Patogenéza tuberkulózy

Vývoj tuberkulárneho zápalu závisí od reaktivity tela a stavu jeho ochranných síl, virulencie tuberkulózy mykobaktérií a trvania ich pretrvávania v pľúcach. Aktivita rôznych faktorov infekčného procesu môže vysvetliť širokú škálu tkanivových a bunkových odpovedí respiračného oddelenia, kde sú špecifické zmeny spojené s nespecifickými zmenami, ktoré nejako ovplyvňujú prejav a výsledok hlavného procesu.

Každý stupeň je komplexný štrukturálne preskupenie rôznych telesných systémov a orgánov dýchanie, je sprevádzaná zásadných zmien v metabolických procesoch, intenzita metabolických reakcií dýchacích oddelenia, ktorá sa odráža na morphofunctional stave jeho bunkové a nebunkové prvky. Je dôležité preskúmať najskoršie mechanizmy vývoja zápalu tuberkulózy, ktoré sa objavili v posledných rokoch.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Poruchy mikrocirkulácie a stav vzduchovej bariéry

Už jeden deň po intravenóznej injekcii Mycobacterium tuberculosis v pľúcach myší, sú charakteristické zmeny v mikrocirkuláciu: dilatačné profily možno pozorovať cievne kapilárnej siete umiestnenie sladzhirovanie erytrocyty temennej polymorfonukleárnych leukocytov. Elektrón-mikroskopická analýza endoteliálny výstelky pľúcnych kapilár pozorovaných povrch lyuminarnoy bunkovú aktiváciu, intracelulárne príznaky edém dezorganizácie micropinocytic vačkov a ich spojenie do veľkých vakuoly. Pozemok edematózne, osvietený endoteliálny cytoplazmy umiestni parusoobraznye výčnelkov vytvorených, ktoré sa líšia od množstva a veľkosti mikrociev. V niektorých prípadoch sa pozorovala delaminácia lokálne na svojich cytoplazmatických procesy byť bazálnej vrstva, zahusťovanie druhej a uvoľnenie.

Bez ohľadu na spôsob podávania Mycobacterium tuberculosis vo všetkých modelových pokusoch v prvých 3-5 dní pozorované zvýšenie priepustnosti bariéry krv, o čom svedčí akumulácie tekutiny v interstícia, intracelulárne vývoj edém nielen endoteliálny, ale aj alveolocytes typu 1 (A1). Zmeny ovplyvňujú ich cytoplazmatickej procesy, v ktorých sú časti osvieteného, edematózne cytoplazme schopnú vydutie intraalveolar priestor.

V oblasti Mycobacterium tuberculosis a zovšeobecnenie pľúcnemu tvorby ložísk primárnych agregátov granulomatózna mononukleárnych a polymorfonukleárne leukocyty A1 stanovených sa značne zhustla, niekedy zničený cytoplazmatickej procesy, holé časti bazálnej membrány. V mnohých alveolocytes typu 2 (A2), opuch apikálnej mikroklkov. Nerovnomerné rozširovanie mitochondriálnych profilov a cytoplazmatickej siete. Hyperhydratácia alveolárnych epitelových miesta sprevádzané uvoľnením tekutiny, proteíny plazmy a bunkových elementov v zápalové vnutrial-veolyarnoe priestoru.

Moderné štúdie mikrocirkulácie umožnili stanoviť vedúcu úlohu cievneho systému pri vývoji počiatočných fáz zápalu. Stimulovaný cytokínmi, endotel vylučuje biologicky aktívne látky - adhezívne molekuly (selektínové integríny). Rôzne mediátory (metabolitov kyseliny arachidónovej), a rastové faktory, kyslíkové radikály, oxid dusíka, atď., S cieľom zabezpečiť interakciu medzi endotelu a polymorfonukleárnych leukocytov, ako aj medzi iné bunkové prvky zápalu. Bolo zistené, že L-selektín sprostredkováva takzvaný "valcujúci sa neutrofilný" účinok. Je počiatočným štádiom adhézie týchto buniek k endotelu. Ďalší typ selektínu - P-selektínu - po expozícii buniek endotelu histamínu alebo kyslíka metabolitu translokovaný k jeho povrchu, čo uľahčuje adhéziu neutrofilov. E-selektín sa tiež deteguje na povrchu cytokínom aktivovaných endotelových buniek; podieľa sa na procese endotelovej interakcie postkapilárnych venulov s T-lymfocytmi.

Cytokíny. Mono- a pridelené polynuclears spôsobiť reštrukturalizáciu cytoskeletu endoteliálnych buniek, čo vedie k ich redukcii a zvyšuje priepustnosť kapilár. Na druhej strane, pasáž-polymorfov noyadernyh leukocytov cez stenu cievy, môže byť sprevádzaná poškodením a zvýšenú priepustnosť pre vodné a plazmatické proteíny a zmeny v zložení alebo aktivity adhéznych molekúl vedie k zvýšenej migrácii monocytov a lymfocytov, ktoré poskytujú ďalší rozvoj zápalovej reakcie. Vyvoláva sa v respiračných orgánoch v reakcii na zavedenie mykobaktériovej tuberkulózy, ovplyvňuje všetky štruktúry respiračného oddelenia.

Počas tvorby a dozrievania tuberkulóznych granúl, t.j. V druhom štádiu vývoja špecifického procesu narastajú poruchy štruktúry interalveolárnej septy. Edém, proliferácia buniek a fibrillogenéza v intersticií významne menia morfofunkčný stav respiračného epitelu, najmä v blízkosti ohniska zápalovej reakcie. Porušenie podmienok mikroprostredia a vitálnych funkcií alveolocytov nepriaznivo ovplyvňuje funkčný stav airgematickej bariéry a výmenu plynov v pľúcach.

Spolu s vyššie uvedenými zmenami mezhalveolyarnyh priečky v edém oblasti priťahujú pozornosť vyjadrený deštruktívne zmeny alveolárneho epitelu, ktoré možno vysledovať na značnej dĺžky. Ovplyvňujú oba typy alveolocytov a majú jednu smernosť - opuch intracelulárnych organelov, čo vedie k narušeniu funkcie a potom k bunkovej smrti. Fragmenty zničených alveolocytov. Vrátane A2, môžu byť detegované v intraalveolárnom obsahu. Existujú tiež makrofágové prvky, polymorfonukleárne leukocyty, ako aj významný počet erytrocytov a eozinofilov, čo odráža vysokú permeabilitu kapilárnej siete. Medzi zničenými bunkami určujú filamenty fibrínu a ich konglomerátov.

V pľúcnych alveolách, konzervačné vzduch, môžete tiež vidieť známky opuchu tkanív a bunkové štruktúry mezhalveolyarnyh oddielov. Okrem toho, na povrchu alveolárneho epitelu dochádza puzyreobrazovaniya procesy odrážajú počiatočných fáz degradácie krvné bariéry a "zaplavenia" z pľúcnych mechúrikov. V konečnej fáze tuberkulózne zápal pozorovať postupný nárast degeneratívnych a deštruktívnych zmien konštrukčných prvkov koncových častí pľúc, a to najmä v oblastiach susediacich pľúcneho parenchýmu kazeózna odumreté ložiská alebo ložiská tuberkulózy pľúc. Poruchy mikrocirkulačného kanála sú rozšírené.

Transkapilárny prechod proteínov krvnej plazmy podporuje vstup intersticií imunokomplexov s cirkulujúcim svetlom (CIC), ktoré uľahčujú vývoj imunologických aj sekundárnych imunopatologických reakcií. Je dokázaná ich úloha v patogenéze tuberkulózy a je dôsledkom intrapulmonárneho ukladania CEC. Porucha fagocytového systému, nerovnováha vo výrobe cytokínov. Regulujú intercelulárne interakcie.

