Tourettov syndróm: Liečba

Po prvé, lekár musí rozhodnúť, či je liečba Tourettovho syndrómu indikovaná na danú závažnosť symptómov. Testy liekov s Touretteovým syndrómom sú komplikované vlnovitým priebehom s exacerbáciami a remisiami, ktoré sa nevyhnutne nevyskytujú pod vplyvom liekov. Pri krátkodobých výkyvoch závažnosti symptómov nie je potrebné okamžite reagovať na liečbu Tourettovho syndrómu. Celkovým cieľom liečby je čiastočné zmiernenie príznakov: úplné potlačenie tikov lieku je nepravdepodobné a je spojené s výskytom vedľajších účinkov.

Špeciálne vzdelávacie programy sú potrebné pre pacienta, jeho rodinu a školského personálu, čo prispieva k pochopeniu charakteristík ochorenia a rozvoju tolerancie symptómov. Komorbidové poruchy môžu byť hlavnou príčinou nepohodlia a zhoršenej sociálnej adaptácie. Adekvátna liečba komorbidného DVG, OCD, úzkosti a depresie niekedy znižuje závažnosť tikov, pravdepodobne tým, že zlepší psychický stav pacienta a zmierni stres.

Neuroleptiká a iné antidopaminergné lieky

Už takmer tri desaťročia sú antagonisty dopamínového D2-receptora, ako je haloperidol a pimozid, hlavnou liečbou Tourettovho syndrómu. Približne u 70% pacientov tieto lieky spočiatku vedú k klinicky významnému potlačeniu tikov. Dlhé pozorovania však ukazujú, že len menšina z nich má trvalé zlepšenie. Po celé roky bol haloperidol liekom voľby Tourettovho syndrómu - čiastočne preto, že ide o liek, ktorý bol úspešný pri Tourettovom syndróme a tiež preto, že bol považovaný za bezpečnejší ako pimozid.

Liečba Tourettovho syndrómu sa vykonáva aj inými účinnými antidopaminergnými látkami, vrátane flufenazínu a sulpiridu, risperidónu a tetrabenazínu. Pri použití fl ufenazínu - antipsychotickej fenotiazínovej série - sa v otvorených štúdiách získali povzbudivé výsledky. Bola tiež hlásená účinnosť u klíšťat sulfid, selektívny antagonista receptorov dopamínu D2, ktorý má štruktúrnu podobnosť s metoklopramidom. Avšak pri použití lieku môžu byť vedľajšie účinky spojené so zvýšením produkcie prolaktínu významným problémom. Vyskytli sa nejednoznačné výsledky pri liečbe detí a adolescentov s Touretteovým syndrómom tiaprid, ktoré sú blízko štruktúry sulpiridu. Tetrabenazín, ktorý vypúšťa presynaptické rezervy monoamínov, bol mierne účinný pri Tourettovom syndróme v otvorenej štúdii. Pri aplikácii sa však pozorovali významné vedľajšie účinky: Parkinsonizmus v 28,5% prípadov a depresia v 15% prípadov.

Nedávno bola do praxe liečenia duševných chorôb zavedená nová generácia neuroleptik. Táto skupina zahŕňa klozapín, risperidón, olanzapín, quetiapín, ziprasidón. Liečba Tourettovho syndrómu s klozapínom sa ukázala ako neúčinná, ale s risperidónom v niekoľkých otvorených štúdiách boli získané povzbudivé výsledky. Afinita risperidónu k dopamínovým D2-receptorom je približne 50-krát vyššia ako afinita klozapínu. Frekvencia extrapyramidálnych vedľajších účinkov a tardívnej dyskinézy s risperidónom je nižšia ako u typických antipsychotík. Porovnávacia štúdia účinnosti risperidónu a iných antipsychotík sa však neuskutočnila. V súčasnosti je hlavnou výhodou risperidónu jeho lepšia znášanlivosť a väčšia bezpečnosť.

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa pre Touretteov syndróm olanzapínu, ipiprasidónu ukázala účinnosť. K dnešnému dňu neboli vykonané žiadne štúdie účinnosti quetiapínu pri Tourettovom syndróme, aj keď niektorí lekári hlásili jeho úspešné použitie. Vo všeobecnosti však úloha týchto atypických antipsychotík pri liečbe Tourettovho syndrómu zostáva nejasná.

