Metastatický karcinóm prostaty: liečba

Podľa definície sa lokálne pokročilý a metastatický karcinóm prostaty nedá radikálne liečiť. Historicky, väčšina pacientov bola reprezentovaná touto formou ochorenia. Napriek tomu, s nástupom PSA, sa situácia zmenila k lepšiemu, napriek tomu je na svete veľa mužov, ktorí sú diagnostikovaní s touto chorobou v neskorom štádiu.

Lokálne pokročilá rakovina prostaty zahŕňa rozšírenie mimo kapsuly bez prítomnosti vzdialených metastáz a metastáz v regionálnych lymfatických uzlinách. Metastatický karcinóm prostaty znamená metastázy v lymfatických uzlinách, kostné metastázy alebo metastázy v mäkkých tkanivách

Hlavnou metódou liečenia pacientov s lokálne pokročilými a metastatickými formami rakoviny prostaty je hormonálna liečba.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Hormonálna liečba rakoviny prostaty

Účinnosť hormonálnej liečby (operatívna kastrácia a podávanie estrogénu) u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa prvýkrát prejavila v roku 1941.

Od tejto chvíle je hormonálna terapia jednou z hlavných metód liečby pacientov s pokročilými formami rakoviny prostaty. V súčasnej dobe je využitie hormonálnej substitučnej liečby nie je obmedzený na skupine pacientov s metastatickým ochorením, jeho použitie ako jediné činidlo alebo ako súčasť multimodalyyugo diskutovať liečbu nemetastatický rakovina prostaty

Molekulárny základ hormonálnej kontroly prostaty

Rast, funkčná aktivita a proliferácia prostatických buniek sú možné s adekvátnou androgénnou stimuláciou. Hlavný androgén, cirkulujúci v krvi, testosterón. Nemajú onkogénne vlastnosti, je nevyhnutný pre rast nádorových buniek.

Hlavným zdrojom androgénov v mužskom semenníkovi je približne 5 až 10% androgénov syntetizujúcich nadobličkové žľazy. Viac ako polovica testosterónu je viazaná v krvi sexuálnym hormónom, približne 40% s albumínom. Funkčne aktívny. Nepríbuzná forma testosterónu je iba 3%.

Po pasívnej difúzii cez bunkovú membránu testosterón podlieha konverzii na dihydrotestosterón pod pôsobením enzýmu 5-a-reduktázy. Napriek skutočnosti, že fyziologické účinky testosterónu a dihydrotestosterónu sú podobné, má ten 13-krát viac aktivity. Biologický účinok obidvoch látok sa realizuje naviazaním na androgénne receptory lokalizované v cytoplazme buniek. Neskôr sa ligand-receptorový komplex pohybuje do jadra bunky, kde sa spája so špecifickými promótorovými zónami génov.

Sekrecia testosterónu je pod regulačným účinkom osi hypotalamus-hypofýza-gonáda. LHRH vylučovaný hypotalamom stimuluje sekréciu LH a FSH v prednej časti hypofýzy. Účinok LH je zameraný na stimuláciu uvoľňovania testosterónu intersticiálnymi Leydigovými bunkami v semenníkoch.

Negatívna spätná väzba od hypotalamu je poskytovaná androgénmi a estrogénmi, ktoré sú výsledkom biotransformácie, ktoré sa tvoria z androgénov a cirkulujú v krvi.

Regulácia syntézy androgénu v nadobličkách nastane cez osi "hypotalamu (faktor uvoľňujúci kortikotropín), hypofýzy (kortikotropín) - nadobličiek (androgény)" mechanizmu spätnej väzby. Takmer všetky androgény, vylučované nadobličiek, sú spojené s albumínu stavu, ich funkčné aktivity v porovnaní s testosterón a dihydrotestosterón je extrémne nízka. Úroveň androgénov. Vylučovaný nadledvinkou, zostáva na rovnakej úrovni po bilaterálnej ortektómii.

Androgénová deprivácia prostatických buniek je dokončená ich apoptózou (programovaná bunková smrť).

Vytvorenie androgénnej blokády

V súčasnosti sa na vytvorenie androgénnej blokády používajú dva hlavné zásady:

• potlačenie sekrécie androgénu semenníkmi v dôsledku liečenia alebo operatívnej kastrácie;
• inhibícia účinku cirkulujúceho androgénu v krvi na úrovni interakcie receptora v bunkách prostaty (antiandrogény).

