Demencia pri Alzheimerovej chorobe: liečba

V súčasnej dobe existuje FDA schválil použitie mierne až stredne Alzheimerovou chorobou štyri inhibítory acetylcholínesterázy - takrín, donepezil, rivastigmín a galantamín, so závažnou demenciou - NMDA-antagonistické memantín podtypu receptorov glutamátu.

[1], [2], [3]

Takraw

Takrín (9-amino-l, 2,3,4-tetrahydroakridín) bol prvým inhibítorom cholínesterázy, ktorý bol schválený na použitie pri Alzheimerovej chorobe. Je centrálne pôsobiacim nekonkurujúcim reverzibilným inhibítorom acetylcholínesterázy. Hoci bola liek syntetizovaná v roku 1945, jej schopnosť inhibovať acetylcholínesterázu bola zistená až v roku 1953. Takrín spomaľuje nárast príznakov u niektorých pacientov s Alzheimerovou chorobou, ale na dosiahnutie terapeutickej dávky je potrebných niekoľko mesiacov titrácie. Použitie takrín pri Alzheimerovej choroby je obmedzená potrebou prijímať štyrikrát denne a časté sledovanie hladín liekov a riziká hepatotoxických účinkov a vedľajších účinkov z gastrointestinálneho traktu.

Farmakokinetika

Takrín sa dobre vstrebáva v čreve, jeho biologická dostupnosť sa však môže znížiť o 30-40%, keď sa užíva s jedlom. Koncentrácia liečiva v plazme dosiahne vrchol 1-2 hodiny po požití. Konštantná koncentrácia sa dosiahne 24-36 hodín po začiatku pravidelného podávania. Distribučný objem takrínu je 300 l / kg a polovičná eliminačná doba je 2 až 3 hodiny. Liek sa metabolizuje v pečeni izoenzýmami CYP1A2 HCYP2D6. Podlieha hydroxylácii a konjugácii s tvorbou 1-hydroxy-takrinu. Keďže len veľmi malé množstvo takrínu sa vylučuje obličkami, korekcia dávky sa nevyžaduje u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Farmakodynamika

Na základe farmakologického účinku takrínu možno predpokladať, že jeho terapeutický účinok súvisí so zvýšením koncentrácie acetylcholínu v mozgu. Pomer medzi koncentráciou takrínu v plazme a vnútornou dávkou je nelineárny. Koncentrácia takrínu v plazme u žien je dvakrát vyššia ako u mužov, pravdepodobne v dôsledku nižšej aktivity CYP1A2. Keďže zložky tabakového dymu indukujú CYP1A2, fajčiari majú sérovú hladinu takrín o jednu tretinu nižšiu ako nefajčiari. Clearance Tacrine je nezávislá od veku.

Klinické skúšky

Pozornosť sa venuje značnej variabilite metodologickej správnosti rôznych klinických štúdií, ktoré hodnotia účinnosť takrínu pri Alzheimerovej chorobe. Takže prvé štúdie priniesli sľubné výsledky, ale neboli kontrolované. Výsledky následných štúdií v 80. Rokoch minulého storočia boli nejednoznačné, čo bolo vysvetlené metodologickými chybnými výpočtami, vrátane použitia neprimeraných dávok alebo nedostatočného trvania liečby. A až po dvoch dobre plánovaných 12- a 30-týždňových štúdiách, ktoré preukazujú účinnosť takrínu, bola liek schválená na použitie.

Problémy súvisiace s užívaním drogy

Na dosiahnutie terapeutického účinku musí byť denná dávka takrínu aspoň 80 mg a spravidla vyššia ako 120 mg. V tomto prípade by minimálna doba titrácie potrebná na dosiahnutie dávky 120 mg / deň mala byť aspoň 12 týždňov. Ak existujú vedľajšie účinky z gastrointestinálneho traktu alebo zvýšenie aktivity transaminázy, môže sa zvýšiť titračná doba. Príjem takrínu sa musí prerušiť, ak aktivita pečeňových transamináz presiahne hornú úroveň normy o faktor 5. Avšak podávanie lieku môže pokračovať po normalizácii hladiny transaminázy, pretože v tomto prípade môže byť dosiahnutá dávka presahujúca základnú líniu vo významnom počte za predpokladu, že titrácia je pomalší. Počas klinických štúdií neboli zaznamenané žiadne smrteľné následky spôsobené hepatitídou. Tacrín sa má používať s opatrnosťou pri supraventrikulárnych poruchách srdcového rytmu a peptického vredového ochorenia, pretože liek zvyšuje parasympatickú aktivitu.

