sklerózou zvyčajne nie sú výrazné. Pozoruje sa len mierna atrofia mozgovej kôry s expanziou komôr a tiež atrofia kmeňa a miechy. Na ventrálnej povrchu mosta, miechy, corpus callosum, zrakové nervy a miecha sa môže detekovať husté ružovo-šedá drážky, čo ukazuje na prítomnosť plakov pod. Plaky sa nachádzajú v bielej hmote, niekedy v šedej hmoty mozgu. Plaky sa najčastejšie nachádzajú v určitých oblastiach bielej hmoty - napríklad v blízkosti malých žíl alebo postkapilárnych žiliek. Často sú detekované v blízkosti postranných komôr - v tých oblastiach, kde subependymálne žila nasledujú pozdĺž vnútornej steny, ako aj v mozgovom kmeni a v mieche, kde - Pial žily v susedstve bielej hmoty. Jednotlivé plaky v periventrikulárnej zóne majú tendenciu splynúť, keď sa zvyšujú, najmä v oblasti zadných rohov bočných komôr. Diskrétne oválne plaky v bielej hmote na pologuli, orientované kolmo na komory, sa nazývajú Davsonove prsty. Histologicky ide o obmedzené oblasti zápalu s demyelináciou alebo bez nej, ktoré obklopujú parenchymálne žily a zodpovedajú ich radiálnemu pohybu do vnútra bielej hmoty.

Klinické a patomorfologické údaje naznačujú častú léziu demyelinizačného ochorenia optických nervov a krčnej miechy. Predpokladá sa, že častá tvorba plakov v týchto štruktúrach sa vysvetľuje mechanickým rozťahovaním, ktoré zažívajú s pohybmi očí alebo ohýbaním krku, avšak platnosť tejto hypotézy sa nepreukázala. Často zapojené a niektoré ďalšie oblasti mozgu - spodnej časti štvrtej komory, periakveduktalnaya zóny, corpus callosum, mozog kmeň, cerebellum trakt. Môžu byť tiež zapojené miesta spojenia šedej a bielej hmoty mozgových hemisfér (kortikomedulárna prechodová zóna), avšak subkortikum tvaru U zvyčajne zostáva nedotknuté.

Multifokálna demyelinizácia s roztrúsenou sklerózou je pravidlom. Pri pitve sériu 70 pacientov so sklerózou multiplex v iba 7% pacientov s poškodením mozgu (s vylúčením zrakového nervu patológie) nebola spojená so zapojením miechy, a iba 13% pacientov malo poranenia miechy, bez zapojenia mozgu.

Histologické zmeny roztrúsenej sklerózy

Otázka najskorších zmien pred demyelinizáciou zostáva kontroverzná. V mozgoch pacientov so sklerózou multiplex v demyelinizovaných, a v normálne myelínových bielej hmoty ukázala, perivaskulárnej infiltrát zložený z lymfocytov, plazmatických buniek a makrofágov. Tieto bunky sa môžu hromadiť v perivénových priestoroch Virchov-Robina medzi krvnými cievami a mozgovým parenchýmom, ktoré sú spojené s obehovým systémom mozgovomiechovej tekutiny. Tieto údaje možno považovať za dôkaz hlavnej patogenetickej úlohy imunitného systému pri roztrúsenej skleróze. Podľa nepriamych príznakov sa zápalová reakcia vyskytuje nielen ako dôsledok zmien myelínu. Dôkazom toho je prítomnosť podobných perivaskulárnych zhlukov lymfocytov u sietí s roztrúsenou sklerózou v sietnici bez myelínových vlákien. Pri roztrúsenej skleróze sa infiltrujú okolo ciev a pozorujú sa fokálne poruchy hematoretínovej bariéry.

Uvádzajú sa rôzne interpretácie mechanizmu rozkladu myelínu v ložiskách roztrúsenej sklerózy. Niektorí veria, že monocyty absorbujú iba fragmenty myelínového puzdra, ktoré už boli zničené inými faktormi. Iní sa domnievajú, že monocyty sa priamo podieľajú na zničení myelínu. Makrofágové membrány obsahujú dutiny potiahnuté klatrinom, ktoré susedia s puzdrom myelínu. Predpokladá sa, že v tejto oblasti dochádza k interakcii závislej od Fc medzi protilátkou a receptorom, čo vedie k opsonizácii myelínu monocytmi. Ukazuje sa tiež, že makrofágy priamo prenikajú do myelínového puzdra a spôsobujú tvorbu vezikúl v myelíne.