Oblasť pľúcneho parenchýmu vzduchu je znížená na 30% limitnej oblasti A, jeho sekcie sa striedajú so zónami vyjadrené intraalveolar edém, atelektáza a distelektaza, emfyzematóznych rozšírenie pľúcnych mechúrikov. Napriek progresívnej povahe neliečeného tuberkulárneho zápalu sa kompenzačné regeneračné procesy uskutočňujú v pľúcnom parenchýme bez ohniskov. Podľa nášho výskumu, v perifokální zápalu funkčnej aktivity zóny A2 je zameraná predovšetkým na zachovanie integrity alveolárneho epitelu, obnova populácie A1, najcitlivejšie na pôsobenie kusoch procesných faktorov. Skutočnosť, že A2 sa zúčastňuje na procese regenerácie ako bunkového zdroja respiračného epitelu, je dnes všeobecne akceptovaná. Na Nárast A2 proliferačnej aktivity v týchto zónach, ktoré vypovedajú o 6-10 ukazuje susediaci mladej alveolocytes - "obličkovej rast", ktorá má rovnakú základnú štruktúru dobre vyvinuté, značný obsah v cytoplazme a mitochondrií polyribosomes malý počet sekrečných granúl. Niekedy v týchto bunkách môžete vidieť postavy mitózy. V rovnakom čase sú alveolocyty stredného typu, ktoré odrážajú transformáciu A2 na A1, veľmi zriedkavé. Zachovanie funkcie výmeny plynov orgánov dochádza v dôsledku hypertrofie alveolárnej tvorby A2 a rast transformácie bodov A1 v odľahlých oblastiach pľúcneho parenchýmu. Tu sú pozorované ultraštruktúrne príznaky aktívnej sekrečnej funkcie A2.

Tieto údaje korelujú s výsledkami elektrónového mikroskopického vyšetrenia alveolárneho epitelu v pracovnom materiáli. U pacientov s hojením ohniskov infekcie tuberkulózou sa vytvárajú adenomatózne štruktúry, ktoré sa podobajú na alveolárne kurzy. Bunky, ktoré ich obklopujú, majú ultraštruktúru A2, ktorá zachováva jednotlivé sekrečné granuly. Je charakteristické, že transformácia A2 na A1 sa nevyskytuje (nie sú detegované žiadne alveolocyty stredného typu), čo neumožňuje tieto štruktúry spájať s novo vytvorenými alveolmi, ako to uvádzajú niektorí autori.

Procesy obnovy dýchacieho epitelu, prechod tvorba alveolocytes bol pozorovaný iba vo vzdialenejšej pľúcneho parenchýmu, ktoré vymedzujú nodulárna porastov alveolocytes zodpovedajúce "rast obličiek." Tu sa uskutočňuje hlavná funkcia výmeny plynov v pľúcach, bunky vzduchovej bariéry majú dobre vyvinutú ultraštruktúru s veľkým množstvom vezikulov mikropinocytózy.

Štúdium rôznych modelov tuberkulóznej zápal ukázala, že vývoj vzhľadom na konkrétne zápalov spojených nielen s niektorými deštruktívnymi zmenami dýchacích oddelenie priamo do ohniska, ale ovplyvňuje všetky pľúcneho parenchýmu, kde sú príznaky poruchy mikrocirkulácie. Zvýšenie priepustnosti krvných ciev interalveolárnej septy. S progresiou zápalového procesu sa zvyšujú fenomény edému, ktoré ovplyvňujú stav alveolocytov, najmä Al. Lúmeny mnohých alveolov sú čiastočne alebo úplne naplnené tekutinami a bunkovými prvkami zápalu. Hypoxia a fibrotické zmeny výmena interalveolar septa plynu odráža v bariéry krv funkcii viesť k respiračné zlyhanie a smrti pokusných zvierat.

[7], [8], [9], [10]

Úloha makrofágov pľúc

Lung Makrofágy sú jednozložkový pre všetky nadstavby mononukleárnych fagocytov odvodených z kostnej drene pluripotentných kmeňových buniek. Pri delení kmeňových buniek sa vytvárajú prekurzory monocytov, monoblasty a promonocyty. Monocyty cirkulujú v krvi a čiastočne vstupujú do intersticiálneho tkaniva pľúc, kde môžu byť nejaký čas v neaktívnom stave. V prítomnosti induktorov diferenciácie sú aktivované, presunúť na povrchu dýchacích ciest a bronchiálneho epitelu, ktoré prechádzajú niekoľkých fázach dozrievania, stáva, v tomto poradí, v alveolárnych makrofágoch a priedušiek. Hlavnou funkciou týchto buniek je absorpčná funkcia, ktorá súvisí s ich schopnosťou fagocytovať cudzí materiál. Keď sú jedným z faktorov prirodzenej rezistencie tela, chránia tie pľúcne oblasti, ktoré prichádzajú do styku s mikróbmi a abiogénnymi látkami, t.j. Udržiavať sterilitu epiteliálnej výstelky pľúc po celej jej dĺžke. Väčšina z cudzieho materiálu, rovnako ako fragmenty zničených bunkovými zložkami v podstate úplne štiepi po konjugácii fagosomnoy makrofágy vakuol (Necrophagia, hemosiderophages) s lyzozómov obsahujúcich proteolytické enzýmy. Pre pľúcne makrofágy sa vyznačujú vysokým obsahom kyslej fosfatázy, nešpecifickú esterázy, katepsinu, fosfolipázy A2, a cyklu enzýmov Krebs, najmä sukcinát. Zároveň vieme, že rad patogénov, infekčných chorôb, najmä M. Tuberculosis, môžu dlho pretrvávať v cytoplazme alveolárnych makrofágov, pretože majú veľmi odolné bunkovej steny, proti pôsobeniu lyzozomálnych enzýmov. V modelových pokusoch, v neošetrených zvierat, aj napriek výraznej aktivácii kyslej fosfatázy a iných hydrolázami v cytoplazme alveolárnych makrofágov podarí dodržať určitý proliferačnej aktivitu Mycobacterium tuberculosis a prostriedok pre tvorbu kolonievidnyh malé zhluky.

Nízka mikrobicídna aktivity makrofágov je spojená s pľúcnou fagocytov organospecific vlastností, pretože pracujú v prostredí s vysokým obsahom kyslíka. Energetické procesy v cytoplazme sú podporované najmä oxidačnou fosforyláciou lipoproteínov, ktorej katabolizmus je spojený s jednou zo základných funkcií týchto buniek, ktoré vstupujú do systému pľúcneho povrchovo aktívneho činidla. Odstránenie energie, lokalizácia oxidačných procesov ovplyvniť mitochondriálnej systém, ktorého vývoj koreluje s funkčným stavu fagocytového. Aj tu je umiestnená superoxid dismutáza, antioxidačný obranný enzým, ktorý katalyzuje dismutaciu singletového kyslíka vytvoreného, keď elektróny prechádzajú cez respiračný reťazec. Tým sa líši podstatne od pľúcnych makrofágách polymorfonukleárnych leukocytov liečených kyslík a bioenergie najmä vďaka glykolýze. V poslednom prípade je podklad priamo štiepenie nastáva v cytosolu a aktívneho kyslíka a vytvorené s použitím myeloperoxidáze peroxidu vodíka predstavujú hlavný potenciálny baktericídny účinok na baktérie.