Nežiaduce účinky

Najčastejšie spôsobuje takrín vedľajšie účinky z gastrointestinálneho traktu. Patria sem dyspepsia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, anorexia, bolesť brucha. Pri užívaní lieku je potrebné pravidelne sledovať aktivitu transamináz na včasnú detekciu patológie pečene, ale často zostáva asymptomatická. Hoci frekvencia mnohých vedľajších účinkov u pacientov užívajúcich takrín bola podobná ich frekvencii v kontrolnej skupine liečenej placebom, výstup zo štúdie bol oveľa častejší v skupine, ktorá dostávala testované liečivo.

Liekové interakcie

Pri kombinácii takrínov s teofylínom alebo cimetidínom sa sérové koncentrácie oboch liekov zvyšujú, pretože sú metabolizované enzýmom CYP1A2. Tacrín inhibuje aktivitu butylcholínesterázy, enzýmu, ktorý zabezpečuje degradáciu sukcinylcholínu, čo môže predĺžiť účinok svalových relaxancií.

[4]

Dávkovanie

Takrin sa môže predpisovať iba po dôkladnom fyzickom vyšetrení a stanovení aktivity hepatálnych transamináz. Liečba začína dávkou 10 mg 4 krát denne, potom sa každých 6 týždňov zvyšuje o 10 mg, aby sa dosiahla dávka 40 mg 4 krát denne. Titrácia môže byť obmedzená vedľajšími účinkami z gastrointestinálneho traktu, zvýšenými hladinami transamináz alebo inými vedľajšími účinkami. Tolerancia lieku sa môže zlepšiť, ak sa užíva s jedlom, ale biologická dostupnosť sa zníži o 30-40%. Pri zvýšení hladiny transamináz sa nevykonáva ďalšie zvýšenie dávky a niekedy sa vyžaduje zníženie dávky. Ak sa prívod takrínu preruší na viac ako 4 týždne, potom sa liečba obnoví dávkou 10 mg 4-krát denne.

Monitorovanie pečene a opätovné zaradenie

V prípade, že pacient znáša príjmu takrín, bez k významnému zvýšeniu hladín pečeňových transamináz (hladina alanínaminotransferázy (ALT) neprekročí horná hranica normálu vo viac ako 2 krát), odporúča sa zistiť, ALT 1 každé 2 týždne po dobu 16 týždňov, potom 1 krát za mesiac po dobu 2 mesiacov a potom - raz za 3 mesiace. Ak hladina ALT prekročí hornú hranicu normy o 2-3 krát, odporúča sa vykonať túto štúdiu týždenne. Ak hodnoty ALT nad hornou hranicou normálnych 3-5 krát, je nutné znížiť dávku takrín na 40 mg denne a týždenné sledovanie aktivity enzýmov. Keď sa normalizácia ALT titrácia dávky môže byť obnovené, s transaminázy aktivitu by mal byť stanovený 1 každé 2 týždne. Ak hodnoty ALT prekročila hornú hranicu normálne v 5 krát, mali by ste prestať brať drogy a pokračovať v sledovaní na vznik možných príznakov toxická hepatitída. S vývojom žltačky (celkové hladiny bilirubínu teda zvyčajne vyššia ako 3 mg / dl) alebo s precitlivenosťou symptómami (napr. Horúčka) liečba takrín bol úplne zrušený bez ďalšej regeneráciu. V štúdiách hepatotoxicity takrín účinku u 88% pacientov schopný pokračovať brať drogu, a v 72% prípadov sa dosiahlo vyššiu dávku, ako je ten, na ktorom bolo prerušené liečivo.

Po obnovení užívania takarínu by sa hladina enzýmov v krvi mala stanoviť týždenne. Po normalizácii aktivity transamináz sa obnovuje príjem takrínu v dávke 10 mg 4-krát denne. Po 6 týždňoch môže byť dávka zvýšená, ak nie sú žiadne závažné vedľajšie účinky a hladina transamináz nepresiahne trikrát a horná hranica normy. Po normalizácii hladiny transamináz je povolené obnovenie liečby aj v prípadoch, keď hladina ALT prekračuje hornú hranicu normy až 10-krát. Avšak, keď je precitlivenosť na takrín, prejavujúca sa eozinofíliou alebo granulomatóznou hepatitídou, nie je povolené opätovné podanie lieku.

[5], [6], [7], [8]

Terapeutický účinok takrínu

Takrín môže predĺžiť dĺžku života u pacientov s Alzheimerovou chorobou a znížiť potrebu umiestniť pacienta do opatrovateľských zariadení. Dvojročné pozorovanie vo výške 90% z 663 pacientov, ktorí sa podieľali na 30-týždňovej klinickej štúdii u takrín sa ukázalo, že tí, ktorí sa 80 mg za deň takrín pravdepodobnosť úmrtia alebo umiestnení do ústavnej starostlivosti bola nižšia ako u pacientov , ktorí užívali nižšie dávky pomeru liek / šanón> 2,7. Hoci absencia kontrolnej skupiny sťažuje zovšeobecnenie výsledkov, závislosť účinku na dávku ich sľubuje.

