Cholestáza: patogenéza

Patogenéza cholestázy s obštrukciou alebo striktúrou mechanických kameňov je zrejmá. Lieky, hormóny, sepsa spôsobujú poškodenie cytoskeletu a membrány hepatocytov.

Ako je známe, proces tvorby žlče zahŕňa nasledujúce prchavé transportné procesy:

• záchvat žlčových zložiek (žlčové kyseliny, organické a anorganické ióny) hepatocytmi;
• preneste ich cez sínusovú membránu do hepatocytov;
• Vylučovanie cez tubulárnu membránu do žlčovej kapiláry.

Transport žlčových zložiek závisí od normálneho fungovania špeciálnych proteínových nosičov sínusových a tubulárnych membrán.

V srdci vývoja intrahepatálnej cholestázy sú porušenia dopravných mechanizmov:

• porušenie syntézy transportných proteínov alebo ich funkcií pod vplyvom etiologických faktorov;
• porušenie permeability membrán hepatocytov a žlčovodu;
• porušenie tubulárnej integrity.

Pri extrahepatálnej cholestáze patrí vedúca úloha k porušeniu odtoku žlče a zvýšenému tlaku v žlčových kanáloch.

V dôsledku týchto procesov dochádza k cholestáze a zložky žlče sú schopné nadmerne pretekať do krvi.

Zmeny tekutosti membrány a aktivity Na ⁺, K ⁺ -ATPázy môžu byť sprevádzané vývojom cholestázy. Ethinylestradiol znižuje plynulosť sínusových plazmatických membrán. V experimente na potkanoch sa dá účinok etinylestradiolu zabrániť podávaním S-adenosylmethionínu, donora metylovej skupiny, ktorý ovplyvňuje tekutosť membrán. Endotoxín Escherichia coli inhibuje aktivitu Na ⁺, K ⁺ -ATPázy, zrejme pôsobí ako etinylestradiol.

Integrita tubulárnej membrány, môžu byť rozložené v prípade poškodenia mikrovlákna (zodpovedné za farbu pleti a znižovanie tubuly) alebo tesných spojení. Cholestáza, keď je vystavená faloidínu, je spôsobená depolymerizáciou aktínových mikrofilamentov. Chlórpromazín tiež ovplyvňuje polymerizáciu aktínu. Cytochalasinem B a androgény mať škodlivý účinok na mikrovlákien, zníženie kontraktilné schopnosť tubuloch. Ruptúra tesná spojenie (pod vplyvom estrogénu a phalloidinu) vedie k vymiznutiu uváženia bariéry medzi hepatocytov a priame prenikaniu veľkých molekúl z krvného riečišťa do kanálikov, regurgitácia žlčových rozpustených látok v krvi. Treba poznamenať, že rovnaké činidlo môže ovplyvniť niekoľko mechanizmov tvorby žlče.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Možné bunkové mechanizmy cholestázy

Zloženie lipidov / tekutosť membrán	Zmena
Na +, K + -ATPáza / iné transportné proteíny	Inhibuje
Cytoskelet	Zničený
Integrita tubulov (membrány, tesné spojenia)	Porušované

Vezikulárny transport závisí od mikrotubulov, ktorých celistvosť môže byť narušená pôsobením kolchicínu a chlórpromazínu. Pri nedostatočnej exkrécii žlčových kyselín v tubuloch alebo pri úniku z tubulov dochádza k narušeniu žlčového prúdu v závislosti od žlčových kyselín. To tiež prispieva k porušeniu enterohepatálnej cirkulácie žlčových kyselín. Cyklosporín A inhibuje ATP-dependentný transportný proteín pre žlčové kyseliny tubulárnej membrány.

Zmeny toku žlče sa pozorujú pri porážke kanálikov spôsobených zápalom, deštrukciou epitelu, ale tieto zmeny sú skôr sekundárne než primárne. Úloha porúch regulátora transmembránového vedenia duktálnych epiteliálnych buniek pri cystickej fibróze si vyžaduje ďalšiu štúdiu. Pri primárnej sklerotizujúcej cholangitíde sa genové mutácie pozorujú nie častejšie ako v kontrolnej skupine.

Niektoré žlčové kyseliny, ktoré sa zhromažďujú pri cholestáze, môžu poškodiť bunky a zvýšiť cholestázu. Príjem menej toxických žlčových kyselín (taurusodoseoxychol) má ochranný účinok. Pri vystavení hepatocytov krysám hydrofóbnym žlčovým kyselinám (kyselina taurofenodeoxycholová) sa pozoruje tvorba anoxických radikálov v mitochondriách. Poškodenie hepatocytov znižuje pri pohybe rúrkových transportné proteíny pre žlčových kyselín v bazolaterální membráne, čím sa mení hepatocytov polaritu a smer transportu žlčových kyselín, žlčové kyseliny zabránené hromadeniu v cytoplazme.

Pathomorfologická cholestáza

Niektoré zmeny sú spôsobené priamo cholestázou a závisia od jej trvania. Morfologické zmeny charakterizujúce niektoré choroby sprevádzané cholestázou sú uvedené v príslušných kapitolách.

