Amyloidóza a poškodenie obličiek: príčiny a patogenéza

Základom tkanivových usadenín amyloidu sú amyloidné vlákna - špeciálne proteínové štruktúry s priemerom 5 až 10 nm a dĺžkou až do 800 nm pozostávajúce z 2 alebo viacerých paralelných vlákien. Proteínové podjednotky amyloidných vlákien sú charakterizované zvláštnou priestorovou orientáciou molekuly - konformáciou s priečnym P-lomom. Určuje inherentné amyloidové tinktárne a optické vlastnosti. Najznámejšie z nich je vlastnosť dvojitého lomu lúča s mikroskopiou zafarbených prípravkov Kongo červenej farby v polarizovanom svetle, čo dáva jablko-zelená žiara. Identifikácia tejto vlastnosti je základom diagnózy amyloidózy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenéza amyloidózy

Napriek rozdielu v typoch amyloidového proteínu sú mechanizmy tvorby amyloidózy podobné. Hlavnou podmienkou pre vývoj choroby - špecifická, často vysoké množstvo amyloidogenní prekurzora. Vzhľad alebo amplifikácie amyloidogenní môže byť v dôsledku molekulárnej heterogenitu prekurzorov proteínov (variant transthyretinu, substitúciou kyseliny ľahký reťazec aminokyselín, rôzne izotypy SAA proteín) a v dôsledku toho, cirkulácie proteínu varianty so zvýšenou všeobecného hydrofóbnosti molekuly a rozbité pomer povrchových molekulárnych nákladov, čo vedie k nestabilitu proteínovej molekuly a prispieva k jej agregácii do amyloidnej fibrily. Tieto mechanizmy sú obzvlášť dobre vysledovať napríklad proteíny, ktorých funkcia spočíva zmeny je fyziologický konformácii. Tak, takmer všetky apolipoproteíny, sekundárne štruktúra je vytvorená v procese translokácie cholesterolu cez steny nádoby, aby sa podieľa na patogenéze rôznych foriem amyloidózy.

V poslednom kroku amyloidogenezí interakcie amyloidového proteínu dochádza s proteínmi krvnej plazmy a glykosaminoglykánová tkanív. V tomto prípade, v sére amyloidu zahŕňajú P zložka amyloid, sulfáty heparanu a dermatansulfát intersticiálnej glykokalyx. Ďalšie konštrukčné znaky majú tiež hodnotu a fyzikálno-chemické vlastnosti v extracelulárnej matrix, ktorá je zostavený amyloidní fibrily (napríklad nízke pH môže prispieť k obličkovej interstitium agregáciu záporne nabité proteíny). V praxi dobre známe experimentálne amyloidóza schopnosť amyloidní hmoty suspenzie z živočíšnych tkanív postihnutých amyloidu pri podaní na vyvolanie jeho zdravé zvieratá (amiloiduskoryayuschaya látky). Schopnosť amyloidu v prenosu je tiež známy v klinickej praxi - u pacientov s ATTR-amyloidózy: napriek zastaveniu obehu abnormálne transthyretinu po transplantácii zdravé pečeň, pokračujúci rast hmotnosti amyloidových depozit v srdci kvôli zachytenie normálne, nemodifikovanej transthyretinu. Zvláštnou formou infekčnej amyloidózy je poškodenie mozgu pri priónových ochoreniach. Mnohé formy amyloidózy spoločné to, že sa vyskytujú v starobe a starobe (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abete); To ukazuje na prítomnosť veku štruktúry evolučných mechanizmov množstvo proteínov vo vzpriamenej amyloidogenních a amyloidóza môže byť považovaný za jeden z modelov starnutia.

Charakteristika hlavných typov amyloidózy

Vzhľadom k tomu, P-list konfigurácia amyloidní fibrily spojené odolnosť voči proteolytické enzýmy extracelulárnej matrix, ktorú významná akumulácia s progresívnou deštrukcii postihnutého orgánu, a strate jej funkcie robí. Cez heterogenity amyloidní fibríl (glykoproteíny), medzi amyloidogenních faktorov vedúcich rolí vymazaná konformační labilite amyloidního prekurzorového proteíny, špecifické pre každý typ amyloidózy, v ktorom je obsah fibríl dosahuje 80%.