[9], [10], [11],

Donenezil

Donepeziliumchlorid (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2 [[1- (fenylmethyl) -4-piperidín] metyl] -1 H-indén-1-monohydrochlorid), sa stal druhým inhibítor acetylcholínesterázy povolené v Spojených štátoch pre použitie s Alzheimerovou chorobou. Jeho výhodou oproti takrín je možnosť jednej dávke za deň, bez významných hepatotoxických účinky a potrebu pravidelne sledovať činnosť enzýmov v sére. Navyše nie je potrebné dlhodobé zvyšovaním dávok a liečbu, môžete okamžite začať s terapeutickou dávkou. In vitro donepezilu relatívne selektívne blokovanie acetylcholínesterázu a menší vplyv na butilholinesterazu.

Farmakokinetika

Po podaní dosiahne biologická dostupnosť donepezilu 100% a príjem potravy ho neovplyvňuje. Koncentrácia lieku v plazme dosahuje maximálnu hodnotu 3-4 hodiny po požití, pričom stabilný distribučný objem je 12 l / kg. Donepezil je 96% viazaný na plazmatické bielkoviny, hlavne albumín (75%) a kyslý alfa-glykoproteín (21%). Ustálená hladina v plazme sa dosiahne po 15 dňoch s možným 4- až 7-násobným zvýšením koncentrácie donepezilu. Polčas eliminácie je 70 hodín Donepezil je metabolizovaný v pečeni enzýmami CYP3D4 a CYP2D6 a podrobuje sa glukuronizácii. Výsledkom sú dva aktívne metabolity, dva neaktívne metabolity a mnoho malých metabolitov - všetci sa vylučujú močom. Podľa výrobcu je pečeňová choroba (napríklad nekrotizujúca alkoholická cirhóza) znížená o 20% v porovnaní so zdravými jedincami. Pri ochorení obličiek sa klírens donepezilu nemení.

Farmakodynamika

Donepezil je nekonkurenčný reverzibilný inhibítor hydrolýzy acetylcholínu. V podstate zvyšuje synaptickú koncentráciu tohto neurotransmitera v mozgu. Donepezil viac aktívne inhibuje acetylcholínesterázu než takrín a 1250 krát účinnejšie blokuje acetylcholínesterázu než butylcholínesterázu. Existuje lineárna korelácia medzi dávkou užívanou vo vnútri (1-10 mg / deň) a koncentráciou liečiva v plazme.

Klinické skúšky

Účinnosť postupu príznakov astmy je demonštrovaná v niekoľkých klinických štúdiách v 12-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii placebom kontrolovanej u pacientov s pravdepodobnou diagnózou Alzheimerovej donepezilu v dávke 5 mg / deň vyvolali významné zlepšenie v ADAS-Cog (Alzheimerova choroba Assessment Scale / kognitívne subscale - zhodnotenie rozsahu ochorenia / kognitívne subscale Alzheimerovej) v porovnaní s placebom. Pri použití nižších dávok (1 mg a 3 mg denne) sa nepozoroval žiadny významný účinok. V ďalšej 12-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii donepezilu v dávkach 5 mg a 10 mg spôsobila významné zlepšenie v ADAS-Cog v porovnaní s placebom. Rozdiely medzi skupinami užívajúcimi 5 mg a 10 mg lieku neboli štatisticky významné. Keď sa re-vyšetrenie po 3 vymývacie obdobie, terapeutický účinok donepezilu nie je detekovaný. Do konca roka 12 týždňov u pacientov liečených donepezilom, to bolo tiež štatisticky významný (v porovnaní s placebo skupinou) meradle zlepšenie CIVIC-Plus, ktorá umožňuje, aby lekár vyhodnotiť klinický dojem, ako výsledok rozhovoru s pacientom a opatrovateľom čeliť im.

Účinnosť donepezilu bola preukázaná v 30-týždňovej štúdii, ktorá hodnotila stav pacientov na stupniciach ADAS a CIVIC-Plus. V prvých 24 týždňoch sa štúdia zaoberala aktívnou liečbou a podávala sa dvojito zaslepeným placebom kontrolovaným princípom, za posledných šesť týždňov bola perióda umývania organizovaná podľa slepého placebom kontrolovaného princípu. Pacienti boli náhodne rozdelení do troch skupín, z ktorých jedna sa majú donepezil v dávke 5 mg / deň, v iných - 10 mg / deň (týždeň po podaní 5 mg / deň), tretí - placebo. Do konca 24 týždňov došlo k štatisticky významnému (v porovnaní s placebom) zlepšeniu v stupniciach ADAS-Cog a CIVIC-Plus u obidvoch skupín pacientov užívajúcich donepezil. Medzi pacientmi užívajúcimi 5 mg a 10 mg donepezilu neboli žiadne významné rozdiely. Avšak do konca šesťtýždňovej doby slepej slepej schémy neexistovali žiadne významné rozdiely medzi pacientmi užívajúcimi donepezil a placebo podľa ADAS-Cog. To naznačuje, že donepezil neovplyvňuje priebeh ochorenia. Neuskutočnili sa priame porovnávacie štúdie s takrínom a donepezilom, ale najvyšší stupeň zlepšenia ADAS-Cogu s donepezilom bol nižší ako u takrínu.