Nízke biocídne pľúcnej makrofágy môže byť videný ako druh platby pre prispôsobenie fungovania aeróbnych podmienok. Je zrejmé, že preto, potieranie tuberkulózy mykobaktérií sa vykonáva spolu s polymorfonukleárnych leukocytov a monocytov exsudátu (tiež nazývaný makrofágov zápal). Patogenicky dôležité, že nie všetky pľúcne makrofágy, uchopil Mycobacterium tuberculosis, sú odstránené z pľúcneho surfaktantu a drift bronchiálneho sekrétu - niektoré z nich vyvinutého v medzerách, ktoré je východiskovým bodom pre tvorbu charakteristických zhlukov buniek - granulómy.

Ako sa dostať do intersticií, bohatých na krvné cievy, makrofágy pľúc s neúplnou fagocytózou začínajú produkovať zápalové cytokíny. Aktiváciu susedného endotelu. Na svojich membránach sa zvyšuje expresia imunoglobulínov, pomocou ktorých sa uskutočňuje selektívna adhézia monocytov. Pri opustení vaskulárneho lôžka sa tieto bunky transformujú na exfudáty makrofágov, ktoré produkujú zápalové mediátory, ktoré priťahujú do zamerania nielen mono-, ale aj polynukleárnych.

Súčasne signál pre vývoj granulomatóznej reakcie pochádza zo senzitizovaných T-lymfocytov, efektorov precitlivenosti oneskoreného typu, medzi lymfocyty. Ktoré tieto bunky začínajú produkovať, faktor inhibujúci migráciu monocytov a IL-2, má veľký význam pre granulomeogenézu. Urýchľujú prítok a fixujú monocyty v ohnisku infekcie, regulujú ich transformáciu na fagocytárne, sekrečné a antigén prezentujúce makrofágy.

Treba to zdôrazniť. Ako bunkový obranný mechanizmus dýchacích ciest z prieniku patogénu, granulomatózna reakcia na tuberkulóznej zápalu pľúc nakoniec odráža zlyhanie mononukleárnych fagocytov v boji proti Mycobacterium tuberculosis. Z tohto dôvodu, makrofágy musí neustále množiť (zvýšenie počtu populácie) a diferencujú sa do väčších fagocytov (zlepšiť kvalitu proteoliea). čo sú obrovské bunky, ako sú cudzie telesá. V poslednej fagozómech pod elektrónovým mikroskopom, môžete vidieť nielen Mycobacterium tuberculosis, ale tiež veľké apoptotických buniek a fragmenty zničených polymorfonukleárnych leukocytov. V rovnakej ultrastrukturální známky proteolytické aktivity (stupeň vývoja lysozomálního zariadení) na týchto fagocytov na jednotku plochy cytoplazmy sa významne nelíšili od s jedným jadrom. V tomto ohľade sú pľúcne makrofágy neustále priťahované k zameraniu polymorfonukleárnych leukocytov, ktoré majú väčšiu biocídnu aktivitu. Aktivácia tejto látky je sprevádzaná uvoľňovaním významného množstva hydroláz a oxidantov do extracelulárneho prostredia, čo vedie k rozpadu tkanív. Vytváranie kazetových hmôt v centre pozornosti.

Najvýraznejší metabolické abnormality pozorované u pacientov s akútnou progresívnych foriem pľúcnej tuberkulózy, vyskytujúce sa s prevahou exsudatívna a alternatívy, zápalové odozvy, s viac než progresívnych foriem pľúcnej tuberkulózy je charakterizovaný, spravidla vyjadrené T buniek imunosupresiu. Potlačenie imunity T-buniek, výrazná lymfopénia vedú k narušeniu medzibunkových interakcií, inhibícii granulomatóznej reakcie.

Nedostatok aktivovaných monocytov a lymfocytov v kombinácii s ich morfofunkčnou nedostatočnosťou môže byť dôsledkom zvýšenej apoptózy. Nerovnováha cytokínov vzniknutých v takýchto prípadoch môže slúžiť ako marker defektu v imunitnom systéme. Proces apoptózy je charakteristické morfologické rysy: kondenzácia chromatínu v jadrovej membrány, jadierko rozklad, tvorba bunkových fragmentov (apoptotické telieska) a ich fagocytóza makrofágy.

S rysy fungujúcich pľúcnych makrofágov je spojené nielen ich schopnosť fagocytózy, ale aj k vývoju veľkého množstva cytokínov potrebné pre aktiváciu a reguláciu mnohých extracelulárnych reakcií a procesov, ktoré prebiehajú v krbe tuberkulózne zápalu. Pomocou ich samoregulácie obnovy a diferenciácie mononukleárov sa vytvárajú medzibunkové interakcie za podmienok špecifického procesu a regenerácie.

Univerzálnym mediátorom intercelulárnych interakcií je IL-1, ktorého cieľom sú lymfocyty, polymorfonukleárne leukocyty, fibroblasty. Endoteliocytov a iných bunkových prvkov. V tomto prípade je sekrečná funkcia pľúcnych makrofágov založená na princípoch samoregulácie, keď tá istá bunka zabezpečuje nielen regulátory extracelulárnych procesov, ale inhibítory, ktoré blokujú ich pôsobenie. Sekrečné makrofágy vo svojej ultraštruktúrnej organizácii sú významne odlišné od fagocytov. Málokedy obsahujú fagozómové vakuoly a sekundárne lyzozómy, ale majú rozvinuté vezikulárne aparáty a iné ultraštruktúrne príznaky sekrécie. Obzvlášť dobre sú exprimované v epitelioidných bunkách, ktoré patria k hyperaktívnym sekrečným makrofágom.

Niektoré štádiá diferenciácie makrofágov pľúc môžu byť zreteľne sledované pod svetlom a najmä elektrónovým mikroskopom v materiáli bronchoalveolárneho výplachu. V závislosti od štrukturálnej organizácie jadra a cytoplazmy sú medzi nimi identifikované mladé neaktivované a biosyntetické mononukleáry, ako aj zrelé fagocytárne a sekrečné makrofágy. Mladé neaktivované bunky (priemer 15-18 mikrónov) obvykle tvoria približne 1/5 všetkých makrofágových prvkov. Majú zaoblené jadro s hladkými kontúrami: cytoplazma je slabo bazofilná, neobsahuje žiadne inklúzie. Pod elektrónovým mikroskopom v týchto bunkách sú zrejmé vzácne profily cytoplazmatickej siete a mitochondrie, niekoľko malých lyzozómových granúl a voľných ribozómov.

Aktivované biosyntetické makrofágy majú väčšie veľkosti (priemer 18-25 mikrónov), jadro sa líši v vlnitých obrysoch a zreteľnom jadre. Majú bazofilnú cytoplazmu, ktorá obsahuje vyvinuté dlhé tubuly granulovanej cytoplazmatickej siete a početné polysómy. Prvky lamelárneho komplexu sa detegujú súčasne v dvoch alebo troch zónach, kde sa primárne lyzozómy akumulujú. Sekundárne lyzozómy sú reprezentované jednotlivými inklúziami; Fagozómy sa zriedka detegujú, čo odráža pripravenosť bunky na fagocytárnu funkciu.