Kombinácia týchto dvoch princípov sa odráža v koncepcii "maximálnej (alebo úplnej) androgénnej blokády"

[9], [10], [11], [12],

Zníženie koncentrácie testosterónu v krvi (kastrácia)

Bilaterálna orchiektómia

Bilaterálna orchiektómia v krátkom čase vedie k zníženiu hladiny testosterónu pod 50 ng / dl (na základe výsledkov operácií sa táto hladina považuje za kastráciu). 24 hodín po operatívnej kastrácii sa koncentrácia testosterónu zníži o 90%. Vzhľadom na túto skutočnosť je bilaterálna orchiektómia považovaná za "zlatú" normu na vytvorenie androgénnej blokády, v porovnaní s touto operáciou sa hodnotí účinnosť všetkých ostatných metód.

Možné túto operáciu vykonať ambulantne v lokálnom znecitlivení v jednom z dvoch spôsobov: plná orchiectomy alebo subkapsulárna orchidektómia so zachovaním nadsemenníka a tuniky vaginalis viscerálny list. Subkapsulárna orchiectomy umožňuje pacientom, aby sa zabránilo negatívny psychologický dopad "prázdny" miešku, ale potrebnú pozornosť urológ úplne odstrániť intratestikulárního tkanivá obsahujúce Leydigove bunky. Pri technicky správnej operácii sú výsledky protetické a subkapsulárnej orchiektómie identické.

V posledných rokoch možno pozorovať pokles prevalencie operačnej kastrácie súvisiacej s diatonickými ochoreniami v počiatočných štádiách, ako aj použitie farmakologických metód liečby ekvivalentných kastračnej účinnosti.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogény

Estrogény majú viaczložkový mechanizmus účinku:

• zníženie sekrécie LHRH vďaka mechanizmu spätnej väzby:
• inaktivácia androgénov;
• priame potlačenie funkcie buniek Leydig:
• priamy cytotoxický účinok na prostatický epitel (dokázané len in vitro).

Najbežnejšie používaným estrogénom je dietylstilbestrol. Použitie estrogénu je obmedzená v dôsledku vysokej úrovne rizika kardiotoxicity a cievne komplikácie (trombogénna vlastností metabolitov estrogénu) dokonca aj pri nízkej dávke (1 mg), aj keď porovnateľné s prevádzkovej účinnosti kastrácia.

V súčasnosti je záujem o estrogénovú terapiu založený na troch pozíciách.

• V porovnaní s agonistami LHRH receptorov sú estrogény lacnejšie a nevedú k nebezpečným vedľajším účinkom (osteoporóza, kognitívne poruchy).
• Estrogény sú vysoko účinné u pacientov s androgénne refraktérnym karcinómom prostaty.
• V súčasnosti boli objavené nové receptory pre estrogény triedy beta. Pravdepodobne súvisí s onkogenézou v prostate.

Aby sa zabránilo estrogén kardiovaskulárna toxicita navrhoval použitie parenterálne (aby sa zabránilo tvorbe toxických metabolitov kvôli účinku prvého prechodu), rovnako ako kardioprotektívne liečiv. Štúdie však ukázali, že použitie antikoagulancií a činidiel proti krvným doštičkám na ich angioprotekčný účinok v skutočnosti neznižuje riziko tromboembolických komplikácií.

[21], [22],

Inhibítory uvoľňujúceho hormónu

Agonisty receptorov uvoľňujúceho hormónu (LHRH) (buserelín, goserelín, leuprorelín, triptorelm) sú syntetické analógy LHRH. Mechanizmus ich účinku spočíva v počiatočnej stimulácii receptorov LHRH hypofýzy a uvoľňovaní LH a FSH, ktoré zvyšujú produkciu testosterónu pomocou Leydigových buniek. Po 2 až 4 týždňoch mechanizmus spätnej väzby potláča syntézu hypofýzy LH a FSH, čo vedie k zníženiu hladín testosterónu v krvi pred kastráciou. Napriek tomu použitie agonistov receptora LHRH neumožňuje dosiahnuť to v približne 10% pozorovaní.

Metaanalýza 24 hlavných štúdií zahŕňajúcich približne 6600 pacientov, ukázali, že priemerná dĺžka života pacientov s karcinómom prostaty u agonistov receptora monoterapia LHRH podmienok sa nelíšila od pacientov, ktorí podstúpili bilaterálne orchiektómii.

Počiatočná "Flash" koncentrácie LH a testosterónu, v tomto poradí, a krv začína 2 až 3 dni po injekcii týchto liekov a trvá až do 10-20 dní. Takéto "ohnisko" môže viesť k život ohrozujúcemu zhoršeniu symptómov ochorenia, najmä u pacientov s bežnými formami. Medzi tieto príznaky by mali byť uvedené v bolesti kostí, akútna retencia moču, obličková nedostatočnosť v dôsledku obštrukcií močovodu, kompresia miechy, závažných komplikácií kardiovaskulárneho systému seodechno sklonu k hyperkoagulovatelnosti. Existujú rozdiely medzi javmi "klinického výskytu" a "biochemickým prepuknutím" (zvýšenie hladiny PSA). Najviac postihnutými pacientmi sú pacienti s veľkým množstvom lézií kostného tkaniva, ktoré sú symptomatické (približne 4 až 10% pacientov s ochorením štádia Ml).