Problémy súvisiace s užívaním drogy

Donepezil nemá hepatotoxický účinok. Pretože donepezil zvyšuje aktivitu parasympatického systému, je potrebné venovať pozornosť predpisovaniu lieku pacientom s poruchami supraventrikulárneho srdcového rytmu vrátane syndrómu slabosti sínusového uzla. V dôsledku parasympatomimetického účinku je donepezil schopný spôsobiť dysfunkciu gastrointestinálneho traktu a zvyšovať kyslosť žalúdočnej šťavy. Liečba donepezilom by mala pozorne sledovať pacientov užívajúcich nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), a prekonal vredovou chorobou, kvôli riziku krvácania do zažívacieho traktu. Pri užívaní 10 mg denne sa pozoruje nevoľnosť, hnačka a vracanie častejšie ako pri užívaní 5 mg denne.

Nežiaduce účinky

Najčastejšie vedľajšie účinky donepezilu sú hnačka, nauzea, nespavosť, vracanie, kŕče, únava a anorexia (tabuľka 9.6). Zvyčajne sú ľahké a pokračujú v liečbe. Vedľajšie účinky sú bežnejšie u žien a starších pacientov. Nevoľnosť, hnačka a vracanie sú najčastejšie vedľajšie účinky donepezilu, ktoré sú príčinou ukončenia liečby. V jednej z vyššie uvedených štúdií u pacientov užívajúcich 10 mg denne (predtým užívali 5 mg / deň počas jedného týždňa) pravdepodobne odmietli liečbu ako pacienti užívajúci 5 mg denne. V otvorenej fáze štúdie, keď sa dávka zvýšila na 10 mg / deň po 6 týždňoch, opísané vedľajšie účinky boli pozorované menej často než pri rýchlejšej titrácii - ich frekvencia bola rovnaká ako u pacientov, ktorí užívali 5 mg / deň.

Liekové interakcie

In vitro štúdie ukazujú, že významná časť lieku sa viaže na plazmatické bielkoviny a môže vytesňovať iné lieky (furosemid, warfarín, digoxín) z ich asociácie s proteínmi. Avšak, či je tento jav klinicky významný, zostáva nejasný. Táto otázka je veľmi významná, pretože mnohí pacienti s Alzheimerovou chorobou súčasne užívajú niekoľko liekov. Aj keď výrobca uvádza, že donepezil väzby na albumín nemajú vplyv na furosemid, warfarín alebo digoxín, zostáva nejasné, ako sa akcie dopenezila u pacientov s nutričné nedostatky alebo kachexia. Produkčná spoločnosť tiež hlási, že dopenezil nemá žiadny významný vplyv na farmakokinetický účinok warfarínu, teofylínu, cimetidínu, digoxínu, zároveň potvrdzuje tieto dáta o polohe nie sú k dispozícii. Z dôvodu blokády butylcholínesterázy je možné pôsobiť ako sukcinylcholín. Lieky, ktoré inhibujú CYP2D6 alebo CYP3A4, môžu inhibovať metabolizmus donepezilu, čo vedie k zvýšeniu sérových hladín obidvoch zlúčenín. Na rozdiel od toho, induktory CYP2D6 alebo CYP3A4 môžu zvýšiť elimináciu donepezilu.

Dávkovanie a aplikácia

Donepezil je dostupný v tabletách obsahujúcich 5 mg a 10 mg dopenesyl-hydrochloridu. Odporúča sa začať liečbu dávkou 5 mg raz denne. Aby sa minimalizovali vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytujú na pozadí najvyššej koncentrácie lieku, obvykle sa predpisuje večer, zatiaľ čo maximálna koncentrácia v plazme klesá v čase spánku. Výsledky klinických štúdií neumožňujú jednoznačne vyriešiť otázku, či je účelné zvýšiť dávku donepezilu z 5 na 10 mg denne. Hoci sa nepozorovali žiadne štatisticky významné rozdiely v účinnosti týchto dvoch dávok, zaznamenal sa trend k vyššej účinnosti dávky 10 mg / deň v porovnaní s dávkou 5 mg / deň. Pacient a lekár musia spoločne rozhodnúť, či má zmysel zvýšiť dávku lieku na 10 mg / deň. Polčas eliminácie je 70 hodín, ale tento ukazovateľ bol stanovený u mladých ľudí a podobné štúdie sa nevykonali u starších ľudí. Vzhľadom na to, že farmakokinetické a farmakodynamické zmeny u starších pacientov môžu viesť k zvýšeniu polčasu eliminácie liečiva, u pacientov tejto vekovej skupiny je výhodnejšie použiť dávku 5 mg / deň. Skúsenosti ukazujú, že zvýšenie dávky od 5 mg do 10 mg denne sa má vykonať skôr ako 4-6 týždňov, pozorne sledovať terapeutické a možné vedľajšie účinky.