Priemer zrelých makrofágov svetla sa mení v širokom rozmedzí (30-55 mikrónov), v závislosti od činnosti a funkčných orientácie buniek. Najväčšie veľkosti sú charakteristické pre makrofágy so štrukturálnymi znakmi výraznej fagocytózy. Povrch týchto buniek vytvára početné mikro-rasty a dlhé pseudopodie. Oválne alebo zaoblené jadro sa často nachádza centrálne s vlnitými kontúrami. Významné množstvo kondenzovaným chromatin leží blízko jadrovej membrány, jadierko malý (1-1.2 mikrónov). V cytoplazme sú určené začlenením krátkych kanálikov granulárne cytoplazmatickú siete, nádrže a vakuoly doska komplex voľných ribozómov. Tieto bunky obsahujú značné množstvo mitochondrií, primárne (0,5-1 um) a sekundárne (1.2-2 mikrónov), lyzozómov, a ktoré sa líšia veľkosťou a číslo fagosomnye vakuoly. Tie obsahujú fragmenty zničených bunkových prvkov a Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), lamelové inklúzie fosfolipidové povahy ( "fosfolipofagi") a / alebo granule neutrálneho tuku ( "lipofagi"), prachové častice, tabakový decht, kaolín ( "coniophage "," Makrofágy fajčenia ").

V prítomnosti trvalého predmetu fagocytózy sa objavujú viacjadrové makrofágy (priemer viac ako 70 μm) s piatimi alebo viacerými jadrami. Typické bunky cudzích telies - konečnej fáze diferenciácia na makrofágy fagocytózy - definovať časť granulómov a granulačného tkaniva tuberkulózne zmeny. Makrofágy pľúc s výraznou sekrečnou aktivitou (priemer 25 až 40 mikrónov) zvyčajne nemajú typické pseudopodie. Povaha povrchu môže byť porovnávaná s jemnou krajkovou robustnosťou. Tvorený početnými, relatívne krátkymi mikro-rastmi. Zaoblené alebo oválne jadro obsahuje malé množstvo kondenzovaného chromatínu, číry veľký jadro (1,5-2 μm). Transparentná cytoplazma prakticky neobsahuje veľké inklúzie. Krátke kanály granulárne cytoplazmatickú siete reprezentované jednotlivými profily, zatiaľ čo dobre vyvinuté sada doskových prvkov - početných vakuol a vačkov s elektrón-transparentné alebo osmiophil obsahu. Rovnaké štruktúry sa zistia v ektoplasme, kde sa priamo spájajú s plazmolýmom. Dokonca aj u fajčiarov so skúsenosťami, v ktorých všetky fagocyty obsahujú charakteristické inklúzie tabakového dechtu. Sekrečné makrofágy majú malé množstvo sekundárnych lyzozómov a jediných fagasmovitých útvarov, t.j. Prakticky neabsorbujú cudzorodý materiál. Makrofágy s ultraštrukturálnymi znakmi sekrečnej aktivity pri normálnych podmienkach nie sú viac ako 4 - 8% v bronchoalveolárnej laváži. Pretože funkcie týchto buniek je spojená so metabolizmu, syntézy a uvoľňovanie do extracelulárneho média biologicky aktívnych látok nastavený, akékoľvek porušenie mechanizmov špecifické a nešpecifické obranné viesť k zvýšeniu ich počtu, tvorba makrofágov, so zvýšenými sekrečných schopnosťami - epiteloidní bunky. Tvorí symplasts alebo výsledný nedokončený mitotické sú transformované do charakteristických viacjadrových buniek Pirogov-Langhans - konečné diferenciáciu na makrofágy sekrečnú aktivitu.

V závislosti na odolnosti organizmu, povaha akcie, procesy transformačné podmienky mikroprostredie fagocytárnu schopnosti, alebo aktivity pre antigén-sekrečné majú svoje špecifiká. Je ukázané, že výpočet relatívny percentuálny obsah v bronchoalveolárnej laváže morphofunctional makrofágy typu (makrofágov definícia vzorce) podpory v diferenciálnej diagnostike tuberkulózy a ďalšie pľúcne granulomatózy, umožňuje hodnotiť účinnosť etiotropic terapie.

Pomer počtu aktívne fagocytujúcich a syntetizujúcich makrofágov pľúc nielenže odráža povahu tkanivovej reakcie v oblasti tuberkulárneho zápalu, ale môže slúžiť ako indikátor aktivity patologického procesu. Problém úplnosti fagocytózy pri tuberkulóze je aj naďalej relevantný. Výsledky našich štúdií experimentálneho a klinického materiálu ukazujú, že výsledok interakcie medzi fagocytózou a príčinným činidlom závisí od funkčného stavu makrofágu a od biologických vlastností mikroorganizmu.

Stav systému povrchovo aktívnych látok

Pokroky experimentálnych a teoretických smerov v štúdii pľúcnych povrchovo aktívnych látok je možné formulovať aktuálny chápanie povrchovo aktívne látky je viaczložkový systém, ako sú mobilné a non-bunkových elementov, štrukturálne funkčné integrity, ktorá poskytuje normálne biomechaniku dýchanie.

K dnešnému dňu, nahromadené určitý skutkový stav, čo dokladá nielen značné možnosti prispôsobenia systému povrchovo aktívnych látok v hlbokej reštrukturalizácii pľúcnej ventilácie a hemodynamiky, ale tiež vyjadril citlivosť jeho zložiek na mnohých nepriaznivých faktorov tuberkulózy procesu, špecifický charakter, ktorý je určený na dobu pretrvávania patogénu, zvlnené priebehu procesu , hlboké poruchy mikrocirkulačného lôžka. Pozorovaná so zmenami ovplyvňuje nielen tvorbu zónu ložísk infekcie, ale aj diaľkové aktívnej prevádzkovej časti pľúcneho parenchýmu. V tejto súvislosti je nevyhnutné hodnotiť užitočnosť morfologických a funkčných prvkov rôznych povrchovo aktívnych systémov, ktoré zdôrazňujú tie zmeny, ktoré by mohli byť použité pre diagnostiku porúch funkcie dýchacieho surfaktantzavisimyh a včasné náprave.

Najskoršie známky deštrukcie pľúcneho povrchovo aktívneho činidla možno pozorovať v modelových experimentoch s použitím špeciálnych metód fixácie pľúc. V počiatočnom štádiu vzniku tuberkulárneho zápalu sú miestne charakteristické a prejavujú sa hlavne v oblasti intraalveolárneho edému. Pod elektrónovým mikroskopom je možné pozorovať rôzne stupne exfoliácie a deštrukcie vonkajšieho filmu - membrány povrchovo aktívnej látky pomocou edémovej tekutiny. Tieto zmeny sa plne prejavujú v zameraní tuberkulárneho zápalu, kde je materiál zničenej povrchovo aktívnej látky všeobecne určený v zložení intraalveolárneho obsahu.

Uvedené zmeny v extracelulárnej výstelke alveolov prebiehajú v ohniskách rôznych bakteriálnych pneumónií. V tomto prípade časť A2. Najmä v perifokálnych alveolách, vykonáva kompenzačnú produkciu povrchovo aktívnych látok. Iný vzorka je pozorovaný v respiračnom trakte vo vývoji zápalu tuberkulózy boli patogén má nepriaznivý vplyv na procesy intracelulárnej syntézy povrchovo aktívne látky. Priama injekcia Mycobacterium tuberculosis v pľúcach psov (prepichnutie hrudník) ukázala, že narušenie cytoplazmatických sieťových profilov pozorovaných v mitochondriách a A2 v prvých 15-30 minút; Po niekoľkých hodinách v mieste infekcie sa alveolocyty úplne zničia. Rýchly vývoj nedostatku povrchovo aktívnych látok vedie k zníženiu alveolov a rýchlemu rozšíreniu zápalového procesu na okolitý parenchým. V priľahlej k domovoch pľúcnych mechúrikov je ovládaný malé, mladé A2 s jedným malým sekrečných granúl alebo veľkých buniek so známkami vakuolizácia intracelulárnych štruktúr, niekedy s úplne zničená cytoplazmy. V alveolocytes, kde sú prvky, vyvinuté cytoplazmatickú siete a platňu, odhalil obrovské osmiophilic lamelové telesa (OPT). čo naznačuje oneskorenie (inhibíciu) odstránenia intracelulárneho surfaktantu na povrchu alveol.