Mechanizmus účinku

Hoci antipsychotiká majú komplexný účinok na mnoho typov receptorov spojených s rôznymi neurotransmiterov systémov, ich hlavným mechanizmom účinku s Tourettovým syndrómom, pravdepodobne v dôsledku blokády dopamínového D2-peuerrropostrong v mozgu. Táto schopnosť je charakteristická pre všetky neuroleptiká, prevažujúce tics. Pimozid a flufenazín okrem toho blokujú vápnikové kanály - môže to byť príčina zmien EKG pozorovaných pri liečbe týmito liekmi. Risperidón má dvojitú nižšiu afinitu k receptorom dopamínu D2, ale 500 krát viac blokov serotonínových 5-HT2 receptorov než haloperidol. Tetrabenazín znižuje dodávku dopamínu v presynaptických vezikulách.

Nežiaduce účinky

Vedľajšie účinky často obmedzujú terapeutický potenciál neuroleptikov a sú príčinou nízkeho súladu pacientov a prerušenia liečby. Takéto vedľajšie účinky ako únava, intelektuálna otupenosť, strata pamäti môžu byť príčinou zlého výkonu a poklesu výkonnosti školy. Prírastok hmotnosti zvyšuje nespokojnosť pacienta s jeho výskytom (okrem problémov, ktoré samotná choroba vyvoláva). Nedávna správa o porušení funkcie pečene u mladých mužov užívajúcich risperidón, ktorá sa vyvinula po objavení sa nadmernej hmotnosti. Pri ultrazvukovom vyšetrení boli zistené príznaky infiltrácie mastnej pečene. Extrapyramidálne vedľajšie účinky sa zdajú byť spojené s blokádou dopamínových D2-receptorov v kaudátovom jadre a čiernej substancii a zahŕňajú akatíu, parkinsonizmus a svalovú dystóniu. V štúdiách u dospelých pacientov boli extrapyramidálne vedľajšie účinky relatívne zriedkavé, zatiaľ čo u detí sa pozorovalo zvýšené riziko dystopie. Sekrécia prolaktínu je pod tonickou dopaminergnou kontrolou dopaminergného systému a je zosilnená prijímaním blokátorov dopamínového receptora. Zvýšená hladina prolaktínu je príčinou opuchu mliečnych žliaz, galaktorey, amenorey, sexuálnej dysfunkcie. Úroveň prolaktínu môže byť užitočným vodítkom pri liečbe pimozidom: umožňuje vám včas obmedziť dávku lieku a zabrániť extrapyramidovým vedľajším účinkom. Pri užívaní antipsychotík dlhšie ako 1 rok sa u 10 až 20% pacientov vyskytne neskorá disneaémia. Jej riziko je vyššie u detí, starších žien, afrických Američanov, pacientov s afektívnymi poruchami. Neskoré diskineiu môže byť ťažké rozpoznať na pozadí tikov. Sú opísané prípady vývoja školskej fóbie u detí po začiatku neuroleptickej liečby. Bežným vedľajším účinkom neuroleptikov je dysfória, ale skutočná depresia je významným problémom len s tetrabenazínom. Pri užívaní pimozidu boli zaznamenané zmeny v EKG (predĺženie intervalu QTc). To viedlo odborníkov k odporúčaniu pravidelného monitorovania EKG a obmedzenie dennej dávky lieku, ktorá by nemala prekročiť 10 mg. Okrem toho pri užívaní pimozidu v dávke vyššej ako 20 mg / deň sa zvyšuje riziko epileptických záchvatov.

Kontraindikácie

Neuroleptiká sú kontraindikované pri Parkinsonovej chorobe, depresii CNS a precitlivenosti na lieky. Aplikujte antipsychotické lieky počas tehotenstva a počas dojčenia sa neodporúča - za týchto okolností sa drogy môžu používať iba pri veľmi závažných tikoch, keď výhody ich potlačenia môžu prevážiť riziko pre dieťa. Pimozid a prípadne fl ufenazín môžu spôsobiť zhoršenú kardiovaskulárnu funkciu v dôsledku blokády vápnikových kanálov. Pimozid je kontraindikovaný pri vrodenom syndróme predĺženia QT, poruchy srdcového rytmu. Nie je možné kombinovať s antibiotikami-makrolidy (klaritromycín, erytromycín, azitromycín, dirithromycín) alebo iné lieky, ktoré predlžujú QT interval

