Demencia pri Alzheimerovej chorobe: Čo sa deje?

Makroskopické zmeny Alzheimerovej choroby zahŕňajú difúznu atrofiu mozgu so znížením objemu záhybov a rozširovaním brázd. Pri patohistologickom vyšetrení sú pacienti s Alzheimerovou chorobou diagnostikovaní senilnými plakmi, neurofibrilárnymi glomerulami a poklesom počtu neurónov. Podobné zmeny sú možné aj s normálnym starnutím mozgu, ale pre Alzheimerovu chorobu sú charakterizované ich kvantitatívnym prejavom a lokalizáciou, ktoré majú diagnostický význam.

[1], [2], [3], [4]

Cholinergné systémy

Alzheimerova choroba v mozgu narušuje fungovanie cholinergných systémov. Došlo k negatívnej korelácii medzi špecifickou aktivitou posmrtné acetyltransferázy (enzým zodpovedný za syntézu acetylcholínu) a závažnosti demencie, čo sa stanoví za použitia špeciálnych váhy krátko pred smrťou. Alzheimerova choroba označila selektívnu smrť cholinergných neurónov. Tak na laboratórnych zvieratách ako aj u ľudí sa odhalil negatívny účinok anticholinergných činidiel na výkon testov hodnotiacich pamäť. Súčasne použitie prostriedkov, ktoré zvyšujú cholinergnú aktivitu, viedlo k zlepšeniu testov na laboratórnych zvieratách a ľuďoch so štrukturálnymi zmenami v mozgu alebo vystavených anticholinergným liekom. Úloha oslabenie aktivity cholinergných systémov v patogenéze Alzheimerovej choroby a potvrdiť pozitívne výsledky klinických štúdií s inhibítormi cholínesterázy - enzýmu, ktoré poskytujú metabolické odbúravanie acetylcholínu.

[5], [6], [7], [8],

Adrenergné systémy

Neurochemické zmeny Alzheimerovej choroby sú zložité. Zmeny cholinergnej aktivity môžu byť zosilnené dysfunkciou iných neurotransmiterových systémov. Klonidín, ktorý je agonistom presynaptických alfa-2-adrenergných receptorov, je schopný narušiť funkciu čelnej kôry. Alfa-2-adrenergné antagonisty (napr. Idazoxán) zvyšujú uvoľňovanie noradrenalínu blokovaním presynaptických receptorov. Štúdie na zvieratách ukázali, že inhibítory cholínesterázy zvyšujú schopnosť učenia a blokovanie presynaptických alfa2-adrenergných receptorov môže tento účinok zosilniť. Zistil sa tak nárast učebnej schopnosti laboratórnych zvierat, ktorému bola podaná podtriedová dávka inhibítorov acetylcholínesterázy v kombinácii s antagonistami alfa2-adrenoreceptorov. V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie tejto kombinácie liekov.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mechanizmy smrti neurónov

Vzrušujúce aminokyseliny

Výnimočné aminokyseliny (VAL) môžu hrať dôležitú úlohu v patogenéze Alzheimerovej choroby. Bolo zistené, že apoptóza (programovaná bunková smrť) môže byť výsledkom zvýšenej aktivity glutamatergických mozgových systémov. Vysoké koncentrácie glutamátu a aspartátu sú zistené na hipokampu, kortikoro-kortikálnej a kortiko-striatálnej projekcii. Aktivácia glutamátových receptorov vedie k dlhotrvajúcej potenciacii, ktorá môže byť základom pre tvorbu stopovej pamäti. Hyperstimulácia týchto receptorov môže spôsobiť neurotoxický účinok. Boli identifikované tri typy ionotropných BAA receptorov: NMDA, AMPA a acetát. NMDA receptory, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v pamäťových a učebných procesoch, môžu byť stimulované glutamátom a aspartátom, zatiaľ čo samotný NMDA je chemický analóg kyseliny glutámovej. Účinok stimulácie NMDA receptorov glutamátom je alosterická modulovaná receptorovými miestami interagujúcimi s polyamínom a glycínom. Kalciový kanál spojený s NMDA receptorom je blokovaný horčíkovými iónmi potenciálne závislým spôsobom. Antagonisty receptora NMDA, ktoré pôsobia až po aktivácii receptorov, majú tiež väzbové miesto v iónovom kanáli. Laboratórne zvieratá vykazujú neuroprotektívne vlastnosti antagonistov NMDA a AMPA receptorov.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oxidačný stres

Oxidácia s tvorbou voľných radikálov môže byť aspoň čiastočne zodpovedná za poškodenie neurónov pri Alzheimerovej chorobe a iných neurodegeneratívnych ochorení. Predpokladá sa, že toxický účinok B-amyloidu pri Alzheimerovej chorobe je sprostredkovaný voľnými radikálmi. "Čističa" voľných radikálov a iných liekov, ktoré inhibujú oxidatívne poškodenie neurónov (napríklad imunosupresív, ktoré inhibujú transkripčné faktory, ktoré sa podieľajú na neurodegeneratívne proces) v budúcnosti môže hrať úlohu v liečbe Alzheimerovej choroby.