Matematické modelovanie sekrečnú funkcie A2 vo voľných miest pľúcneho parenchýmu so zvýšenou funkčné zaťaženie ukázalo, že aj napriek zvýšeniu objemovej hmotnosti a množstva zrelých sekrečných granúl, rezervný potenciál populácie sa významne nezmenili. Bolo stanovené. že v podmienkach zvýšenej priepustnosti ciev, rozvoj hypoxia a fibrotické zmeny mezhalveolyarnyh priečky narušenej rovnováhy procesu, ktorým sa a zrenia chránené oblasti v prevahe druhej. Urýchlenie zrenia OPT často vedie k zvýšeniu sekrečných granúl pozostávajúcich z látky matrice elektrónov transparentné, zatiaľ čo obsah osmiophil povrchovo aktívne látky môže byť zanedbateľný; Lamelárny materiál povrchovo aktívnych látok je voľne zabalený, pričom zaberá len 1 / 3-1 / 5 objemu sekrečnej granuly. Porušenie počiatočných štádií sekrécie môže vysvetliť výskyt významného počtu A2 s vakuolovaným OPT. Tieto bunky majú zvyčajne ultrastrukturální známky degradácie (bielenie cytoplazmatickú matricu, edematózne opuchy mitochondrií, tubulov a lamelárne cytoplazmatickej komplexnú sieť), ktoré indikuje, že útlm intracelulárnych procesov generovať povrchovo aktívnu látku.

Je príznačné, že zníženie syntézy povrchovo aktívne látky sprevádzaná výskytom fosfolipidov v cytoplazmatických granulách A2 neutrálnych lipidov. Adekvátne odraz metabolizmu lipidov v postihnutých pľúcnej tuberkulózy experimentálnych zvierat a u ľudí je akumulácia v alveolách a materiál Bron-hoalveolyarnogo výplach lipofagov-makrofágov (penových buniek) rôzneho stupňa zrelosti. Súbežne sa pozoruje významné zvýšenie obsahu tekutých výplachov neutrálnych lipidov a zníženie podielu celkových fosfolipidov.

Jedným z prvých príznakov deštrukcie povrchovo aktívnej látky v experimente a klinike tuberkulózy respiračných orgánov je strata schopnosti membrán tvoriť štruktúry rezervného materiálu. Namiesto toho, povrch pľúcnych mechúrikov v alveolárnych makrofágov fagozómech priamo v bronchoalveolárnej laváže materiálu možno vidieť stočený do guľôčok membránu ( "obrie vrstvené gule") bez charakteristického trojrozmerné usporiadanie. Hĺbka deštruktívnych zmien v systéme povrchovo aktívnych látok je tiež indikovaná detekčnou frekvenciou v splachovaní deflovaného A2. Tieto údaje korelujú s výsledkami biochemických a fyzikálno-chemických štúdií pľúcnych povrchovo aktívnych látok.

Zohľadňujúc všetky odhalené vlastnosti, charakterizovať stav systému povrchovo aktívnych látok boli zistené tri stupne porušenia: malý, ťažký, rozšírený. Druhá z nich odráža zvýšené riziko vývoja respiračného zlyhania závislého od povrchovo aktívnych látok u pacientov s pokročilými deštruktívnymi formami ochorenia.

Výsledky výskumu ukazujú, že procesy, ktoré sú spojené so zvýšením priepustnosti bariéry pre vzduchovú bariéru, sú základom porúch, ktoré vznikajú v pľúcnom systéme povrchovo aktívnych látok pri tuberkulóze:

• poškodenie povrchovo aktívnej látky na alveolárnom povrchu;
• zmena metabolizmu a poškodenie A2;
• porušenie mechanizmov odstraňovania z alveolov vyhoreného povrchovo aktívneho činidla.

Zároveň štúdie preukázali, že hlavný cytologický mechanizmus podporujúci funkčný potenciál systému povrchovo aktívnych látok v zmenenom zápalovom ochorení tuberkulózy ľahko zvyšuje počet hypertrofických A2. Hlavne vo vzdialenosti od špecifického zamerania pľúcneho parenchýmu.

[11], [12], [13], [14], [15]

Genetické aspekty náchylnosti na tuberkulózu

Predtým, ako začneme analýzu súčasného stavu výskumu v oblasti mechanizmov protituberkulóznej imunity a imunogenetiky tuberkulózy, považujeme za potrebné zaoberať sa niektorými spoločnými pozíciami.

• Po prvé, mykobaktérie, ako je známe, sa násobia a zrútia hlavne v makrofágoch. Veľmi málo údajov (a sú protichodné) to naznačuje. že existujú niektoré faktory, ktoré dokážu ničiť mykobaktériu extracelulárne.
• Po druhé, neexistuje silný dôkaz o tom, že neutrofilný fagocytový systém hrá dôležitú úlohu pri ochrane proti tuberkulóznej infekcii.
• Po tretie, neexistuje silný dôkaz, že antituberkulózne protilátky môžu buď zničiť mykobaktériu extracelulárne, alebo podporiť intracelulárnu deštrukciu v makrofágoch alebo v inom type bunky.
• Po štvrté - existuje veľa faktov, ktoré túto doložku podporujú. že centrálnou väzbou proti tuberkulóznej imunite sú T-lymfocyty a že vyvíjajú svoj regulačný vplyv prostredníctvom fagocytového systému.
• Po piate - existuje množstvo dôkazov, že dedičné faktory zohrávajú významnú úlohu pri infekcii tuberkulózy.

Údaje, ktoré svedčia o dôležitej úlohe genetických faktorov pri náchylnosti na tuberkulózu u ľudí, sú dosť presvedčivé. Najprv to naznačuje skutočnosť, že s mimoriadne vysokou mierou infekcie M. Tuberculosis (približne jedna tretina dospelého obyvateľstva planéty) sa choroba vyvíja iba v malej časti ľudí. To je tiež indikované odlišnou úrovňou náchylnosti na infekciu v rôznych etnických skupinách a dedičnosťou náchylnosti a odolnosti voči tuberkulóze u rodín s viacerými prípadmi ochorenia. A na záver, dôkazom tejto situácie je významne zvýšená zhoda klinicky exprimovanej tuberkulózy u monozygotných (identických) dvojčiat v porovnaní s dizygotmi.

Tradičné genetické štúdie pri tuberkulóze

Úloha hlavného histokompatibilného komplexu a NRAMP *

Identifikácia génov a ich alel, ktorého expresia je závislá na citlivosti alebo odolnosti proti TB, je možné nielen preniknúť hlboko do základných mechanizmov imunitného systému a vznik patologického procesu v tuberkulózy, ale tiež priblíži na skutočnosť, že použitie metódy genetickej typizácie identifikovať medzi zdravých osôb geneticky zvýšené riziko infekcie tuberkulózy, čo si vyžaduje prednostné preventívne opatrenia, najmä - špeciálny prístup k očkovaniu.

* - Proteín makrofágov asociovaný s prírodnou rezistenciou je makrofágový proteín spojený s prirodzenou rezistenciou.