[12], [13], [14], [15]

Galantamínu

Kompetitívny reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, ktorý neovplyvňuje butyrylcholínesterázu. Okrem toho je vďaka alosterickému účinku schopný zvýšiť citlivosť nikotínových cholinergných receptorov. V multicentrických štúdiách v USA a Európe sa ukázalo, že liek v dávkach 16 mg / deň a 24 mg / deň zlepšuje stupnicu ADAS, čo odráža stav reči, pamäť a motorické funkcie. Vedľajšie účinky boli zaznamenané u 13% pacientov užívajúcich 16 mg / deň a u 17% pacientov užívajúcich 24 mg / deň. V súčasnosti je použitie lieku Alzheimerovou chorobou schválené FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmín

"Pseudoinverzibilný" karbamátový inhibítor cholínesterázy so selektívnym účinkom v oblasti hipokampu a kôry mozgu. V 26-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bola liek účinnejšia ako placebo a mala priaznivý vplyv na pamäť a iné kognitívne funkcie, ako aj každodenné aktivity pacienta. Vyššie dávky (6-12 mg / deň) mali významnejší účinok ako nižšie dávky (1-4 mg). Posledná štúdia v jednej štúdii o účinnosti sa nelíšila od placeba. Liečba zvyčajne začína dávkou 1,5 mg dvakrát denne, potom sa môže postupne zvyšovať na 3 mg dvakrát denne, 4,5 mg dvakrát denne, 6 mg dvakrát denne, pri zohľadnení účinku. Interval medzi nárastmi dávok by mal byť aspoň 2-4 týždne. Vedľajšie účinky (vrátane úbytku hmotnosti) sa pozorujú u približne polovice pacientov, ktorí užívajú vysoké dávky lieku, a v 25% prípadov sa vyžaduje zrušenie.

Memantín - amantadín derivát, s nízkou afinitou nekompetitívny antagonista NMDA receptora a modulátor glutamatergního prenosu. V dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdie ukázali, že Alzheimerova pacientov so stredne ťažkou až ťažkou demencie u pacientov užívajúcich memantín je potrebné poznamenať, spomalenie progresie kognitívne poruchy zvýšenie motivácie, motorickú aktivitu, nezávislosti domácností pacientov a zníženie záťaže na opatrovateľa pre nich. Počiatočná dávka memantínu - 5 mg / deň, pokiaľ ide o jeho týždni zvýšená na 10 mg / deň, v 2-3 týždňov s malým účinkom - až do 20 mg / deň. V ďalšej dávke sa môže v prípade potreby zvýšiť na 30 mg / deň.

Experimentálne farmakologické prístupy k liečbe Alzheimerovej choroby

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Inhibítory cholínesterázy

Fysostigmín je reverzibilný cholínesterázový inhibítor s krátkym účinkom, ktorý si vyžaduje časté podávanie. Jeho použitie je obmedzené na časté periférne cholinergické účinky, ako je nauzea a vracanie. Bola vyvinutá dlho pôsobiaca forma fysostigmínu na orálne podanie, ktorej účinnosť bola preukázaná v klinických štúdiách fázy III, ale kvôli častým vedľajším účinkom sa v súčasnosti nepoužíva.

Eptastigmine - dlhodobo pôsobiace forma fyzostigmín (geptilfizostigmin), ktorý mal niektoré pozitívne účinky pri Alzheimerovej choroby, aj keď krivka "dávka-odpoveď" bol obráteného U-tvaru. Vzhľadom k častým vedľajším účinkom z tráviaceho traktu, rovnako ako hlásených prípadov agranulocytózy lieku sa neodporúča na použitie u Alzheimerovej choroby.

Metrionát je ireverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, podobný chemickej štruktúre ako jedovatý plyn. Metrionát blokuje acetylcholínesterázu v oveľa väčšej miere ako butylcholínesteráza. V súčasnosti sa používa na liečbu schistosomiózy. In vivo sa liečivo konvertuje na dichlorvos - dlhodobo pôsobiaci inhibítor organickej cholínesterázy. Štúdie na laboratórnych zvieratách a v raných klinických skúškach priniesli sľubné výsledky, ale kvôli toxicite je liek v súčasnosti nepovolený na použitie pri Alzheimerovej chorobe.