Pri použití agonistov receptora LHRH je potrebné súčasne predpísať antiandrogénne lieky, ktoré zabraňujú popísaným nežiaducim účinkom zvýšenej hladiny testosterónu. Antiandrogény sa používajú 21-28 dní.

Pre pacientov s vysokým rizikom kompresie miechy je potrebné použiť prostriedky, ktoré vedú k rýchlemu zníženiu hladiny testosterónu v krvi (operatívna kastrácia, antagonisty LHRH).

Uvoľňovanie antagonistov hormonálnych receptorov

Antagonisty Účel LHRH receptora (Cetrorelix) vedie k rýchlemu zníženiu hladiny testosterónu v dôsledku blokády LHRH receptory v hypofýze: Po 24 hodinách po podaní LH koncentrácia predstavuje pokles na 84%. Vzhľadom na túto skutočnosť nie je potrebné predpisovať antiandrogénne lieky v dôsledku absencie "bleskového" fenoménu.

Účinnosť monoterapie s antagonistami LHRH je porovnateľná s účinnosťou agonistov LHRH v kombinácii s antiandrogénmi.

Možnosť rozšíreného užívania drog v tejto skupine komplikuje množstvo faktov. Väčšina antagonistov LHRH receptorov môže spôsobiť závažné histamínom sprostredkované alergické reakcie, aj po predchádzajúcom úspešnom vymenovaní. Vzhľadom na to. Tieto lieky sú predpísané pacientom, ktorí odmietli operatívnu kastráciu, pre ktoré nie sú možné zostávajúce liekové možnosti na hormonálnu liečbu.

Zdravotnícky personál monitoruje pacienta do 30 minút po podaní lieku kvôli vysokému riziku alergických reakcií.

Inhibítory syntézy androgénov

Ketokonazol je perorálny antifungálny liek, ktorý inhibuje syntézu androgénov nadobličkami a testosterónom pomocou buniek Leydig. Účinok po aplikácii dochádza veľmi rýchlo, niekedy v priebehu 4 hodín po podaní: Účinok ketokonazolu rýchlo reverzibilné, takže vyžaduje konštantný (400 mg každých 8 hodín) sa v dávkovacom režime pre udržanie testosterónu na nízkej úrovni.

Ketokonazol je pomerne dobre tolerovaný a účinný liek, je predpísaný pacientom, u ktorých hormonálna liečba prvej línie bola neúčinná.

Napriek prosperujúceho účinku, dlhodobá liečba ketokonazolom u pacientov bez súbežnej hormonálnej moduláciu (Operačný, lekárske kastrácia) vedie k postupnému nárastu obsahu testosterónu v krvi na normálne hladiny počas 5 mesiacov.

V súčasnosti je použitie ketokonazolu obmedzené na skupinu pacientov s androgén-refrakternou rakovinou prostaty.
Vedľajšie účinky liečby ketokonazolom: gynekomastia, letargia, celková slabosť, dysfunkcia pečene, zhoršenie zraku, nevoľnosť.
Vzhľadom na potlačenie funkcie nadobličiek sa zvyčajne predpisuje ketokonazol v kombinácii s hydrokortizonom (20 mg dvakrát denne).

Liečba antiandrogénom

Antiandrogény blokujú intracelulárne receptory, ktoré majú väčšiu afinitu ako testosterón, čím indukujú apoptózu prostatických buniek.

Perorálne predpísané antiandrogény sú rozdelené do dvoch hlavných skupín:

• antiandrogény so štruktúrou steroidov (cyproterón, medroxyprogesterón);
• nesteroidné antiandrogény (flutamid, bicalutamid, nilutamid).

Steroidné antiandrogény tiež supresívny účinok na hypofýzy, ktorý sa vyskytuje v dôsledku poklesu hladiny testosterónu, zatiaľ čo liečba nesteroidnými úrovni liekmi testosterónu je normálny alebo mierne zvýšené.

[23], [24], [25], [26], [27],

Steroidné antiandrogény

Cyproteron jeden z prvého a najznámejší liek v skupine antiandrogénov akcie priamym blokovanie na androgén receptorov, tiež zníženie koncentrácie testosterónu v krvi v dôsledku potlačenia centrálnych (progestogénu vlastnosti). Ciproterón sa užíva perorálne, odporúčaná dávka je -100 mg 2-3 krát denne.

V monoterapeutickom režime je účinnosť cyproterónu porovnateľná s flutamidom.