Produkty degradácie myelínu v cytoplazme makrofágov sú markery akútnej demyelinizácie. Zloženie a ultraštruktúra týchto fragmentov umiestnených na makrofágoch zodpovedá normálnemu myelínu. Pri rozpadu rozpadu sa ultraštruktúra zničí, vytvoria sa neutrálne kvapky tukov a makrofágy získajú penivý vzhľad. Takéto makrofágy miznú z ohniska oveľa pomalšie a sú zistené tam 6 až 12 mesiacov po akútnej demyelinizácii.

"Čerstvé" demielinizschatsii lézie sa vyznačujú veľkým počtom buniek, s výhodou B lymfocytov, plazmatických buniek, CD4 ⁺ a CD8 ⁺ T-lymfocytov a makrofágov predčasného lúča, ktoré sa nachádzajú v plaku a na jeho okrajoch. Morfologicky sa môžu zistiť akútne axonálne zmeny vo forme guľôčok. Úplná alebo abortívna remyelinizácia sa často pozoruje okolo periférie ohniskov. Niekedy v týchto alebo priľahlých oblastiach sú príznaky opakovanej demyelinizácie. Niekedy sa celá plaketa remyelinuje. Takéto plaky sa nazývajú "tieňované", pretože tak makroskopické vyšetrenie, ako aj neuroimaging sa spájajú s okolitou normálnou bielou hmotou.

Pôvod bunkových populácií, ktoré poskytujú remyelinizáciu, zostáva neznámy. Remyelinate zdrojom oligodendrocyty môžu byť zrelé bunky unikol zničenie v léziu, bunky migrovali z okolia, alebo mladých oligodendrocyty generovaná z prekurzorov buniek. Predpokladá sa, že stupeň zničenia zrelých oligodendrocytov určuje potenciál pre remyelinizáciu v danom prepuknutí, ktorý je veľmi variabilný. Bolo publikované o schopnosti Schwannových buniek migrovať do miechy a zabezpečiť remyelinizáciu axónov.

V porovnaní s normálnymi axónmi majú remyelinizované axóny tenšie myelínové puzdro so skrátenými myelínovými segmentmi a vylepšenými úchytmi Ranvier. Experimentálne údaje ukazujú, že demyelinizované axóny môžu obnoviť elektrofyziologické funkcie, ale či je to kvôli regresii príznakov roztrúsenej sklerózy, zostáva neznáme. Po remyelinizace experimentálne demyelinizovaných axónov cez vrúbľovania gliových buniek pozorovaných takmer úplné obnovenie normálnej vedenia, čo znamená, že MS môže byť účinným transplantácia buniek.

Staré ohniská s neaktívnymi centrálnymi zónami zvyčajne obsahujú malé množstvo makrofágov a iných zápalových buniek, aj keď na okrajoch môže dôjsť k aktívnej demyelinizácii a môže sa zistiť zápalová infiltrácia. Chronicky demyelinizované axóny sú zabudované do matrice vláknitých astrogliálnych procesov - z toho vyplýva termín "skleróza". Steny krvných ciev môžu byť zahustené hyalinizáciou. Potenciál remyelinácie sa zdá byť nižší v starých ohniskách než v čerstvých ohniskách, pretože obsahujú menej zachovalú vitalitu oligodendrocytov.

Magnetické rezonančné zobrazenie (MRI) je veľmi citlivá metóda, ktorá vám umožňuje získať obraz plakov. Hoci obyčajný MP signál je možné spoľahlivo rozlíšiť edém z demyelinizácia gliózou a strata axónov sú tieto lézie sú často nazývané ložiská demyelinizácia. Sagitálne, koronárne a axiálne obrazy MRI mozgu a miechy nám umožňujú študovať topografiu postihnutých oblastí u tohto pacienta. Na sagitálnych obrazoch mozgu sú najlepšie viditeľné ohniská v tele corpus callosum a ich šírenie smerom hore cez vizuálne vyžarovanie do kôry. Koronálne obrazy umožňujú študovať polohu ohniskov vo vzťahu k stenám komôr. Axiálne obrázky sú najvhodnejšie na určenie polohy a kvantifikácie ohniskov. Ohniská roztrúsenej sklerózy na T2-vážených obrazoch vizualizujú ako hyperintenzných (biela) oblasť, dobrý kontrast na tmavom pozadí bežné bielej hmoty, ale zle sa odlišuje mozgovomiechového moku (CSF) komôr. Pri obrázkoch v režime hustoty protónov majú ohniská vyššiu intenzitu než CSF a vonkajšie neporušené biele látky s tmavšou farbou. Na obrázkoch v režime FLAIR (obnovenie inverzie oslabené f1uid) sa zvýrazňuje kontrast medzi zaostrením a okolitou bielej hmotou.