[28], [29]

Agonisty muskarínových receptorov

Doteraz bolo identifikovaných päť typov muskarínových receptorov (M1-M5), ktoré sa podieľajú na kontrole kognitívnych a posturálnych funkcií. Tieto receptory sú konjugované s G-proteínom a nachádzajú sa v mozgu a v autonómnom nervovom systéme. M1 receptory sú najčastejšie v tých častiach mozgu, ktoré sú zodpovedné za pamäť a učenie a nie sú ovplyvnené v progresii Alzheimerovej choroby. M4 receptory sú zvlášť zaujímavé, pretože ich hustota v mozgovej kôre pri Alzheimerovej chorobe sa zvyšuje. Pri systémovom podaní agonisti muskarínových receptorov nie sú schopní napodobniť normálnu pulznú stimuláciu receptorov, čo je pravdepodobne dôvodom na zníženie ich citlivosti (desenzibilizácia). Avšak podľa niektorých zdrojov môže byť tonická stimulácia receptorov dôležitá v procesoch pozornosti a bdelosti. Klinické štúdie agonistov muskarínových receptorov ukázali, že môžu mať pozitívny účinok. Je možné, že tieto lieky môžu byť užitočnejšie v neskoršom štádiu ochorenia, keď je počet presynaptických cholinergných neurónov významne znížený alebo v kombinácii s inhibítormi cholínesterázy.

Milamelin. Nešpecifické čiastočné agonistické muskarínové receptory, zlepšujúce kognitívne funkcie na laboratórnom modeli. Liečivo je dobre znášané zdravou aj chorou Alzheimerovou chorobou. Milamelin Hoci dávka nutná pre stimuláciu centrálnych cholinergných systémov, nižšie dávky poskytujúce aktivácii periférnych cholinergného systému, pri použití liekov možné vedľajšie účinky, ako je nevoľnosť, vracanie, brušné kŕče bolestivé. V súčasnosti prebieha multicentrická štúdia s milamelínom u Alzheimerovej choroby.

Xanomelin. Čiastočný agonista receptorov M1 a M4. Štúdie preukázali celkovo uspokojivú znášanlivosť lieku, avšak v mnohých prípadoch musel byť liek kvôli vedľajším účinkom z gastrointestinálneho traktu a arteriálnej hypotenzii zrušený. V štúdii fázy III bol preukázaný určitý pozitívny účinok xanomelínu na "neznáme" príznaky. Bola tiež študovaná forma transdermálnej aplikácie prípravku.

Nikotín

Nikotínové cholinergné receptory tiež zohrávajú dôležitú úlohu v kognitívnych funkciách. V spojení s presynaptickými receptormi uľahčuje nikotín uvoľňovanie acetylcholínu a iných neurotransmiterov zapojených do učebných a pamäťových procesov. Na základe toho možno predpokladať, že agonisty nikotínových receptorov môžu byť účinné pri Alzheimerovej chorobe.

S pomocou patomorfologických štúdií a funkčného neuroimagingu u pacientov s Alzheimerovou chorobou sa počet nikotínových receptorov znížil. Pri vymenovaní pacientov s Alzheimerovou chorobou nikotínu znižujú počet rušivých chýb. Pri liečení nikotínu bol pozorovaný jeho vedľajší účinok na afektívny stav. Nikotín sa môže podávať transdermálne alebo intravenózne. Možno predpokladať, že s progresiou ochorenia sa účinnosť nikotínu zníži - paralelne s poklesom počtu a citlivosti nikotínových receptorov.

Mechanizmy smrti neurónov. Perspektívy liečby Alzheimerovej choroby súvisia s vývojom liekov, ktoré môžu ovplyvniť mechanizmy poškodenia a smrti neurónov.

Iné prostriedky ovplyvňujúce glu-

Ako už bolo uvedené, zvýšenie glutamatergického prenosu môže podporiť rozvoj apoptózy a bunkovej smrti. Preto s Alzheimerovou chorobou môžu byť užitočné aniracetam a ampakíny.

Aniracetam je derivát pyrolidínu, ktorý ovplyvňuje metabotropické a glutamátové receptory citlivé na AMPA. Pozitívna modulácia týchto receptorov môže uľahčiť cholinergný prenos. U laboratórnych zvierat a ľudí s experimentálne indukovaným kognitívnym poškodením zlepšil aniracetam výkonnosť testov. Schopnosť aniracetam pozitívne ovplyvniť kognitívnu funkciu je tiež dokázaná v niektorých klinických štúdiách, ale tieto výsledky neboli potvrdené inými autormi. Pri užívaní lieku sa zistilo zmätok, únava, úzkosť, úzkosť, nespavosť a niektoré ďalšie vedľajšie účinky, ale nevyžadovali prerušenie liečby. Liek nemal významný vplyv na funkciu pečene.