Nežiaduce účinky sú spôsobené cyproteron gipogonadnzmom (zníženie libida, impotencia, únava), a to až do výšky 10% pacientov môže dôjsť k závažné komplikácie kardiovaskulárneho systému, ktorý obmedzuje používanie tohto lieku. Gynekomastia je vedľajším účinkom menej ako 20% mužov užívajúcich cyproterón. V literatúre sú uvedené zriedkavé pozorovania fulminantnej hepatotoxicity.

Nesteroidné antiandrogény ("čisté" antiandrogény)

Blokovanie androgénových receptorov pomocou antiandrogénov vedie k zvýšeniu koncentrácie LH a testosterónu približne o 1,5 krát v dôsledku mechanizmu pozitívnej spätnej väzby na hypotalamus. Neprítomnosť poklesu hladiny testosterónu zabraňuje množstvu vedľajších účinkov spôsobených hypogonadizmom: strata libida, zlé zdravie, osteoporóza.

Aj keď priame porovnanie troch liekov používaných (bikalutamid, flutamid, nilutamid) sa vykoná tak, ako v monoterapii, sa nelíšia v expresii farmakologické vedľajšie účinky: gynekomastia, mastodýniu, návaly horúčavy. Avšak Bnalutamyl je o niečo bezpečnejší v porovnaní s Nilutamidom a Flutamidom.

Gynekomastia, mastodynia, návaly horúčavy sú spôsobené periférnou aromatizáciou nadbytku testosterónu a estradiolu.
Toxicita pre gastrointestinálny trakt (hlavne hnačka) je typickejšia u pacientov užívajúcich flutamyl. Hepatotoxické (z pľúc do fulminantných foriem) do určitej miery všetky antiandrogény, v tomto ohľade je potrebné pravidelné monitorovanie funkcie pečene.

Napriek tomu, že mechanizmus účinku "čistých" antiandrogénov neznamená zníženie testosterónu, dlhodobé zachovanie erektilnej funkcie je možné len pre každého piateho pacienta.

Nilutamid. K dnešnému dňu neexistujú štúdie o použití tohto lieku na monoterapiu rakoviny prostaty v porovnaní s inými antiandrogénmi alebo kastráciou.

Nedávna štúdia o použití nilutamidu ako lieku druhej línie na liečbu pacientov s rakovinou prostaty odolnou voči androgénu ukázala dobrú odpoveď na liečbu.

Non-farmakologické vedľajšie účinky patrí rozmazané videnie nilutamid (kontinuálne tmavo prispôsobovanie po oslnenie - asi 25% pacientov), 1% pacientov bude k dispozícii intersticiálna pneumónia (až do pľúcna fibróza), hepatotoxicitu, nevoľnosť, scitlivenie na alkohol.

Polčas rozpadu nilutamidu je 56 hodín. Eliminácia sa vyskytuje za účasti systému pečeňového cytochrómu P450. Odporúčaná dávka lieku je 300 mg jedenkrát denne počas 1 mesiaca a potom udržiava dávku 150 mg jedenkrát denne.

Flutamid je prvý liek z rodiny "čistých" antiandrogénov. Flutamid je proliečivo. Polčas rozpadu aktívneho metabolitu, 2-hydroxyflutamidu, je 5-6 hodín, čo si vyžaduje trojnásobný denný dávkový režim (250 mg 3-krát denne). Vylučovanie 2-hydroxyflutamidu sa vykonáva obličkami. Na rozdiel od steroidných antiandrogénov chýbajú vedľajšie účinky spôsobené retenciou tekutín v tele alebo tromboembolickými komplikáciami

Použitie flutamidu ako monoterapie v porovnaní s orchidektómiou a maximálnou blokádou androgénov neovplyvňuje očakávanú dĺžku života u pacientov s pokročilými formami rakoviny prostaty.

Nefarmakologické vedľajšie účinky - hnačka, hepatotoxicita (zriedkavo - fulminantné formy).

Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén s dlhým polčasom rozpadu (6 dní). Bikalutamid sa predpisuje jedenkrát denne, charakterizuje ho vysoký súlad.

Bicalutamid má najväčšiu aktivitu a najlepší bezpečnostný profil medzi "čistými" antiandrogénmi. Farmakokinetika lieku nie je ovplyvnená vekom, renálnou a hepatálnou insuficienciou miernej a strednej závažnosti.

U väčšiny pacientov hladina testosterónu v krvi zostáva nezmenená. Použitie bikalutamidu v dávke 150 mg u pacientov s lokálne pokročilými a metastatickými formami ochorenia je porovnateľné s účinnosťou ako chirurgická alebo lieková kastrácia. Súčasne má oveľa lepšiu znášanlivosť z hľadiska sexuálnej a fyzickej aktivity. Frekvencia gynekomastie (66,2%) a mastodynie (72,8%) je však u tejto skupiny pacientov vysoká.