Toxický účinok

Pri nadmernom podávaní antipsychotických, epileptických záchvatov, porúch srdcového rytmu a iných život ohrozujúcich stavov je možné. Malígny neuroleptický syndróm je zriedkavý, ale je to vážne nebezpečenstvo a môže sa vyvinúť aj pri užívaní konvenčných terapeutických dávok liekov. Môže tiež dôjsť k poklesu krvného tlaku, útlmu a ťažkým extrapyramidovým komplikáciám, ako je akútna dystónia a stuhnutosť. Prípady náhlej smrti pacientov so schizofréniou boli hlásené pri užívaní pimoidu vo vysokej dávke (80 mg / deň).

[1], [2]

Agonista alfa2-adrenoreceptor

Klonidín a guanfacín sa používajú hlavne ako antihypertenzíva. Avšak klonidín sa už niekoľko rokov používa na liečbu tikov a DVG. U mnohých lekárov je klonidín považovaný za prvú voľbu, pretože nespôsobuje závažné neurologické komplikácie, ako sú skoré extrapyramidové syndrómy alebo tardívna dyskinéza. Napriek tomu, ako ukázali placebom kontrolované štúdie, je u niektorých pacientov neúčinný alebo má len čiastočný účinok. Najväčší vplyv má klonidín na motorické tics. Účinok klonidínu sa často oneskoruje a prejavuje sa až po 3 až 6 týždňoch. Ale hlavným prínosom používanie klonidínu je zlepšiť súvisiacich porúch správania ako je hyperaktivita, zvýšené zraniteľnosti, poruchy spánku, agresie, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s Tourettovým syndrómom a DBH. Avšak mnohí pacienti nemôžu tolerovať klonidín kvôli sedácii a ortostatickej hypotenzii. Zvlášť znepokojuje možnosť vzniku závažných príznakov s náhlym prerušením liečby (napríklad kvôli zlému dodržiavaniu pacientov) a tiež nedávnym hláseniam o náhlej smrti detí užívajúcich klonidín.

Nedávno sa ukázalo, že liečba s Touretteovým syndrómom a DVG s guanfacínom môže byť účinnejšia a spôsobuje menej vedľajších účinkov ako klonidín. Schopnosť guanfacinu znižovať a sprevádzať poruchy správania sa dokázala nielen v otvorených, ale aj placebom kontrolovaných štúdiách.

Mechanizmus účinku

V nízkej dávke má klonidín stimulačný účinok na presynaptické alfa2-adrenergné receptory, ktoré slúžia ako autoreceptory. Vo vyššej dávke tiež stimuluje postsynaptické receptory. Mechanizmus účinku lieku je spojený so schopnosťou inhibovať uvoľňovanie norepinefrínu. Okrem ovplyvnenia noradrenergického systému má pravdepodobne nepriamy vplyv na aktivitu dopaminergných systémov, čo dokazujú štúdie hladiny homonylovej kyseliny - GMC.

Nežiaduce účinky

Hlavné vedľajšie účinky klonidínu sú ospalosť, závrat, bradykardia, zápcha, sucho v ústach a prírastok hmotnosti. Niekedy krátko po začiatku liečby sa deti rozvinú podráždenosť a dysfóriu. Vyskytli sa prípady výskytu alebo zhoršenia depresie. S náhle zastavenie klonidínu môže dôjsť k zvýšeniu vzostup krvného tlaku, tachykardia, nepokoj, bolesti svalov, potenie, slinenie, a prípadne maniakalnopodobnoe stave. Boli opísané prípady ostrého zosilnenia tikov so zrušením klonidínu, ktoré pretrvávali dlhý čas, napriek opakovanému podaniu klonidínu. Bolo hlásených niekoľko prípadov náhlej smrti u detí s alebo bez klonidínu. Vo väčšine prípadov však mohli prispieť k smrti iné faktory, zatiaľ čo úloha klonidínu zostala nejasná.