Ampakines. Identifikovaný v mozgu u pacientov s Alzheimerovou chorobou môže zníženie počtu glugamátových receptorov AMPA viesť k narušeniu homeostázy vápnika a poškodeniu neurónov. Ampakíny sú schopné zvýšiť aktivitu AMPA receptorov a uľahčiť procesy učenia a pamäti posilnením dlhodobej potencie. Placebo-kontrolované klinické skúšky ampakínov fázy II, vykonané za účasti zdravých dospelých mužov, odhalili schopnosť liekov zlepšiť okamžitú reprodukciu. V súčasnosti sa pokračuje v skúmaní bezpečnosti a účinnosti ampakínu CX-516.

Prostriedky, ktoré znižujú oxidačný stres

Oxidácia voľných radikálov môže spôsobiť poškodenie neurónov v BA a iných neurodegeneratívnych ochoreniach. Okrem toho môžu voľné radikály sprostredkovať toxický účinok beta-amyloidu pri Alzheimerovej chorobe (Pike, Cotman, 1996). Preto môžu byť antioxidačné liečivá účinné pri astme.

Vitamín E a selegilín. Vitamín E a selegilín majú antioxidačný účinok. V dvojročnej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdia ukázala, že u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou Alzheimerovou chorobou (v závislosti na klinickej demencie Rating Scale - klinickej demencie Rating Scale), vitamín E (2000 IU / deň) a selegilín (10 mg / deň) jednotlivo alebo v kombinácii odložiť niektoré udalosti, ktorých výskyt ktoré slúžili ako meradlo pre hodnotenie účinnosti: smrti, ubytovanie v ústave pre starostlivosť, stratu funkcie spojené s vlastnou stravovanie. Tým nie je zvýšenie účinku pozorovaného u kombinácie selegilín a vitamín E. Žiadny z liekov alebo ich kombinácie nezlepšilo kognitívnych funkcií v porovnaní s východiskovej alebo indexov u pacientov liečených placebom.

Idebenon. Idebenon pre podobnú chemickú štruktúru ako ubikvinonu - medziprodukt oxidatívnej fosforylácie. V dvojitej slepej, placebom kontrolovanej štúdii idebenon v dávkach až do 360 mg / deň má pozitívny účinok u pacientov s Alzheimerovou chorobou. U pacientov liečených idebenon, po 6 a 12 mesiacoch liečby, označený priaznivejšie posúdenie rozsahu ADAS (vrátane kognitívne subscale ADAS-Cog), a vyššie skóre na celkového klinického dojmu, než u pacientov, ktorí užívali placebo. V súčasnej dobe sa v USA klinickej štúdie fázy III štúdie idebenon.

Výťažky z rastliny Ginkgo biloba, ktoré môžu mať antioxidačný a anticholínesterázový účinok, boli široko testované na Alzheimerovu chorobu. Viaceré štúdie ukázali, že môžu mať mierny pozitívny účinok na niektoré kognitívne funkcie, ale majú relatívne malý vplyv na celkový stav. Je potrebný ďalší výskum účinnosti týchto liekov. Blokátory kalciových kanálov. Keďže porušenie homeostázy vápnika môže byť jedným z mechanizmov poškodenia a smrti neurónov, klinické skúšky blokátorov kalciových kanálov (antagonisty vápnika) boli vykonané pri Alzheimerovej chorobe.

Nimodipín. Podľa niektorých správ je nimodipín schopný zlepšiť proces učenia a pamäti u ľudí a laboratórnych zvierat, hoci tieto výsledky neboli potvrdené inými autormi. Je možné, že existuje selektívna citlivosť neurónov na určitú dávku nimodipínu v závislosti od optimálnej hladiny vápnika v bunkách. Tak, v jednej štúdii u pacientov s pamäťou indexy s Alzheimerovou chorobou (ale nie iných kognitívnych funkcií), zlepšené po obdržaní nimodipín v relatívne nízkych dávkach (90 mg / deň), zatiaľ čo vyšší dávke (180 mg / d) Účinok lieku nie je sa líšili od účinku placeba.