Použitie bikalutamidu sa neodporúča u pacientov s obmedzenými formami ochorenia, pretože je spojené so znížením priemernej dĺžky života. Reakcia na hormonálnu liečbu

Po predpisovaní liekov, ktoré spôsobujú depriváciu androgénov. účinok je viac alebo menej zjavný u väčšiny pacientov. Vzhľadom na to, že cieľom hormonálnej liečby sú prostagénové bunky citlivé na androgén, neúplný alebo vymazaný účinok naznačuje prítomnosť populácie buniek odolných voči androgénom. PSA ako biologický marker má určitú prediktívnu silu, pokiaľ ide o odpoveď na hormonálnu liečbu. Napríklad u pacientov s dynamikou poklesu PSA o viac ako 80% po 1 mesiaci hormonálnej liečby je očakávaná dĺžka života omnoho vyššia. Tiež prediktívne schopnosti sú také ukazovatele, ako je nadir PSA a hladina testosterónu pred začiatkom liečby.

Pravdepodobnosť prechodu na androgénnu refraktérnu formu rakoviny prostaty do 24 mesiacov je 15-krát vyššia u pacientov, u ktorých hladina PSA nedosiahla v krvi nedetekovateľné hodnoty na pozadí hormonálnej liečby. Zvýšenie skóre Gleason o 1 bod zvyšuje pravdepodobnosť vývoja androgénneho refrakčného rastu o 70%.

Pri výpočte pravdepodobnosti progresie ochorenia je potrebné brať do úvahy dynamiku rastu množstva PSA pred začiatkom liečby a zníženie hladiny hormonálnej liečby. Rýchly nárast hladiny PSA pred začiatkom liečby a jeho pomalé zníženie sú prognosticky nepriaznivými faktormi, pokiaľ ide o očakávanú dĺžku života pacientov.

Takmer všetci pacienti bez výnimky, klinicky už nereaguje na hormonálnu liečbu (prechod na androgén-žiaruvzdorné formy rakoviny prostaty), by malo byť možné na androgénne blokádu ako zostávajúce refraktérne k neprítomnosti androgénov, prostaty bunky sú citlivé na ne. Podľa niektorých autorov sú prediktory priemernej dĺžky života u týchto pacientov - všeobecne somatický stav, LDH, hladiny aktivity alkalickej fosfatázy a sérum hemoglobín a závažnosti odpovede na liečbu druhej línie. Prediktormi sú aj 50% zníženie hladín PSA oproti chemoterapii, prítomnosť alebo neprítomnosť vnútorných ochorení, základná hladina PSA.

Kombinovaná hormonálna liečba

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimálna androgénna blokáda (periférna androgénna blokáda)

Predpokladá súčasné použitie inhibítora 5-a-reduktázy a nesteroidného antiandrogénového liečiva. Výhody tejto schémy liečby - zachovanie kvality života a sexuálnych funkcií na prijateľnej úrovni

Kým sa nedosiahnu konečné výsledky klinických štúdií, použitie tohto režimu sa neodporúča.

Maximálna androgénna blokáda

Vzhľadom na to, že sa musí po ukončení alebo lekárskej kastrácia v krvi je udržiavaná určitú nízku úroveň androgénov nadobličiek pridelených, pojem maximálna androgénnej blokádu (kombinácia kastrácia a antiandrogénov) je zaujímavá.

Klinický prínos z takéhoto režimu je však sporný v kontexte rutinnej klinickej praxe.

Systematické prehľady a meta-analýz nedávno dokončenej štúdie vo veľkom meradle ukázali, že 5-ročné prežitie u pacientov na pozadí maximálnu androgénne blokádou vyššia, než u pacientov liečených monoterapiou (kastrácia) je menší ako 5%.

Použitie maximálnej androgénnej blokády u pacientov s pokročilými formami rakoviny prostaty je spojené s vysokou frekvenciou a závažnosťou vedľajších účinkov, ako aj s výrazným zvýšením nákladov na liečbu.

Kontinuálna alebo prerušovaná hormonálna liečba

Po určitej dobe po začatí liečby do terapie nedostatku androgénu, rakovinové bunky v prostate sú androgenrefrakterny Stav: už neslúži androgény vyvolať apoptózu určitých bunkových línií.

Pojem intermitentnej hormonálnej liečby je založený na predpoklade, že. že pri zrušení hormonálnej terapie je ďalší vývoj nádoru spôsobený diferenciáciou bunkovej línie citlivej na androgén. čím sa umožní opakované použitie fenoménu odvykania androgénu. Preto môže byť prechod rakoviny prostaty na androgénny žiaruvzdorný materiál odložený včas.