Existuje značné experimentálne práce, ktorá ukazuje úlohu počtu genetických systémov a jednotlivých génov (H2, BCG1, Tbc1, xid a kol.), V odporu (citlivosť) tuberkulóze u myší. U ľudí, najviac študoval zahŕňajú gény hlavného histokompatibilního komplexu (MHC) triedy II, vrátane komplexu alely rodiny HLA-DR2 (ľudský) odhalilo, že pomerne vysoký stupeň spojení so zvýšeným výskytom v niekoľkých etnicky vzdialených od seba populácií, a alely HLA-DQ ovplyvňujú klinický obraz tuberkulózy. Nedávno sa dosiahli prvé úspechy v analýze spojenia s tuberkulózou u ľudí z génu NRAMP1. Tieto údaje sú obzvlášť pozoruhodné, pretože tento gén má vysokú homológie s selektívne exprimovaný v makrofágoch NRAMP1 myšacieho genómu (starý názov - BCG 1, pretože riadi náchylnosť k M. BovisBCG), ktorý nepochybne má vplyv na citlivosť na intracelulárnym patogénom (vrátane vrátane mykobaktérií).

Mutácie vedúce k strate funkcie

Bolo identifikovaných niekoľko génov, ktoré, keď zmeny, ktoré vedú k úplnej strate schopnosti kódovať funkčne aktívneho produktu ( "knock-out" gén), a to najmä trpiaci schopnosť myší vyvinúť ochrannú imunitnú odpoveď v priebehu infekcie Mycobacterium. Toto sú gény, ktoré kódujú IFN-y. IL-12, TNF-a, ako aj receptory buniek imunitného systému voči týmto cytokínom. Na druhej strane, ak je "knockout" génov kódujúcich IL-4 a IL-10 v priebehu infekcie tuberkulózy sa nelíšila od divokého (zdroj) myšou typ Tieto dáta potvrdila na primárnom ochrannú úlohu genetickej úrovni u tuberkulózy schopnosti imunitného systému ( predovšetkým T1-lymfocyty) reagujú na infekciu produkciou cytokínov typu 1, ale nie typu 2.

Bola preukázaná aplikovateľnosť týchto údajov na mykobakteriálne infekcie u ľudí. Vo veľmi zriedkavých rodinách, v ktorých deti vo veľmi ranom veku trpeli recidivujúcimi mykobakteriálnymi infekciami a salmonelózou. S veľmi vysokú citlivosť je kvôli homozygotnou nekonzervativních mutácií v génoch kódujúcich bunkové receptory pre IFN-y a IL-12, zdedil od heterozygotných rodičov týchto mutácií; ako bolo možné očakávať, s týmto dedením vzácnych mutácií boli manželstvá úzko spojené. Takéto hrubé porušenia vedú k takej vysokej náchylnosti na infekcie, ktoré prakticky neumožňujú dieťaťu prežiť dlhšie ako niekoľko rokov. A to aj v takmer sterilných podmienkach.

Tieto rovnaké úvahy spôsobujú poněkud skeptické posúdenie samotného prístupu simulácie infekcií zvierat s vyradenými mutáciami v génoch, ktoré zohrávajú primárnu úlohu pri ochrane proti týmto infekciám. Takéto mutácie vedú k expresii fenotypov, ktoré nemajú šancu na prežitie za normálnych podmienok a ktoré by sa rýchlo odstránili výberom. So. Myši, ktoré nevyjadrujú produkty MHC triedy II, a preto nemajú normálnu skupinu CD4 lymfocytov. Po infekcii M. Tuberculosis v krátkom čase zomrie na rozšírenú infekciu. Veľmi podobný prietok tuberkulózy u ľudí sa pozoruje s výrazným poklesom počtu buniek CD4 v neskorších štádiách AIDS. Pri riešení rovnakých problémov genetického určenia rizikových skupín a vo všeobecnosti pri porozumení genetických príčin zvýšenej náchylnosti v rámci normálnej distribúcie populácie je výskumník znepokojený, aj keď nie s optimálnym (týmto atribútom), ale celkom životaschopným jedincom. Tento aspekt problému hovorí v prospech použitia tradičnejších experimentálnych modelov na genetickú analýzu, napríklad medzilinárne rozdiely v toku tuberkulózy u myší.

Screening genómu a predtým neznámych génov náchylnosti na tuberkulózu

Back in 1950-1960-tych rokov ukázali, že dedičnosť citlivosti a odolnosti voči príznakov tuberkulózy u laboratórnych zvierat je komplexný, polygénny charakter. V tejto situácii, v prvom rade, je potrebné zvoliť jasne vyjadril, "extrémne odlišné" od citlivých a rezistentných fenotypov zvierat alebo jednotlivcov, teda vlastnosti choroby, a potom skúmať povahu ich dedičstvo. Po druhé, je potrebné vziať do úvahy, že a priori o tom nemáme žiadnu predstavu. Koľko génov sa podieľa na kontrole ochorenia a ako sa nachádzajú v genóme. Preto je treba buď pomocou genetických techník vopred k zníženiu genetickej diverzity vo študovanej populácii, delený sledovaných vlastností (čo je možné iba v pokusoch na zvieratách), alebo skríningom kompletné genóm pomocou štatistických metód nie sú Mendelian a kvantitatívne genetiky, alebo kombináciou týchto techník. Potom, čo boli vyvinuté olupovanie metódy s použitím genómovej PCR mikrosatelitních DNA obrázky a štatistické spracovanie a interpretáciu výsledkov, genetická analýza začala citlivosť na tuberkulózu na novú úroveň.

Vyššie uvedené prístupy boli úspešne aplikované na posledných genetických experimentoch myši lineárna dve skupiny výskumných pracovníkov. Skupina autorov CTRI spolu s kolegami z Centra pre štúdium rezistenciu hostiteľa na McGill University (Montreal, Kanada) a Royal Štokholm Institute riadil prvý genómovej myšou dedí závažnosti ochorenia spôsobené intravenóznym podaním vysokých dávok M. Tuberculosis H37Rv kmeňa. Ako rodičovskej línie s opačným citlivosťou na tuberkulózu boli odobraté čiary A / Sn (rezistentné) a I / St (citlivé). Spojka významná citlivosť bola nájdená u žien s aspoň tromi rôznymi lokusy sa nachádza na chromozómoch 3, 9 a 17. V poslednej dobe spojka s lokusy v proximálnej časti chromozóme 9 a strednej časti 17 chromozómov, a to bolo preukázané, že u mužov. Najsilnejší priľnavosť k citlivosti nájdených miesto chromozómu 9. Ďalšia skupina výskumníkov v Spojených štátoch koná premietanie myšieho genómu určiť povahu dedičnosti náchylnosť rys M. Tuberculosi kmeňa Erdman. Kombinácia myší kmeňov C57BL / 6J (rezistentné v ich modelu) a C3HeB / fej (citlivé) pri analýze F2 hybridov. A potomkovia BC1 lokus bol mapovaný do chromozómu 1. Centrálna riadiaca závažnosti ochorenia. Po počiatočnej mapovanie presnejšie lokalizácia lokus bolo dosiahnuté za použitia rekombinačné analýzy a jej vplyv na dôležitom fenotypový znak, ako je závažnosť pľúcnych lézií granulomatózna tkaniva, bolo zistené u myší spätného kríženia (generácia BC3), tj. Potom, čo genetická rozmanitosť medzi študovanými zvieratami bola výrazne redukovaná genetickými technikami. Je dôležité poznamenať, že mapovacie miesto. Boli označené SST1 (náchylnosť k tuberkulóze 1), aj keď sa nachádza na chromozóme 1, rozhodne nezodpovedá locus NRAMP1. Dôkazom toho je ako jeho umiestnenie na chromozóme, a skutočnosť, že myši C57BL / 6 sú citlivé alele génu BCG NRAMP1, ale alela odolnosť voči M. Tuberculosis lokuse SST1.