MPT, MPC a vývoj patologických zmien roztrúsenej sklerózy

Vedenie magnetickou rezonanciou v dynamike môžu poskytnúť informácie o vývoji patologických zmien v mozgu v priebehu času. Integrita hematoencefalickej bariéry môže byť hodnotená s použitím kontrastnej látky - dietientriaminpenta gadolínia-acetátu (Gd-DPTA) - paramagnetické zvýšenie doby relaxácie T1 protónov vody okolia bunky, pričom ložiská na T1-vážených obrazoch vyzerať živšie. Priepustnosť hematoencefalickú bariéru v dôsledku prítomnosti vačkov v endotelových bunkách, ktoré obsahujú Gd. V štúdiách s laboratórnymi zvieratami a u ľudí ukázali, že stupeň kontrastu Gd-DPTA odráža závažnosť perivaskulárnej zápal. V sérii MRI so zavedením Gd-DPTA znázornenej kontrastný skorá štádia vývoja zamerania, ktorá sa udržiava od 2 týždňov do 3 mesiacov. Podľa pretože vrecká sú už v kontraste, zmizne úplne alebo sú detekované ako hyperintenzných zóny na T2-vážených obrazoch.

Lokalizácia ložísk na MRI často nezodpovedá klinickým príznakom, hoci aktivita ohnisiek má určité spojenie s priebehom roztrúsenej sklerózy. Napríklad nové ohniská často produkujú amplifikáciu signálu so sekundárnou progresiou ako s primárne progresívnou roztrúsenou sklerózou. Tieto zmeny sú viditeľné na T2 vážených snímkach a na T1 vážených obrazoch s kontrastom a naznačujú prítomnosť vasogénneho edému a zvýšenie obsahu extracelulárnej vody. Detekcia aktívnych ohniskov sa môže zlepšiť podaním vyššej dávky Gd-DPTA.

Magnetická rezonančná spektroskopia (MRS), ktorá kvantifikuje metabolizmus mozgu in vivo, umožňuje určiť integritu axónov pomocou protónovej rezonancie N-acetylaspartátu (NAA) obsiahnutého v neurónoch. Vo väčších ohniskách (podľa bežnej magnetickej rezonancie) av závažnejších ochoreniach je hladina NAA v ohniskách nižšia.

Imunopatogenéza roztrúsenej sklerózy

Medzi špecialistami predpokladá, že základom roztrúsenej sklerózy je bunková imunitná reakcia namierená proti jednému alebo viacerým myelínovým antigénom v CNS. Histopatologické zmeny v počiatočnom štádiu vývoja zameraného na demyelinizáciu presvedčivo preukazujú kľúčovú úlohu T-lymfocytov. T-pomocníci (CD4-lymfocyty) sú zistené v epidémií v ranom štádiu a predpokladá sa, že iniciujú zápalovú kaskádu. Supresorové / cytotoxické T bunky (CD8 lymfocyty) nájdené na obvode krbu a v perivaskulárnej priestorov a môže mať vplyv na kontrregulyatorny prozápalových procesov. Ďalej sa o lokálne zosilnenie imunitnej reaktivity molekúl s expresie hlavného histokompatibilního komplexu (MHC), I a triedy II, ako imúnne a non-imúnna na bunkách vrátane astrocyt a endoteliálnych buniek ciev. Takto sa tieto bunky môžu potenciálne podieľať na imunitnej odpovedi prezentovaním autoantigénov myelínu na bunky CD8 a CD4. Je dôležité si uvedomiť, že oligodendrocytes zjavne nevyjadrujú molekuly triedy I alebo II MHC, čo naznačuje, že oni nehrajú hlavnú úlohu v imunopatogeneze. Makrofágy nachádzajúce sa v ohnisku sú naočkované do centrálneho nervového systému z obvodu a / alebo sú tvorené z lokálnych mikrogliálnych buniek.