Medzi ďalšími proteínmi amyloidu, takzvanou zložkou amyloidu P, je obzvlášť dôležitý derivát proteínu akútnej fázy syntetizovaný v pečeni, štrukturálne podobný C-reaktívnemu proteínu. Schopnosť inhibovať bunkovú adhéziu vysvetľuje účasť proteínu amyloidu P na obmedzenie zápalovej odozvy a blokovanie autoimunity. V amyloidovej kompozícii P-zložka chráni fibrily pred enzymatickou deštrukciou makrofágmi amyloidu a makrofágu. V závislosti od hlavného proteínu, ktorý je súčasťou amyloidných vlákien, sa rozlišuje niekoľko typov amyloidózy.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidóza

Táto skupina zahŕňa reaktívnu (sekundárnu) amyloidózu; Najčastejšie to spôsobí - reumatoidná artritída (30-50%), chronický hnisavý deštruktívne ochorenie (osteomyelitída, bronchiektázia), zápalové ochorenie čriev (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba), tuberkulóza, nádoru (zvyčajne lymfóm a karcinóm obličkových buniek). K AA amyloidóza tiež obsahovať kriopirinopatiyah amyloidózy (napr Muckleovho-Wells syndróm - familiárna periodickej horúčky spojené s žihľavkou a hluchota) periodické ochorenia.

Periodická choroba (familiárna stredomorská horúčka) - ochorenie s autozomálne recesívne spôsob dedičnosti vyplývajúce z obyvateľov Stredomoria: Židov, Arménov, aspoň Arabi, Turci, a ľudia v Grécku, Taliansku, na pobreží severnej Afriky. Vyznačujúci sa opakovanými ataky aseptické serozity (zápal pobrušnice, pleuritída, synovitída), ktoré sa prejavujú bolesťou brucha, hrudníka, kĺbov v kombinácii s ošípaných v 20-40% prípadov vedie k vývoju amyloidózy. Predpoklad dedičného charakteru periodickej choroby na základe etnického charakteru lézie, je familiárna ochorenia a nástupom ochorenia v detskom veku. Genetický koncept choroby bol potvrdený v roku 1997, keď bol na krátkom ramene chromozómu 16 identifikovaný gén MEFV (Mediterranian Fever). Gén MEFV, exprimovaný hlavne neutrofily, kóduje syntézu proteínu pyrínu (marenostrino). Podľa moderných myšlienok je pirín hlavným regulátorom zápalovej reakcie neutrofilov. Existuje viac ako 20 mutácií pyrínového génu spojených s vývojom periodickej choroby. Tieto mutácie viesť k syntéze defektné proteín a nakoniec k porušeniu regulácie neutrofilné zápal, zachovanie stálej prozápalový potenciálu.

Komunikácia dedičné chronické zápalové ochorenie a komplikuje jeho AA amyloidózy viedlo k hypotéze o genetickou predispozíciou k amyloidózy v periodickej ochorenia. Pojem dedičné povahy tohto amyloidózy ochorenia existujú už dlhú dobu, a to napriek skutočnosti, že odporovala sestra sa sekundárne amyloidózy ultraštruktúra amyloidu (AA proteínu), čo umožňuje, aby atribút amyloidózy v periodickej ochorení reaktívne, vyvíja v dôsledku opakujúce sa aseptického zápalu. Iba objav génu na chromozóme 11, SAA, a uvedenie jeho mutácie nechá vyvrátiť hypotézu spoločného genetického charakteru periodickej ochorení a amyloidózy, a rozpoznať sekundárne charakter druhej.

AA-amyloid je tvorený sérovým proteínovým prekurzorom SAA - proteínom akútnej fázy, normálne syntetizovaným hepatocytmi, neutrofily a fibroblastmi v stopových množstvách. Jeho koncentrácia sa významne zvyšuje pod vplyvom interleukínov-1 a -6, TNF-a v reakcii na zápal, rast nádorov. Zvýšenie obsahu SAA v krvi hrá hlavnú úlohu v patogenéze AA-amyloidózy.

Avšak len vysoká koncentrácia SAA nestačí na rozvoj amyloidózy - je tiež nevyhnutné, aby prekurzorový proteín mal amyloidogenicitu. Ľudský genotyp kóduje 4 SAA proteíny, z ktorých len SAA1 a SAA2 patria k proteínom akútnej fázy. Vývoj amyloidózy u ľudí je spojený s ukladaním SAA1; Existuje 5 izotypov SAA1, z ktorých 1a / a a 18 izotypov sa pripisujú najvyššej amyloidogenicite. Posledným krokom amyloidogenezí - fibríl tvorba amyloidového prekurzorového proteínu z neúplnej štiepenia proteázami spojené s povrchovou membránou monocytov-makrofágov. Následná agregácia AA proteínu na amyloidné vlákna sa tiež vyskytuje na povrchu makrofágov s aktivačným účinkom membránových enzýmov. Stabilizácia amyloidnej fibrily a prudké zníženie rozpustnosti tohto makromolekulárneho komplexu sú z veľkej časti dôsledkom pridania P zložky a interakcie s polysacharidovým interstitiom.