Publikované v posledných rokoch, údaje o prítomnosti v genóme myši loci, zásadným spôsobom ovplyvňujú charakter toku na tuberkulóznej proces, umožňujú dúfať, že významný pokrok v tejto oblasti a pri analýze genetickej náchylnosti u ľudí. Fantasticky rýchly pokrok v analýze genómu pravdepodobne bude prechod z genetike tuberkulóza genetiky myšou na ľudskú tuberkulóza je veľmi rýchla, pretože úplné sekvencie genómu humánne aj myšou prakticky dešifroval.

Interakcia makrofágu-mykobaktérium

Makrofágy zohrávajú mimoriadne dôležitú úlohu pri ochrane proti tuberkulóznej infekcii vo fáze rozpoznávania antigénu a pri eliminácii mykobaktérií.

Po preniknutí mykobaktérií do pľúc sa situácia môže rozvíjať v súlade so štyrmi hlavnými schémami:

• primárna reakcia hostiteľa môže stačiť na úplné odstránenie všetkých mykobaktérií, čím sa eliminuje možnosť tuberkulózy;
• v prípade rýchleho rastu a množenia mikroorganizmov sa vyvinie ochorenie známe ako primárna tuberkulóza;
• s latentnou infekciou sa choroba nevyvíja, ale mykobaktérie pretrvávajú v tele v tzv. Pokojovom stave a ich prítomnosť sa prejavuje len ako pozitívna kožná reakcia na tuberkulín;
• v niektorých prípadoch sú mykobaktérie schopné prechodu zo stavu pokoja do rastovej fázy a latentná infekcia sa nahradí reaktiváciou tuberkulózy.

Prvá línia obrany proti infekcii po Mycobacterium dosiahli dolných ciest dýchacích ciest sú alveolárne makrofágy. Tieto bunky môžu priamo potlačiť rast baktérií a fagocytovať ich. A tiež k účasti v širokej škále bunkových odoziev dobré tuberkulóza odolnosť - cez prezentáciu antigénu, stimulácia hromadenie T lymfocytov v zápale apod Je dôležité si uvedomiť, že špecifické mechanizmy väzby virulentných a avirulentní kmeňov Mycobacterium relatívne s fagocyty sa môže meniť ..

Existuje dostatočný dôkaz, že proces vytvárania vakuoly alebo fagosomu M. Tuberculosis pri interakcii s mononukleárními fagocyty sprostredkované pripojenie mikroorganizmu na doplnenie receptor (CR1, CR3, CR4). Manózové receptory alebo iné receptory bunkového povrchu. Interakcia medzi manosy receptory fagocytujúcich buniek a sprostredkovaných Mycobacterium, zrejme glykoproteínu z bunkovej steny mykobaktérií - lipoarabinomannanom.

Cytokíny T-helper typu 2 - prostaglandínu E2 a IL-4 - stimulujú expresiu SR a MR, a IFN-y, a naopak, inhibuje expresiu a funkciu týchto receptorov, čo vedie k zníženiu adhézie mykobaktérií na makrofágy. Údaje o účasti na pripojení baktérií k receptorovým bunkám pre proteíny povrchovo aktívnej látky sa tiež naďalej hromadia.

Úloha molekuly CD14 (marker fagocytov) bola demonštrovaná v modeli interakcie mykobaktérií s fagocytmi mozgového tkaniva rezistentných na mikrogliu. Bolo zistené, že protilátky proti CD14 zabraňujú infekcii mikrogliálnych buniek s virulentným laboratórnym kmeňom H37Rv. Vzhľadom k tomu, CD14 molekula nepreniká cez bunkovú membránu, a preto nie je v priamom kontakte s cytoplazme, je schopný prenášať signál sám indukovanej lipoproteínov, ale vyžaduje spolureceptor pre aktiváciu intracelulárnych signalizačných dráh. Najpravdepodobnejšími kandidátmi na takéto koreceptory sú zástupcovia rodiny receptorov typu Toll. Lipoproteíny mikroorganizmus prostredníctvom aktivácie týchto receptorov na jednej strane môže zosilniť obranné mechanizmy hostiteľa, na druhej strane - napriek indukcii apoptózy vedie k poškodeniu tkaniva. Súčasne je apoptóza schopná inhibovať imunitnú odpoveď tým, že eliminuje bunky zúčastňujúce sa na imunitných reakciách, čím sa znižuje poškodenie tkanív.

Okrem vyššie uvedeného je pravdepodobné, že tzv. Scavengerové receptory hrajú dôležitú úlohu v procese pripojenia mykobaktérií k fagocytovým bunkám. Ktoré sú umiestnené na povrchu makrofágov a majú afinitu pre množstvo ligandov.

Osud M. Tuberculosis po fagocytóze je potlačenie jeho rastu makrofágmi. Po vstupe do fagozómu sú patogénne baktérie ovplyvnené mnohými faktormi zameranými na ich zničenie. Takéto faktory zahŕňajú fúziu fagozómu s lyzozómami, syntézu reaktívnych kyslíkových radikálov a syntézu reaktívnych dusíkových radikálov, najmä oxidu dusnatého. Smrť mykobaktérií v makrofágu sa môže vyskytnúť prostredníctvom niekoľkých mechanizmov ako výsledku komplexných cytokínom sprostredkovaných interakcií medzi lymfocyty a fagocyty. Je možné, že schopnosť mykobaktérií vyhnúť sa toxickým účinkom reaktívnych kyslíkových a dusíkových radikálov je kľúčovým krokom v prechode do latentného štádia infekcie. Makrofágov schopnosť inhibovať rast M. Tuberculosis významne závisí od stupňa aktivácie buniek (aspoň čiastočne) a bilancia cytokínov (najmä asi od doštičiek odvodený rastový faktor alfa (TGF-α) a IFN-y).

Dôležitou súčasťou mechanizmu antimykobakteriálnej aktivity makrofágov je zjavne apoptóza (programovaná bunková smrť). Na kultivácia modelu M. Bovis BCG v monocytoch preukázané, že apoptóza (ale nie nekróza) sprevádzaný poklesom makrofágov životaschopnosti fagocytované mykobaktérií.

Úloha T-lymfocytov v antituberkulóznej imunite

T-lymfocyty sú známe ako hlavné zložky získanej imunity v prípade infekcie tuberkulózy. Imunizácia experimentálnych zvierat s mykobakteriálnymi antigénmi, ako aj priebeh tuberkulóznej infekcie, je sprevádzaná tvorbou antigén-špecifických lymfocytov CD4 ⁺ a CD8 ⁺.