Navyše intermitentná hormonálna liečba môže zlepšiť kvalitu života pacientov medzi terapeutickými cyklami, ako aj znížiť náklady na liečbu.

Rovnocennosť prerušovaných a kontinuálnych prístupov pri liečbe pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, ako aj relaps po radikálnom liečení bola potvrdená mnohými klinickými štúdiami.

V jednej štúdii dosiahol nadir PSA po 9 mesiacoch úvodnej hormonálnej liečby nezávislý prognostický faktor v očakávanej dĺžke života pacientov. Zníženie hladiny PSA po indukcii liečebného cyklu je menšia ako 0,2 ng / ml, menej ako 4 ng / ml, 4 ng / ml zodpovedá priemernej dĺžky života u pacientov s bežnými formami rakoviny prostaty 75 mesiacov, 44 mesiacov, 13 mesiacov, resp.

[33], [34], [35], [36]

Okamžitá alebo oneskorená hormonálna liečba

V súčasnosti neexistuje jasný názor na načasovanie nástupu hormonálnej liečby. Predtým navrhované režimy naznačujú možnosť začatia liečby bezprostredne po zlyhaní radikálneho liečenia a po výskyte klinických príznakov metastáz.

Táto situácia súvisí s nedostatočnou možnosťou extrapolácie výsledkov klinických štúdií z dôvodu ich obmedzení v každodennej praxi.

Priebeh rakoviny prostaty a použitie hormonálnej liečby charakterizuje množstvo faktov.

Po prvé, aj u mužov, neporušených v hormonálnom pláne, trvá rakovina prostaty dlhší čas. Štúdie ukazujú, že po opakovaní rakoviny prostaty pred metastázou je 8 rokov. 5 ďalších rokov od okamihu metastázy po smrť pacienta.

Po druhé, u 20% mužov na pozadí hormonálnej liečby rakoviny prostaty, príčina smrti nebude spojená s touto chorobou, zatiaľ čo zvyšok príčiny smrti - prechod rakoviny na hormonálne refraktérnu formu. Jedna prospektívna randomizovaná štúdia ukazuje. že v priebehu 10 rokov od začiatku hormonálnej liečby u skupiny pacientov zostalo iba 7% nažive. Priemerná dĺžka života po začiatku hormonálnej liečby je 4,4 roka, po 8 rokoch zostáva nažive približne 4,5% pacientov.

Po tretie, hormonálna liečba nie je v žiadnom prípade neškodná. Bez zohľadnenia vedľajších účinkov terapie sa muži, ktorí dostávajú hormonálnu liečbu rakoviny prostaty, starajú oveľa rýchlejšie, čo vedie k skorému úmrtiu na príčinách súvisiacich s vekom.

Z tohto hľadiska je potrebný primeraný prístup k načasovaniu nástupu hormonálnej liečby u pacientov s rakovinou prostaty.

V súčasnosti existuje jasná pozícia týkajúca sa hormonálnej liečby u pacientov s lokalizovaným karcinómom prostaty. Očakávaná dĺžka života tejto skupiny pacientov za podmienok hormonálnej liečby je oveľa nižšia ako predpokladaná stratégia odloženej liečby. Je to kvôli tomu. že vymenovanie hormonálnej liečby vedie k rýchlemu starnutiu tých pacientov, u ktorých hrozí riziko úmrtia na rakovinu prostaty a je tak nízke.

V tejto situácii by malo byť podrobnejšie diskutované o určení hormonálnej liečby s pacientom samotným.

Rakovina prostaty s metastázami v regionálnych lymfatických uzlinách

Výsledky sú okamžité a odložené liečby hormonálnou terapiou u pacientov s stupeň PNL-H ochorenia (histologické vyšetrenie po RP), skupina vedcov vyhodnotil Eastern Cooperative Oncology Grour (ďalej status stupňa) a Európska organizácia pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra.

Prvá štúdia ukázala, že po 7,1 rokoch sledovania úmrtnosť v skupine pacientov s odloženou liečbou prekročila úmrtnosť v skupine pacientov s okamžitou hormonálnou liečbou. Následná aktualizácia informácií o tejto štúdii ukázala, že priemerná dĺžka života s okamžitou liečbou je 13,9 rokov v porovnaní s 11,3 rokom u pacientov s oneskorenou liečbou ochorenia. Napriek vysokej úmrtnosti z príčin súvisiacich s rakovinou prostaty (55% oproti 11% v skupine s odloženou liečbou), okamžitá aplikácia hormonálnej liečby mala nepochybnú klinickú výhodu.

Avšak, jasný výklad a objektivitu výsledkov tejto štúdie sú obmedzené vzhľadom k malej skupine pacientov študoval (100 mužov), nedostatok výpočtu korelácia dĺžky života a stupeň diferenciácie nádorových buniek, nedostatok skupine pacientov, ktorí dostávali len hormonálnu liečbu.