Nervový rastový faktor

Nervový rastový faktor (NGF) je látka potrebná na prežitie, regeneráciu a fungovanie cholinergných neurónov. NGF je transportovaný neurónom v retrográdnom smere a viaže sa na receptory v prednej bazálnej oblasti mozgu, hipokampu a mozgovej kôry. To vedie k zvýšeniu syntézy acetylcholínu zvýšením produkcie acetylcholín transferázy, čo je enzým, ktorý poskytuje syntézu tohto neurotransmiteru. Neuroprotektívne vlastnosti NGF sa objavili u primátov v experimente s poškodením neurónov. V jednej z klinických štúdií sa u 3 pacientov, ktorí dostali injekciu s intravenóznou infúziou, zvýšil cerebrálny krvný tok, zlepšila verbálna pamäť a zvýšila hustotu nikotínových receptorov. Zdá sa, že NGF reguluje stav nikotínových receptorov a je schopný zvýšiť metabolizmus glukózy v mozgu. Keďže však nie je schopný preniknúť do hematoencefalickej bariéry, jeho klinická aplikácia je obmedzená. Použitie látok, ktoré môžu preniknúť cez hematoencefalickú bariéru a potencovať pôsobenie endogénneho NGF, môže byť účinné pri Alzheimerovej chorobe a iných neurodegeneratívnych ochoreniach.

Estrogény

Estrogény môže zabrániť ukladaniu amyloidu v mozgu, a pre podporu prežitie a rast cholinergných neurónov. V malej štúdii kontrolovanej placebom preukázali, že pri 17-P-estradiolu po dobu 5 týždňov vedie k zlepšeniu pozornosti a verbálne pamäť. Epidemiologické údaje nepriamo potvrdzujú, že estrogény môžu odložiť dobu prejav Alzheimerovej choroby. Keď prospektívna štúdia veľkej skupiny žien, z ktorých 12,5% vzal estrogénové substitučná terapia po menopauze, je potrebné poznamenať, že ženy užívajúce estrogény, Alzheimerova choroba vyvinutý neskôr v živote, ako ženy, ktoré neužívali hormóny. Relatívne riziko vzniku Alzheimerovej choroby u žien, ktorí neužívali estrogénu po menopauze, bol trikrát vyšší než u žien užívajúcich estrogénové substitučnú terapiu - a to aj po kontrole etnický pôvod, vzdelanie a genotypu aloe. Ďalšie potvrdenie pozitívneho vplyvu estrogénov bol získaný pri vyšetrovaní žien v dôchodku - konštatovala, že ženy, ktoré berú estrogén, je riziko vzniku Alzheimerovej choroby bola nižšia ako potešenie, ktorí nedostávali hormonálnu substitučnú terapiu. Pozitívny výsledok závisí od trvania podávania a dávky estrogénu. Ženy trpia Alzheimerovou chorobou, u pacientov liečených estrogénmi výrazné zníženie závažnosti pomalými vlnami aktivity v EEG, zvyšuje prietok krvi mozgom v oblasti motorickej kôry a bazálnej časti predného kôry SPECT dát. U žien s Alzheimerovou chorobou v 3 a 6 týždňov po začatí liečby estrogén bol nárast o MMSE odhade (Mini-Mental State Examination - krátka stupnica psychický stav). Avšak, v posledných dvoch placebom kontrolovaných, dvojito slepých štúdií nepotvrdila schopnosť estrogénu spomaliť progresiu Alzheimerovej choroby.

[30], [31], [32], [33]

Kombinovaná liečba

Pretože sa patogenéza Alzheimerovej choroby javí ako multifaktoriálna povaha, zdá sa logické používať kombináciu viacerých liekov na jej liečbu. Je možné, že v budúcnosti pri liečbe Alzheimerovej choroby použije kombinovaný (multimodálny) prístup, podobný tomu, čo sa v súčasnosti používa pri liečbe hypertenzie, srdcových ochorení, rakoviny, AIDS. Retrospektívna analýza výsledkov 30-týždňovej štúdie s takrínom ukázala, že u tých žien, ktoré súčasne užívali estrogény, bolo zaznamenané väčšie zlepšenie funkčnej a kognitívnej výkonnosti. Existuje dôkaz pozitívneho účinku kombinácie inhibítorov cholínesterázy a glutamatergického memantínu. Avšak iba prospektívna štúdia kombinácií inhibítorov cholínesterázy s estrogénmi, memantínom alebo inými liekmi potvrdí ich účinnosť a odporúča sa ako štandardná liečba. Kombinácia dvoch alebo viacerých liekov nevedie vždy k zvýšenému účinku. Napríklad, pri skúškach vitamín E a selegilín bolo preukázané, že každý z prostriedkov lepšie ako placebo v rade hodnotených "noncognitive" indikátorov, ale v kombinácii týchto liekov nebola pozorovaná ďalšie zosilnenie účinku. Kombinovaná liečba Alzheimerovej choroby zahŕňa nielen kombináciu niekoľkých liekov, ale aj farmakoterapia kombinácii s expozíciou psychosociálnych faktorov, aby sa opravili kognitívne poruchy a poruchy správania, ku ktorým dochádza pri Alzheimerovej chorobe.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]