Aj keď konkrétne autoantigén pri SM nie je identifikovaný, pretože prívod môže prijať hypotézu, že choroba je založený v T-bunkovej proliferatívnej odpovede na jeden alebo viacero myelínové antigény. Špecificita T-bunkových receptorov pre antigény myelínu v počiatočnej fáze nemusí zodpovedať repertoáru receptory T-buniek na rozvinutom štádiu choroby, snáď v dôsledku javu "epitopové expanzia", v ktorom T in situ bunky získajú afinitu k širším rozsahom autoantigén. Periférne T bunky od pacientov s roztrúsenou sklerózou, ktoré sú schopné reagovať s viac antigénov CNS myelínu, vrátane myelinového bázického proteínu (MBP), proteoliiidnym proteínu (PLB), myelín-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myelín-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Avšak, T-bunky reagujúce na MBP a PLB, zistená u zdravých jedincov.

Ak je roztrúsená skleróza spôsobená aktivovaným myelínom citovaným na T-bunky, naznačuje to porušenie mechanizmov imunitnej tolerancie. Centrálna imunitný tolerancie sa vytvorí v týmusu v ranom štádiu vývoja a súvisiace ako s pozitívne a negatívne selekcia T-buniek, ktoré rozpoznávajú antigény GTG, čo malo eliminovať tých, ktorí majú afinitu pre autoantigén. Periférna imunitná tolerancia je podporovaná aktívnou supresiou potenciálne autoreaktívnych buniek. Nie je známe, ako sa vyvíja tolerancia voči antigénom centrálneho nervového systému, pretože táto je zvyčajne "privilegovaná oblasť" vo vzťahu k imunitnému systému. Údaje, ktoré T-bunky sú kontaktované s MHC mimo CNS, sa získa vďaka otvoreniu Golly-MBP génu (vyjadrené v oligodendrotsitarnyh linky). Tento gén je exprimovaný v plodu týmusu a sleziny, leukocyty sa môžu podieľať na mechanizmoch s pozitívne alebo negatívne selekciu MBP reaktívnych T buniek v týmusu.

Boli vykonané špeciálne štúdie s cieľom určiť, či je počet patogénnych klonov T buniek obmedzený u pacientov s roztrúsenou sklerózou. Vo väčšine týchto štúdií bola študovaná špecificita alfa-beta reťazca receptorov T-buniek prešmykom génov a údajmi o proliferácii indukovanými antigénom. Zdrojom T buniek v týchto štúdiách boli mozgové tkanivá, cerebrospinálna tekutina a periférna krv. V niektorých prípadoch, roztrúsená skleróza a EAE u hlodavcov bolo odhalené obmedzený repertoár variabilné oblasť reťazca alfa-beta receptorov aktivovaných T-buniek, ktoré môžu odrážať špecifickú reaktivitu voči určitej fragmenty MBP. Porovnanie MBM-reaktívnych T-buniek u rôznych pacientov a typov laboratórnych zvierat odhaľuje širokú variabilitu expresie receptorových génov a špecifickosť MBM. Skutočnosť, že ľudia s HLA DR2 + majú vyššie riziko vzniku roztrúsenej sklerózy, poukazuje na dôležitosť interakcie so špecifickými receptormi T-buniek. Steinman a kol. (1995) ukázali, že ulice s reakciami HLA DR2 + B buniek a T lymfocytov sú zamerané hlavne proti určitým fragmentom peptidového reťazca MBM (od 84 do 103 aminokyselín).

Podobné práce majú praktickú aplikáciu, umožňujú vyvinúť peptidy, ktoré môžu blokovať alebo stimulovať ochranné reakcie, ovplyvňujúc interakciu T-bunkového receptora-antigénu-MHC, ktorý spúšťa patologický proces. Tento prístup s použitím rôznych peptidov bol testovaný v EAE av klinických štúdiách u pacientov s roztrúsenou sklerózou. Ďalšie podtypy T buniek môžu tiež hrať patogenetickú úlohu v PC. Takže v centrách roztrúsenej sklerózy boli nájdené T-bunky nesúce gama-delta reťazcové receptory (radšej ako alfa-beta reťazce, charakteristické pre CD4 a CD8 bunky).