Výskum vykonávaný skupinou Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra (302 u pacientov v štádiu PN1-Z chorôb. M0 bez liečbe základné ohnisko), ukázal, že priemerná dĺžka života pacientov liečených hormonálnu liečbu bezprostredne po diagnostikovaní 7,8 rokov v porovnaní s 6,2 rokom u skupiny pacientov s oneskorenou liečbou.

Lokálne a asymptomatické metastatické rakoviny prostaty

V jednej štúdii Medical Research Council rakoviny prostaty Pracovná skupina Vyšetrovatelia Group (934 pacientov), ktorý sa začal v roku 1997 viac godu (2004 výsledky vyhodnotené za rok), bolo preukázané, že u tejto skupiny pacientov je okamžitá liečba úloha hormón má pozitívny vplyv ako na rakovo- špecifickú dĺžku života a závažnosť symptómov spojených s rakovinou prostaty. Napriek tomu sa na pozadí dlhodobého sledovania pacientov celková priemerná dĺžka života podstatne nezmenila v závislosti od času nástupu hormonálnej liečby.

Zistenie

• Hormonálna liečba nemôže byť použitá u mužov s lokalizovaným karcinómom prostaty, pretože to nevedie k zvýšeniu celkovej očakávanej dĺžky života, pričom iba zhoršenie miery úmrtnosti z iných dôvodov.
• U pacientov s mestnorasprostranonnym asymptomatické metastatickým a symptomatická, ale nie prostaty použitie rakovina stalirovannym okamžitej hormonálnej liečby vedie k významnému zvýšeniu prežitie špecifické pre karcinóm, bez ovplyvnenia celkového prežívania.
• U pacientov s karcinómom prostaty v štádiu N + po RP je priemerná priemerná dĺžka života pri použití bezprostrednej hormonálnej liečby výrazne vyššia, u pacientov bez primárnej liečby nie je nárast priemernej dĺžky života významný.

Pozorovanie pacientov s rakovinou prostaty, ktorí dostávajú hormonálnu liečbu

• Pacienti sa vyšetrujú v 3 a 6 mesiacoch od začiatku liečby. Minimálny objem vyšetrenia: určenie úrovne PSA, digitálne rektálne vyšetrenie a dôkladné vyhodnotenie symptómov s cieľom získať dôkaz o účinnosti liečby a jej vedľajších účinkoch.
• Pozorovanie pacienta sa vykonáva individuálne, berúc do úvahy príznaky, prognostické faktory a predpísanú liečbu.
• Pacienti s ochorením štádia M0 s dobrou odpoveďou na liečbu sa vyšetrujú (skóre symptómov, digitálne rektálne vyšetrenie, stanovenie PSA) každých 6 mesiacov.
• Pacienti s ochorením štádia M1 s dobrou odpoveďou na liečbu, sú skúmané (zhodnotenie symptómov, vyšetrenie per rectum, PSA, celkový klinický krvného obrazu, kreatinínu, alkalická fosfatáza) každých 3-6 mesiacov.
• V prípadoch, kde sú príznaky progresie ochorenia alebo slabá odpoveď na liečbu, je potrebný individuálny prístup k monitorovaniu.
• Rutinné použitie metód vyšetrenia pomocou inštrumentálneho vyšetrenia (ultrazvuk, MRI, CT, osteoscintigrafia) so stabilným stavom pacienta sa neodporúča.

Komplikácie hormonálnej liečby rakoviny prostaty

Vedľajšie účinky hormonálnej liečby pacientov s rakovinou sú známe dlho (tabuľky 33-19). Niektoré z nich pre Cosine negatívne ovplyvňujú kvalitu života pacientov, najmä mladých, zatiaľ čo iné môžu výrazne zvýšiť riziko zdravotných problémov spojených s vekom súvisiacimi zmenami.

Vedľajšie účinky hormonálnej liečby

kastrácia
Nežiaduce účinky	Liečba / prevencia
Znížené libido	žiadny
Impotencia	Inhibítory fosfodiesterázy-5, intracavernózna injekcia, terapia lokálnym negatívnym tlakom
Návaly horúčavy (55-80% pacientov)	Cyproterón, klonidín. Venlafaxín
Gynekomastia, mastodynia (50% maximálna androgénna blokáda, 10-20% kastrácia)	Preventívna rádioterapia, mammektómia, tamoxifen, inhibítory aromatázy
Zvýšenie telesnej hmotnosti	Telocvik
Svalová slabosť	Telocvik
Anémia (závažná u 13% pacientov s maximálnou blokádou androgénov)	Prípravky erytropoetínov
Osteopénia	Cvičenie, prípravok vápnika a vitamínu D, bisfosfonát
Kognitívne poruchy	žiadny
Patológia kardiovaskulárneho systému (infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, mŕtvica, hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)	Parenterálne podávanie, antikoagulanciá
antiandrogénu
steroid
Farmakologické vedľajšie účinky: znížené libido, impotencia, zriedkavo gynekomastia
Non-farmakologické
nesteroidné
Farmakologické vedľajšie účinky: mastodynia (40-72%), návaly horúčavy (9-13%), gynekomastia (49-66%)	Preventívna rádioterapia, mammektómia, tamoxifen, inhibítory aromatázy
Non-farmakologické