Nedostatok CD4 lymfocytov a v menšej miere CD8, pozorované v KO myší gény pre CD4, CD8, MHCII, MHCI, ako aj zavedenie protilátok špecifických pre antigény CD4 alebo CD8, vedie k významnému zníženiu odolnosti myší voči infekcii M. Tuberculosis. Je známe, že u pacientov s AIDS, ktoré sú charakterizované nedostatkom lymfocytov CD4 ⁺, všimnite extrémne vysokú chuvstvitelnostα tuberkulóze. Relatívny podiel lymfocytov CD4 ⁺ a CD8 ⁺ v ochrannej imunitnej odpovede môže v rôznych štádiách infekcie líšia. Tak, pľúcne granulóm u myší infikovaných M. BovisBCG, v skorých štádiách infekcie (2-3 týždňov) prevládajú T lymfocytov CD4 ⁺. A v neskorších štádiách sa zvyšuje počet lymfocytov CD8 ⁺. Keď adoptívny transfer lymfocytov CD8 ⁺, a to najmä ich subpopulácie CD44 ^hl, protektnvnoy vykazujú vysokú aktivitu. Okrem lymfocytov CD4 ⁺ a CD8 ⁺, ďalších subpopulácií lymfocytov, najmä γδ lymfocyty a CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-obmedzený MHC CD1. Tiež zjavne prispievajú k ochrannej imunite proti tuberkulóznej infekcii. Mechanizmy pôsobenia efektorových T-lymfocytov sa predovšetkým obmedzujú buď na produkciu rozpustných faktorov (cytokíny, chemokiny) alebo cytotoxicity. V mykobakteriálnych infekcií dochádza k prednostné tvorbe T1, ktorá sa vyznačuje produkciou cytokínov IFN-y a TNF-a. Oba cytokíny môžu stimulovať makrofágov antimykobakteriálnou aktivitu ako. Na prvom mieste a ochranný účinok CD4 lymfocytov je splatný. Okrem toho, IFN-γ je schopný potlačiť závažnosť zápalových reakcií v pľúcach, a tým znížiť závažnosť infekcie TB. TNF-α je pre granulomoobrazovaniya, plné makrofágov spoluprácu a lymfocyty a záštitu tkanivá od nekrotické zmeny nutné. Spolu s ochranným účinkom má TNF-a "patologický" účinok. Jej produkty môžu viesť k horúčka, strata hmotnosti a poškodenie tkaniva - príznaky spojené s TBC. T-lymfocyty nie sú jediným zdrojom TNF-a. Jeho hlavnými výrobcami sú makrofágy. Účinok TNF-a je do značnej miery daná mierou produkcie ďalších cytokínov typu 1 a 2 v zápalu. Výhodné je produkcia cytokínov a neexistencia výroby typu 1 cytokínov typu 2 TNF-a má ochranný účinok, a pre simultánne výstup typu 1 a 2 cytokínov - deštruktívne. Vzhľadom k tomu, ako je uvedené vyššie, výhodne Mycobacterium stimulovať lymfocyty T1 pri mykobakteriálne infekcie zvyčajne nie je sprevádzané zvýšením produkcie IL-4 a IL-5. V rovnakej dobe, s ťažkými formami infekcie, rovnako ako jej zlepšenie môže byť lokálna a systémová zvýšenie produkcie IL-4 a IL-5. Je zvýšená produkcia cytokínov typu 2 vyvolať závažnejší priebeh TBC alebo jeho dôsledku toho nie je jasná.

Cytotoxicita proti infikované cieľové bunky majú buniek CD8 ⁺, ako aj "neklas" lymfocytov CD8 ⁺, -restricted molekúl na CDlb lymfocyty CD4 ⁺ CD8 ⁺ lymfocyty sú CD4 ⁺. Cytotoxicita hodnota záštitu tuberkulózou označuje znížiť cytotoxickú aktivitu lymfocytov CD8 ⁺ a obsah perforin v TB chorých v porovnaní s zdravých darcov. Je nevyhnutné, aby odpoveď na otázku, ako lyži infikovaných cieľových buniek môže ovplyvniť priebeh infekcie, ak to vedie k poklesu v chovnom rýchlosti mykobaktérií, ktoré sú intracelulárne parazity, alebo naopak, prispievajú k východu z mykobaktérií infikovaných makrofágov a infekcie všetkých nových buniek. Údaje S. Strongera (1997). Zdá sa, že môžu prispieť k pochopeniu tohto problému. Autori ukázali. že v cytotoxických lymfocytoch sú molekuly granulázy, ktoré majú baktericídny účinok na mykobaktérie. Pre penetráciu granulozínu do infikovaných buniek je nevyhnutná sekrécia lymfocytov proteínmi tvoriacimi póry v membráne cieľových buniek. To znamená, že údaje o okamžitej deštrukcii mykobaktérií (makrofágy), sú najprv získané T-lymfocytov-E, a tým aj možnosť priamej účasti T lymfocytov v záštitou počas mykobakteriálnych infekcií.

Regulácia imunitnej odpovede T-buniek

Reakcia T lymfocytov a produkciu efektorových cytokínov regulovaných cytokínov produkovaných bunkami prezentujúcimi antigén, vrátane makrofágov infikovaných. IL-12 posúva diferenciáciu T-lymfocytov smerom k tvorbe Thl buniek a stimuluje produkciu IFN-y. Infekcia myší IL-12 ^% M. Bovis BCG, vedie k progresívnemu rozvoju infekcie, zvýšené šírenie mykobaktérií a je sprevádzaná nedostatok granulomoobrazovaniya v pľúcach. U myší, IL-12p40 ^% infikovaných M. Tuberculosis, poznamenať, nekontrolovaný rast mykobaktérií, vzťahujúce sa k porušeniu ako prirodzenej odolnosti a získanej imunity a je vzhľadom k výraznému zníženiu produkcie prozápalových cytokínov IFN-gama a TNF-beta. Naopak, liečba myší rekombinantný IL-12 s následnou infekciou M. Tuberculosis Erdmann vedie k zvýšeniu ich odolnosti voči infekcii.

IL-10 je regulačný cytokín, ktorý stimuluje vývoj humorálnych imunitných reakcií a potláča mnoho reakcií bunkovej imunity. Má sa za to, že vplyv IL-10 na odpoveď T-buniek môžu byť sprostredkované pôsobením na makrofágy: IL-10 inhibuje prezentáciu makrofágy antigén a inhibuje syntézu makrofágov prezápalového TNF-a cytokínov, IL-1, IL-6, IL-8 a IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 má tiež antiapoptotický účinok. Taká rad opatrení, ako sa zdá, je stanoviť významný účinok IL-10 na silu dobrého tuberkulózy imunity, ale dáta o závislosti ochrannej imunity u produkcie IL-10 je veľmi rozporuplné.

TGF-ß je jedinečný faktor potlačenia bunkovej imunity. Úroveň jeho výroby koreluje so závažnosťou tuberkulózy, a liečenie myší infikovaných M. Tuberculosis, anti-TGF-beta protilátky alebo prírodné TGF-β inhibítory koriguje znížil odpoveď T-buniek.

Treba poznamenať, že efektorová úloha T-lymfocytov nie je obmedzená na produkciu cytokínov a bunkovej cytotoxicity. Iné procesy, ku ktorým dochádza, keď sa stanoví priamy kontakt T-lymfocytov a makrofágov a produkciu T-buniek chemokiny môžu významne prispieť k rozvoju lokálnych zápalových reakcií. Druhé z nich sú následkom nielen reakcie makrofágov a T-lymfocytov. Neutrofily, eozinofily, fibroblasty, epiteliálne a iné bunky môžu byť aktívnymi účastníkmi procesov vyskytujúcich sa v pľúcach v prípade infekcie tuberkulózy.

Morfologické štúdie procesu tvorby granúl, ako aj výsledky určenia dynamiky tvorby špecifickej odpovede T-buniek nám umožňujú podľa nášho názoru identifikovať niekoľko štádií interakcie mykobaktérií s makroorganizmom. Prvý je charakterizovaný progresívnym násobením mykobaktérií v neprítomnosti špecifickej odpovede T-lymfocytov a trvá približne 2-3 týždne. Druhá sa vyskytuje po vytvorení zrelých T-lymfocytov a je charakterizovaná stabilizáciou rastu mykobaktérií. Zvyčajne nasleduje štádium dekompenzácie, ktorá sa časovo zhoduje s deštruktúrou lymfatických útvarov a objavením sa nekrotických zmien v pľúcach. Účinok vakcíny môže byť spôsobený znížením prvej fázy reakcie.