Pri AA-amyloidóze sa amyloid nachádza v rôznych orgánoch: obličky, pečeň, slezina, nadobličky, gastrointestinálny trakt. Klinický obraz a prognóza sú však určené poškodením obličiek.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidóza

Tým, AL-amyloidózy sú primárne (idiopatickej) amyloidóza a amyloidóza spojená s mnohopočetným myelómom, v ktorom sa vyvíja v 7-10% pacientov. Podľa modernej koncepcie, primárna AL-amyloidóza a myelóm (obe spojené s amyloidózou, a nie sú v kombinácii s ním), je považovaný za v rámci jedinej B-lymfocytárnej dyskrázii a - proliferácia abnormálnych klonov plazmatických buniek alebo B-buniek v kostnej dreni s prebytkom monoklonálnou imunoglobulínovej produkcie , ktorý má amyloidogenicitu. Prekurzorový proteín s amyloidózou AL-monoklonálne imunoglobulíny zvážiť ľahkého reťazce, ktoré pochádza z názvu skratka L, pričom keď amyloidóza AA typu primárnej ľahký reťazec sú 3-krát väčšia než typu, na rozdiel od mnohopočetného myelómu, vyznačujúci sa tým, prevládanie ľahkých reťazcov typu k. Tvorba AL-amyloidu je veľmi porušenie význam proteolýza ľahkých reťazcov pre vytvorenie polypeptidové fragmenty schopné agregácie.

AL-amyloidóza je generalizovaný proces s primárnou léziou srdca, obličiek, gastrointestinálneho traktu, nervového systému a kože.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidózy

Na ATTR-amyloidózu patrí familiárna amyloidná polyneuropatia, zdedená autozomálnym dominantným typom a systémová senilná amyloidóza. Proteínový prekurzor v tejto forme amyloidózy je transtyretín - zložka molekuly prealbumínu, syntetizovaná pečeňou a vykonávaním funkcií transportného proteínu tyroxínu.

Bolo zistené, že dedičná ATTR-amyloidóza je výsledkom mutácie v géne kódujúcej transtyretín, čo vedie k nahradeniu aminokyselín v molekule TTR. Existuje niekoľko typov dedičnej amyloidnej neuropatie: portugalčina, švédčina, japončina a niekoľko ďalších. V Variant najčastejší (portugalskom) na 30. Pozícii z N-konca molekuly transthyretinu metionínu je nahradený valín, čo zvyšuje proteínový prekurzor a amyloidogenní uľahčuje jeho polymerizácii do amyloidní fibríl. Niektoré varianty transtyretínu sú známe, čo vysvetľuje rozmanitosť klinických foriem hereditárnej neuropatie.

Klinicky sa toto ochorenie vyznačuje progresívnou periférnou a vegetatívnou neuropatiou, ktorá je kombinovaná s poškodením srdca, obličiek a iných orgánov rôzneho stupňa.

Systémová senilná amyloidóza sa vyvinula po 70 rokoch v dôsledku vekových konformačných zmien v normálnom transtyretíne, zjavne zvyšujúcich jej amyloidogenicitu. Cieľovými orgánmi senilnej amyloidózy sú srdce, cievy mozgu a aorty.

[22], [23], [24]

Iné formy amyloidózy

Medzi rodinné formy amyloidózy patria aj vzácnejšie AGel, AFib, ALys, v ktorých mutantné formy gelsolínu, fibrinogénu, lyzozýmu sú amyloidogénne.

S týmito formy amyloidózy pozorovaná prevládajúce zapojenie obličiek, ale pre gelsolinovogo amyloidózy, vyznačujúci sa kombináciou s ok nefropatia dystrofia rohovky a periférne neuropatia (v prvom rade ovplyvňuje kraniálnych nervov).

V súčasnosti je známych viac ako 20 amyloidogénnych progenitorových proteínov a podľa toho aj klinických foriem amyloidózy. Tak, AP-amyloid je morfologická základom Alzheimerovej choroby, AIAPP-amyloidu - diabetes mellitus 2. Typu, avšak pre tieto formy amyloidózy je ochorenie obličiek zvyčajne nemá významnú klinickú hodnotu.