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporóza

Pravdepodobnosť zlomenín kostí u skupiny pacientov liečených hormonálnou liečbou rakoviny prostaty je oveľa vyššia ako u populácie. Hormonálna liečba počas 5 rokov zvyšuje riziko zlomeniny 1,5-násobne, viac ako 15 rokov - viac ako 2-krát.

Diagnóza osteoporózy spočíva v vykonaní rôntgenovej absorptiometrie na stanovenie kostnej hustoty stehnovej kosti, ktorú vykonávajú všetci muži, ktorí plánujú hormonálnu liečbu.

Zlepšenie minerálne hustota umožňuje pravidelné cvičenie, odvykanie od fajčenia, použitia vápnika a vitamínu D. Pre prevenciu osteoporózy pomocou liekov zo skupiny bisfosfonátov Bisfosfonáty (výhodne kyselina zoledrónová), by mal byť podávaný všetkým ľuďom s potvrdenou osteoporózou.

Návaly horúčavy

Návaly tepla sú subjektívne pocity tepla v hornej časti tela a hlavy. Objektívne sprevádza nadmerné potenie.

Možno predpokladať, že dôvod, prečo táto komplikácia zvýšenie tonusu adrenergných centier v hypotalame, patologické zmeny v koncentrácii beta-endorfínov, účinku peptidov, génu pre kalcitonín súvisiace, o termoregulačných stredu hypotalamu.

Liečba návalov horúčavy by sa mala vykonávať iba u pacientov, ktorí nie sú tolerantní k tomuto vedľajšiemu účinku hormonálnej liečby.

Cyproterón (počiatočná dávka 50 mg / deň ďalšia titrácia do 300 mg / deň) vďaka svojmu progestagénnemu účinku výrazne znižuje frekvenciu návalov horúčavy.

Používanie estrogénov (dietylstilbestrol v minimálnej dávke alebo estradiol v transdermálnej forme) je najúčinnejšie (účinnosť je vyššia ako 90%). Napriek tomu závažná mastodynia a tromboembolické komplikácie spôsobené podávaním estrogénu spravidla obmedzujú ich použitie.

Antidepresíva (najmä selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, venlafaxín) znižujú výskyt návalov horúčavy o 50%.

Sexuálna funkcia

Približne 20% pacientov, ktorí dostávajú hormonálnu liečbu, si zachová sexuálnu funkciu. Libido je viac nepriaznivo ovplyvnené. Iba približne 5% pacientov si zachováva vysoký stupeň sexuálneho záujmu.

U určitej skupiny pacientov sú účinné perorálne inhibítory fosfodiesterázy typu 5, intracavernózne injekcie alprostadilu.

Gynekomastia

Gynekomastia je spôsobená prebytkom estrogénov v tele (estrogénová terapia, periférna transformácia androgénov na estrogény v liečbe antiandrogénnych liekov); až 66% pacientov užívajúcich bikalutamid v dávke 150 mg. Zisťujú gynekomastia, z ktorých až 72% naznačuje bolesť v mliečnej žľaze.

Na prevenciu alebo elimináciu bolestivého gynekomastia sa skúmala možnosť využitia rádioterapie (10 Gy), čo je neúčinné, ak sa gynekomastia už prejavila. Na liečbu tejto komplikácie sa používa aj liposukcia a mastektómia. Na zníženie závažnosti mastodínu použite tamoxifén.

Anémia

Normochromická, normocytárna anémia sa vyskytuje u 90% pacientov, ktorí dostávali hormonálnu liečbu rakoviny prostaty. Zvyčajne sa zaznamenáva pokles obsahu hemoglobínu približne o 10%. Koncentrácia hemoglobínu klesá po 1 mesiaci. U väčšiny mužov (87%) sa po 24 mesiacoch v dôsledku kompenzačných mechanizmov vracia do základných hodnôt.

Na liečenie anémie, bez ohľadu na etiológiu, sa používajú rekombinantné erytropoetínové prípravky. Anémia je reverzibilná po zrušení hormonálnej liečby počas jedného roka.

[42], [43], [44]