Možno predpokladať, že autoimunitné reakcie pri SM zahŕňajú celý rad patofyziologických mechanizmov, vrátane nadviazanie vírusové alebo bakteriálne antigény na receptory T-buniek, ktorá by mohla sú schopné interagovať s auto-antigény myelínu (molekulová mimikry) alebo aktiváciu polyklonálne T-buniek, spôsobená väzbou na mikrobiálnych toxínov (superantigeny) s receptorové reťazcov spoločné beta.

V ranom štádiu vývoja demyelinizácia možné aktivovať lymfocytov diapedézu cez tesných spojoch endoteliálnych buniek v penetrácia do mozgu v perivaskulárnej priestorov. Ako už bolo uvedené, endotelové bunky, môže hrať úlohu v imunitnej odozve prezentovaním antigénu v komplexe s receptormi MHC I a triedy II T buniek. Bunky Endotealialnye drene sú schopné uľahčiť prenikanie T-buniek skrz hematoencefalickú bariéru, vyjadrujúce zvýšeným molekúl množstvo adhéznych, skreslil vrátane ICAM-1 (intracelulárna adhézne molekula - intracelulárne adhézne molekuly) a VCAM (vaskulárne bunkové adhézne molekuly - vaskulárne bunková adhézne molekula), ktorý sú pripojené k príslušným ligandy, a to LFA-1 (s funkciou lymfocytov antigén - lymfocytárnej funkčné antigén) a VLA-4 (veľmi neskoré aktivácia antigén - veľmi neskorý aktivácia antigén). Aktivované lymfocyty tiež exprimujú konkrétnu triedu enzýmov známych ako matrix metaloproteinázy, ktoré katalyzujú rozklad kolagénu typu IV v extracelulárnej matrici a uľahčenie migrácie.

Množstvo koreceptorov a cytokínov sa zúčastňuje iniciácie, udržiavania a regulácie lokálnej imunitnej odpovede. Trimolekulárny komplex receptora T-buniek, antigénu a MHC prináša špecifickosť imunitnej odpovede. Pre aktiváciu T buniek sú však potrebné ďalšie signály sprostredkované receptorom. Jeden takýto signál vzniká z interakcie koreceptora B7.1 na bunkách prezentujúcich antigén so zodpovedajúcim ligandom (CTIA-4) na lymfocytoch. V neprítomnosti tejto ko-receptorovej interakcie T bunka nereaguje na antigén, ktorý je s ňou predložený. Zablokovaním tejto interakcie s CTIA-4Ig je možné zabrániť vývoju EAE a odmietnutiu štepu. Toto môže byť jedným z perspektívnych prístupov k liečbe PC.

Ďalšie signály sprostredkované cytokíny v lokálnej mikroprostredie v CNS môžu určiť zapojenie určitých podtypov efektorových buniek pri reakcii a interakciu medzi nimi. Vzhľadom k tomu, T-helper bunky (CD4 ⁺ -buniek) diferencovať do Th1 fenotyp v prítomnosti gama-interferónu (infu) a interleukín 12 (IL-12), a naopak, môže produkovať IL-2 a gama-interferón. Hlavnou funkciou buniek Th1 je realizácia hypersenzitivity oneskoreného typu, ktorá vedie k aktivácii makrofágov. Predpokladá sa, že Th1 bunky zohrávajú kľúčovú úlohu v patologickom procese roztrúsenej sklerózy. T-pomocníci (CD4 ⁺ -buniek), ktoré majú fenotyp Th2 sa podieľajú na tvorbe protilátok B-buniek a subtypu T bunky produkujú IL-4, -5 a -6 - 10. Identifikovaná ako THz fenotyp, ktorý produkuje transformáciu rastový faktor beta (transformačný rastový faktor - TGFP).

Je známe, že INFO stimuluje makrofágy na uvoľnenie faktora nekrózy nádorov TNFP alebo lymfotoxínu, ktorý spôsobuje apoptózu v kultúre oligodendrocytov. Navyše interferón gama aktivuje a zvyšuje mikrobicídne funkcie makrofágov a indukuje expresiu MHC molekúl triedy II na rôznych bunkách v centrálnom nervovom systéme, vrátane endotelových buniek, astrocytov, mikroglií. Okrem toho aktivované makrofágy exprimujú molekuly MHC triedy II a Fc receptory a produkujú IL-1 a TNFa, ktoré sa môžu tiež zúčastňovať na patogenéze roztrúsenej sklerózy.