Kontraindikácie

Podávanie klonidínu sa má vyhnúť u pacientov s ochorením srdca alebo srdca (najmä s obmedzenou ejekciou ľavej komory), synkopálnymi stavmi a bradykardiou. Relatívnou kontraindikáciou je ochorenie obličiek (v dôsledku zvýšeného rizika kardiovaskulárnych ochorení). Pred liečbou je potrebné dôkladné vyšetrenie na identifikáciu kardiovaskulárnych porúch a počas liečby sa odporúča pravidelné monitorovanie pulzu, krvného tlaku a EKG.

Toxický účinok

V prípade náhleho stiahnutia alebo predávkovania klonidínu sa môžu vyskytnúť závažné vedľajšie účinky. U detí sú v týchto situáciách možné najmä ťažké komplikácie. Abstinenčný syndróm sa často vyskytuje, keď rodičia nerozumejú dôležitosti prísneho dodržiavania lekárskych odporúčaní a dieťa chýba niekoľko liekov. Predávkovanie sa môže vyskytnúť, pretože klonidínové tablety sú zamieňané s tabletami iného liečiva, napríklad metylfenidátom, v dôsledku čoho dieťa užíva tri tablety namiesto jednej. Toxický účinok u detí môže mať aj minimálnu dávku klonidínu (napríklad 0,1 mg). Medzi príznaky predávkovania patrí bradykardia, depresia CNS, hypertenzia, striedanie s hypotenziou, respiračná depresia a hypotermia.

[3], [4]

Liečba Tourettovho syndrómu s inými liekmi

Hoci tricyklické antidepresíva len mierne oslabujú tik, sú užitočné pri liečbe pacientov s miernymi tikmi, ktorí tiež trpia DVG, depresiou alebo úzkosťou. Tricyklické antidepresíva sa tiež odporúčajú v prípadoch, keď tiky sprevádzajú nočné enurézy alebo poruchy spánku. Ak sa použijú, je možné vyvinúť tachykardiu a zmeny EKG (zvýšenie intervalov QRS, PR, QTc) s potenciálnym rizikom kardiotoxického účinku. Preto sa vyžaduje pravidelné monitorovanie EKG, hladina lieku v plazme, životne dôležité indikátory. Je potrebné vziať do úvahy možnosť interakcie tricyklických antidepresív s inými liekmi. Boli hlásené sedem prípadov náhlej smrti, pravdepodobne spojených s použitím desipramínu a imipramínu. Selegilín môže byť tiež užitočný pri kombinácii tikov a DVG.

V otvorených štúdiách sa ukázalo, že nikotín môže v prípade Tourettovho syndrómu potencovať účinok neuroleptik na motorické a vokálne tiky. Vedci zaznamenali významný pokles závažnosti tikov po 24 hodinách používania náplasti s nikotínom. Zlepšenie trvalo priemerne 11 dní (ak nebola narušená liečba Touretteho syndrómu). V ďalších otvorených štúdiách sa podobné výsledky dosiahli pri použití nikotínovej náplasti ako monoterapie pri Touretteovom syndróme. Je známe, že nikotín ovplyvňuje mnohé neurotransmiterové systémy. Stimuláciou nikotínových acetylcholínových receptorov zvyšuje uvoľňovanie beta-endorfínu, dopamínu, serotonínu, norepinefrínu, acetylcholínu a kortikosteroidov. Avšak mechanizmus, ktorým nikotín potencuje pôsobenie neuroleptík pri Tourettovom syndróme, zostáva nejasný. Potenciálny účinok nikotínu môže byť blokovaný antagonistom nikotínového receptora s meqylamínom.

Liečba Touretteovho syndrómu s benzodiazepínovými liekmi je najúčinnejšia pri použití klonazepamu. Klonazepam sa môže použiť:

1. ako monoterapiu na potlačenie tikov, najmä motorov;
2. na liečbu sprievodných úzkostných porúch vrátane záchvatov paniky;
3. ako prostriedok na zvýšenie účinku neuroleptik.

V otvorených štúdiách je pozitívny účinok na Touretteov syndróm zaznamenaný v niekoľkých ďalších liekoch: naloxón, antiandrogénne činidlá, antagonisty vápnika, lítia a karbamazepínu. V dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách bola zaznamenaná stredná účinnosť baclofénu a agonistu pergolidového dopamínového receptora. Injekcie botulotoxínu boli použité na liečbu niekoľkých prípadov ťažkej koprolity.