Vápnik

Vápnik je chemický mediátor, ktorý zohráva dôležitú úlohu vo fungovaní neurónov. Navyše, poškodenie neurónov môže byť spôsobené porušením homeostázy vápnika. V štúdiách uskutočnených na laboratórnych zvieratách aj u ľudí sa ukázalo, že nimodipín (ale nie iné blokátory kalciových kanálov) dokáže zlepšiť pamäť a učenie sa.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Zápal

O účasti zápalových mechanizmov v patogenéze Alzheimerovej choroby epidemiologické údaje ukazujú detekciu zápalových faktorov v zónach neurodegenerácie, ako aj údaje získané in vitro a u laboratórnych zvierat. Bolo zistené, že Alzheimerova choroba je menej častá u pacientov užívajúcich dlhodobo nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako aj ošetrujúci o reumatoidnej artritídy. Prospektívna štúdie v Baltimore (USA) zistili nižšie riziko vzniku Alzheimerovej choroby u ľudí, ktorí berú NSA po dobu dlhšiu ako 2 roky, v porovnaní s kontrolnou skupinou vekovo uzavreté, a čím dlhšie sa NSA, tým nižšie riziko ochorenia. Okrem toho, prekvapujúce dvojice dvojčiat s rizikom Alzheimerovej choroby, použitie NSAID znížilo riziko vzniku ochorenia a oneskorilo jeho vývoj.

Vzhľadom k tomu, markery zápalu v oblastiach neurodegenerácie pri Alzheimerovej chorobe odhalila interleukíny IL-I a IL-6, aktivované mikroglie, CLQ (skoré komponenty komplementovej kaskády), ako aj akútnej fázy. Štúdie na tkanivových kultúrach in vitro a na laboratórnych zvieratách potvrdzujú koncepciu, že zápalové faktory sa môžu podieľať na patogenéze astmy. Napríklad, transgénnej myší model, bolo ukázané, že zvýšená produkcia IL-6 je spojené s vývojom neurodegenerácie, a toxicita P-amyloid zvyšuje CLQ, ktorá interaguje s touto a podporuje ich agregáciu. V rôznych bunkových kultúrach IL-2 zvyšuje produkciu prekurzorového proteínu amyloidu a zvyšuje toxický účinok P-amyloidu 1-42.

Metabolizmus amyloidného proteínu

Podľa hypotézy amyloidnej kaskády, ktorú navrhol Selkoe, tvorba amyloidu je začiatkom štádia patogenézy Alzheimerovej choroby. Neuritických plakov amyloidu obsahujúci prítomnú v Alzheimerovej chorobe v tých oblastiach mozgu, ktoré v pamäťových procesov, hustota plakov je úmerná závažnosti kognitívne poruchy. Okrem toho genetické mutácie, ktoré sú základom Alzheimerovej choroby, sú spojené so zvýšením produkcie a ukladaním amyloidu. Navyše u pacientov s Downovým syndrómom, ktoré sa dostanú do veku 50 rokov, Alzheimerovu chorobu v ranom veku sa nachádzajú v amyloidových depozit v mozgu - dlho predtým, než vývoj druhej patologické zmeny charakteristické pre Alzheimerovu chorobu. In vitro beta amyloid poškodzuje neuróny, aktivuje mikrogliu a zápalové procesy a blokáda tvorby P-amyloidu zabraňuje toxickým účinkom. U transgénnych myší transplantovaných mutovaným génom ľudského amyloidného prekurzorového proteínu sa vyvinulo mnoho patologických príznakov Alzheimerovej choroby. Z farmakologického hľadiska je počiatočná fáza amyloidnej kaskády potenciálnym cieľom terapeutického zásahu v Alzheimerovej chorobe.

Metabolizmus tau proteínu

Neurofibrilárne glomeruly sú ďalším charakteristickým patogistologickým markerom Alzheimerovej choroby, ale vyskytujú sa aj v rade ďalších neurodegeneratívnych ochorení. Glomeruly pozostávajú z párových filamentov vytvorených v dôsledku patologickej agregácie tau proteínu. Väčšinou sa nachádzajú v axónoch. Patologická fosforylácia tau proteínu môže narušiť stabilitu mikrotubulárneho systému a podieľať sa na tvorbe glomerulov. Fosforylovaný tau proteín je detekovaný v hipokampe, parietálnom a frontálnom kôre, to znamená v tých oblastiach, ktoré sú postihnuté Alzheimerovou chorobou. Prostriedky, ktoré ovplyvňujú metabolizmus tau proteínu, môžu chrániť neuróny pred deštrukciou spojenou s tvorbou glomerulov.

Genetika a molekulárna biológia

Vývoj niektorých prípadov Alzheimerovej choroby je spojený s mutáciami v génoch kódujúcich presenilín-1, presenilín-2 a amyloidový prekurzorový proteín. Iné genotypy, napríklad APOE-e4, sú spojené so zvýšeným rizikom Alzheimerovej choroby. Existujú tri alely apolipoproteínu E (ApoE génu), lokalizované na chromozóme 19 .: ApoE-E2 a APOE-es a ApoE-E4. Allele APOE-e4 s vyššou frekvenciou sa zisťuje u starších ľudí umiestnených v opatrovateľských zariadeniach. V niektorých štúdiách, prítomnosť ApoE-e4 alely u pacientov s Alzheimerovou chorobou s neskorým nástupom bolo spojené so zvýšeným rizikom vzniku ochorenia, skorší vek úmrtia a závažnejší priebeh choroby, ale iní výskumníci, neboli potvrdené tieto nálezy.