Gamma-interferón (interferón typu II) pri roztrúsenej skleróze

Imunostimulačný účinok INF sa považuje za ústredný v patogenéze roztrúsenej sklerózy. Pri zhoršení roztrúsenej sklerózy sa zistilo zvýšenie aktivity buniek sekretujúcich INFO, a to ako v nenúzenej kultúre alebo v kultúre periférnych mononukleárnych buniek stimulovanej MBM. Existujú správy o zvýšení expresie INF, ktoré predchádza nástupu symptómov exacerbácie, ako aj zvýšenej hladiny INF na aktívnych ložiskách roztrúsenej sklerózy. Okrem toho INFO podporuje expresiu adhéznych molekúl na endotelových bunkách a zvyšuje proliferačnú odozvu buniek CD4 + na mitogénnu stimuláciu cez transmembránový iónový kanál. Tento jav môže mať určitú koreláciu s priebehom ochorenia, ktorý sa hodnotí dynamikou symptómov a údajov MRI.

Experimentálne údaje naznačujú, že chronická progresívna skleróza postupuje pri produkcii IL-12, čo môže zasa zvýšiť produkciu INFO stimulovanými bunkami CD4 ⁺. V klinickej štúdii u pacientov s remitujúcou sklerózou multiplex podávanie INFO počas prvého mesiaca spôsobilo exacerbácie, ktoré nútili zastaviť ďalšie testovanie. Pacienti mali v periférnej krvi závislé zvýšenie počtu aktivovaných monocytov (HLA-DR2 +) závislé od INF.

Imunokorekcia s roztrúsenou sklerózou

Jednou z metód imunokorekcie roztrúsenej sklerózy môže byť použitie T-supresorov ( bunky CD8 ⁺ ). Okrem toho sa ukazuje, že množstvo cytokínov môže znížiť zápalovú demyelinizáciu. Najdôležitejšie z nich sú INFR a INF (interferóny typu I). Aktívne demyelinizácia ložísk pomocou špeciálneho farbenia a infra infra detekovaný v makrofágoch, lymfocytoch, astrocyt, endotelové bunky, a je dominantným cytokíny nižšie v endotelových bunkách nedotknutá bielej hmoty. Infra blokuje niektoré prozápalové účinky Old vrátane expresie triedy II MHC antigénov v kultivovaných ľudských astrocyt, rovnako ako v iných experimentálnych modeloch pre indukciu HLA-DR expresiu na bunkách. Navyše, ďalej bráni vzniku EAE u laboratórnych zvierat po systémovom alebo intratekálne použitie vhodných antigénov a zvyšuje funkciu supresorové bunky in vitro.

Elektrofyziológia demyelinizácie pri roztrúsenej skleróze

Množstvo patofyziologických zmien sťažuje vykonávanie akčných potenciálov na demyelinizovaných, ale štrukturálne neporušených axónoch. Odstránený myelínový plášť s vysokou odolnosťou a nízkou vodivosťou, axon nie je schopný niesť dostatočné elektrické výboje, aby spôsobil depolarizáciu membrány v Ranvierovej zachytenej oblasti. Porušenie rýchleho saladárneho vedenia z jedného uzla k druhému vedie k zníženiu rýchlosti a bloku vedenia. Klinicky sa to najlepšie odhaľuje pri štúdiu optických nervov a chiasmy. Štúdia vizuálne vyvolaných potenciálov (VEP) zahŕňa meranie occipitálneho signálu (P100) pomocou povrchovo umiestnených EEG elektród v reakcii na zmenu vizuálnej stimulácie. Zvýšenie latencie P100 je dôsledkom demyelinizácie a zápalu zrakových dráh s akútnou optickou neuritídou. Latencia P100 často zostáva patologicky predĺžená aj po normalizácii videnia. Môže byť predĺžená a pri absencii straty videnia v anamnéze, ktorá odráža subklinickú demyelinizáciu optického nervu. Iné evokované potenciály podobne hodnotia výkonnosť sluchových a somatosenzorických myelinizovaných aferentných traktov. Demyelinizácia tiež spôsobuje ďalšie klinicky významné neurofyziologické zmeny. Časové rozptýlenie akčných potenciálov v dôsledku rôznych stupňov demyelinácie vedie k rozdielom v rýchlosti vedenia medzi susednými axónmi. Predpokladá sa, že z tohto dôvodu sa pri periférnych a centrálnych myelínových léziách citlivosť na vibrácie stráca skôr než iné spôsoby.