AR ₂ M amyloidóza (spojené s chronickou hemodialýzou), má veľký význam v praxi nefrológiu. Proteínový prekurzor s touto formou amyloidózy, beta- _2- mikroglobulín, je normálne prítomný v krvi, moči, cerebrospinálnej tekutine a synoviálnych tekutinách. Pri normálnej funkcii obličiek je jeho koncentrácia v krvi 1-2 mg / l. Tento proteín sa filtruje v glomerulu obličiek a po reabsorpcii sa metabolizuje v proximálnych tubuloch. U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek je koncentrácia beta ₂ mikroglobulínu v krvi sa zvyšuje, v korelácii s obsahom kreatinínu, ale maximálne hodnoty (v 20-70 krát vyššia, než je obvyklé), dosahuje niekoľko rokov pravidelným hemodialýzy. Pretože beta- _2- mikroglobulín sa počas postupu neodstráni, existujú predpoklady pre vznik amyloidózy po 7 rokoch liečby alebo viac. U pacientov starších ako 60 rokov sa dialyzovaná amyloidóza vyvíja rýchlejšie. Okrem vysokej koncentrácie prekurzorového proteínu v patogenéze dialyzovanej amyloidózy hrajú významnú úlohu aj iné faktory. Amyloidogenní beta ₂ mikroglobulínu zvýši z neúplného proteolýze spojená s pôsobením cytokínov (interleukín-1 a -6, TNF-a), ktorých produkty stimulujú monocyty zložiek dialyzát a dialyzačné membrány. Bolo zistené, že beta- _2- mikroglobulín má vysokú aktivitu viažucu kolagén, pričom sa zvyšuje jeho koncentrácia v krvi. Okrem toho sa ukazuje afinitu beta ₂ mikroglobulínu chrupavky glykosaminoglykánová, čo môže vysvetliť prednostné ukladanie amyloidní fibríl v kĺbových tkanivách. Pri tomto type amyloidózy sa pozoruje poškodenie kostí a periartikulárnych tkanív, zriedkavo na cievy.

Klasifikácia amyloidózy

Až donedávna bola všeobecne akceptovaná klasifikácia amyloidózy založená na prítomnosti choroby, ktorá ju spôsobila. Potom, čo sa ukázalo, že heterogenita v dôsledku rôznych sérový amyloid prekursorových proteínov a má vzťah klinických foriem ochorení s typom týchto proteínov bola stanovená klasifikáciu amyloidózy založené na akýkoľvek typ biochemické prekurzorového proteínu.

Amyloidný proteín	Proteínový prekurzor	Klinická forma amyloidózy
AA	SAA-proteín	Sekundárna amyloidóza pri chronických zápalových ochoreniach, vrátane periodického ochorenia a syndrómu McLean Wellsovho syndrómu
AL	Lambda, ľahké reťazce imunoglobulínov	Amyloidóza pri dyskrázii plazmatických buniek je idiopatická, s myelómovým ochorením a Waldenstromovou makroglobulinémiou
ATTR	Transthyretinu	Rodinné formy polyneuropatickej, kardiopatickej a inej amyloidózy, systémovej senilnej amyloidózy
Abeta2M	Beta 2 - mikroglobulín	Dialýza amyloidóza
Agel	Gelsolin	Fínska rodinná amyloidná polyneuropatia
Článok pohľad AApoAI	Apolipoproteín AI	Amyloidná polyneuropatia (typ III, podľa van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogénu	Amyloidná nefropatia
Ap	Beta proteín	Alzheimerova choroba, Downov syndróm, dedičné krvácanie v mozgu s amyloidózou (Holandsko)
APrpscr	Prionový proteín	Choroba Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Predsieňový natriuretický faktor	Izolovaná amyloidóza predsiení
AIAPP	Amylin	Izolovaná amyloidóza v ostrovčekoch Langerhans s diabetom typu 2, číslo inzulínu
Acl	Prokalcitoniny	S medulárnou rakovinou štítnej žľazy
ACys	Cystatin C	Hereditné hemorágie v mozgu s amyloidózou (Island)

Podľa súčasného triedenie všetkých typov amyloidózy je skrátený, v ktorom je prvé písmeno A znamená "amyloidózy" a neskôr - skrátený názov hlavného fibrilárna proteín amyloid A - amyloid proteínu A, L - imunoglobulíny ľahkého reťazca, z TTR - transthyretinu, P2M - beta2 mikroglobulín a ďalšie. Z klinického hľadiska je vhodné prideliť systémové alebo generalizované a miestne formy amyloidózy. Medzi hlavné systemických foriem považované AA, AL, ATTR a Abete ₂ M-amyloidózy.

[25], [26], [27], [28]