Destabilizácia demyelinizovanej axonovej membrány môže spôsobiť autonómnu lokálnu generáciu akčných potenciálov a prípadne patologický efaptický prenos z jedného axónu na druhý. Tento jav môže byť základom pre vývoj "pozitívnych" symptómov, vrátane parestézie, bolesti a paroxyzmálnej dyskinézy. Tieto zmeny často dobre reagujú na liečbu blokátormi sodíkového kanála, ako je karbamazepín alebo fenytoín. Reverzibilné zmeny teploty vo funkcii demyelinizovaných axónov závisia od teploty a môžu vysvetliť zhoršenie príznakov roztrúsenej sklerózy so zvýšenou telesnou teplotou.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Molekulárna organizácia myelinizovaných axónov

Axónová membrána v zachytenej oblasti je dobre prispôsobená na vytváranie akčných potenciálov, zatiaľ čo membrána medzi zachytením je relatívne refraktérna k depolarizácii. Hlavným znakom membrány v oblasti odpočúvania je, že hustota sodíkových kanálov je 100 krát vyššia ako v iných častiach axónu. V oblasti odpočúvania existujú aj pomalé draselné kanály, ktoré modulujú predĺženú depolarizáciu, ku ktorej dochádza pri vysokofrekvenčnom vybíjaní. Pre axónovú membránu v oblasti priľahlej k odpočúvaniu je charakteristická relatívne vysoká hustota rýchlych draslíkových kanálov, ktorých aktivácia vedie k rýchlej hyperpolarizácii axonovej membrány. Tento mechanizmus zabraňuje opätovnému aberančnému budeniu oblasti odpočúvania. Vzhľadom k nízkej hustote sodíkových kanálov v oblastiach, na ktoré axónov myelín, výsledky demyelinizácia v tom, že v tomto okamihu hybnosť je stratená, bez depolarizačních impulzov v Axon, demyelinizácia v poslednej dobe vystavení.

Zmeny pozorované u chronicky demyelinizovaných axónov môžu prispieť k čiastočnej obnove cvičenia, čo vedie k zníženiu symptómov po exacerbácii. Kontinuálne (ale nie saladárne) vedenie sa môže obnoviť zvýšením hustoty sodíkových kanálov v demyelinizovaných oblastiach axónu. Napriek tomu, že zdroj týchto ďalších kanálov nie je známy, môžu byť produkované v tele neurónu alebo astrocytov v susedstve cemielinizovaného segmentu.

Ukázalo sa, že 4-aminopyridín (4-AP) , ktorý blokuje rýchle draslíkové kanály, je schopný zlepšiť vodivosť demyelinizovaných vlákien. Súčasne má 4-AP minimálny účinok na neporušené axóny, pretože myelín, pokrývajúci rýchle draslíkové kanály, spôsobuje, že sú pre tento liek nedostupné. Klinický účinok 4-AP bol potvrdený v štúdiách u pacientov s roztrúsenou sklerózou a myastenickým syndrómom Lambert-Eaton. U pacientov s roztrúsenou sklerózou liečivo zlepšilo objektívne indikátory vizuálnej funkcie vrátane latentnej periódy VLD, citlivosti na kontrast, ako aj iných neurologických funkcií. Priaznivá reakcia na liek bola častejšie pozorovaná u pacientov s príznakmi závislými od teplôt, s dlhším trvaním ochorenia a závažnejšou neurologickou poruchou. Schopnosť 4-AP znížiť prah prejavuje vo výskyte určitých vedľajších účinkov, vrátane parestézie, závraty, úzkosť a zmätenosť, a vo vysokých koncentráciách v sére - generalizovaných tonicko-klonických záchvatov. V súčasnosti pokračujú klinické štúdie s týmto liekom s roztrúsenou sklerózou.