Makroskopicky je pečeň s cholestázou zväčšená, zelená so zaobleným okrajom. V neskorších fázach sú uzly viditeľné na povrchu.

Vo svetelnej mikroskopie sa bilirubinostaz vyjadrené v hepatocytoch, Kupfferových buniek a kanálikov zóna 3 môže byť detekovaná "péřové" hepatocytov dystrofia (spôsobil. Zrejme akumulácia žlčových kyselín), penové bunky obklopené zhluky mononukleárnych buniek. Nekróza hepatocytov, regenerácia a nodálna hyperplázia sú vyjadrené minimálne.

V portálových traktoch zóny 1 je detekovaná proliferácia duktulov kvôli mitogénnemu vplyvu žlčových kyselín. Hepatocyty sa transformujú do buniek žlčových kanálov a vytvárajú bazálnu membránu. Reabsorpcia žlčových zložiek bunkovými potrubiami môže byť sprevádzaná tvorbou mikrolitov.

Pri obštrukcii žlčovodov sa zmeny v hepatocytoch vyvíjajú veľmi rýchlo. Príznaky cholestázy sa objavujú po 36 hodinách, najprv sa pozoruje proliferácia žlčových ciest a neskôr sa objavuje fibróza portálnych traktov. Okolo 2 týždňov neskôr stupeň zmeny pečene už nie je závislý od trvania cholestázy. Žlté jazerá zodpovedajú ruptám interlobulárnych žlčovodov.

So vzostupnou bakteriálnou cholangitídou sa zisťujú zhluky polymorfonukleárnych leukocytov v žlčových kanáloch, ako aj v sínusochách.

Fibróza sa rozvíja v zóne 1. Pri vyriešení cholestázy dochádza k opačnému rozvoju fibrózy. Pri rozšírení fibrózy zóny 1 a pri fúzii oblastí fibrózy priľahlých zón, je zóna 3 umiestnená v kruhu spojivového tkaniva. Vzťah medzi pečeňovými a portálnymi žilami v počiatočných štádiách ochorenia sa nezmenil a bola narušená biliárna cirhóza. Pokračujúca periduktálna fibróza môže viesť k nezvratnému zmiznutiu žlčovodov.

Edém a zápal zóny 1 je spojený s žlčovými lymfatickými refluxmi a tvorbou leukotriénov. Môžu sa tu takisto pestovať teliatka. V periportálnych hepatocytoch farbenie s orseínom odhaľuje proteín viažuci medi.

Antigény HLA triedy I sa normálne exprimujú na hepatocytoch. Správy o expresii hepatocytov antigénov HLA triedy II sú rozporuplné. Tieto antigény chýbajú na povrchu hepatocytov u zdravých detí, ale sú zistené u niektorých pacientov s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou a autoimunitným poškodením pečene.

Pri dlhodobej cholestáze sa tvorí biliárna cirhóza. Polia vláknitého tkaniva v portálových zónach sa spájajú, čo vedie k zníženiu veľkosti lobulov. Prekrývajúca sa fibróza spája portálne trakty a centrálne oblasti, vyvíja sa nodulárna regenerácia hepatocytov. Pri biliárnej obštrukcii sa zriedkavo vytvára pravá cirhóza. Pri úplnej kompresii bežného žlčového kanálu s rakovinovým nádorom hlavy pankreasu umierajú pacienti pred regeneráciou uzliny. Biliárna cirhóza spojená s čiastočnou biliárnou obštrukciou je tvorená striktúrami žlčovodov a primárnou sklerotizujúcou cholangitídou.

Pri biliárnej cirhóze je pečeň väčšia a nasýtená zelená ako pri iných druhoch cirhózy. Uzlíky na povrchu pečene sú jasne vymedzené (nemajú formu "konzumovaného mora"). S vyriešením cholestázy sa fibróza portálových zón a akumulácia žlče pomaly zmiznú.

Pri elektrónovej mikroskopii sú zmeny v žlčových kanáloch nespecifické a zahŕňajú dilatáciu, edém, zhrubnutie a krvotvornosť, strata mikrovilov. Vakulizácia zariadenia Golgi, hypertrofia endoplazmatického retikula, proliferácia lyzozómov obsahujúcich meď v kombinácii s proteínom sú pozorované. Vezikuly okolo tubulov obsahujúcich žlč majú hepatocyty "svetlý" vzhľad so svetelnou mikroskopiou.

Všetky tieto zmeny sú nešpecifické a nezávisia od etiológie cholestázy.

Zmeny v iných orgánoch s cholestázou

Slezina je zväčšená a zhutnená kvôli hyperplázii retikuloendotelového systému a zvýšeniu počtu mononukleárnych buniek. V neskorom štádiu cirhózy sa objavuje portálna hypertenzia.

Obsah čriev je objemný a má odvážny vzhľad. Pri úplnej obštrukcii žlčových ciest sa pozoruje zmena farby výkalov.

Obličky sú edematózne, farbené žlčou. V distálnych tubuloch a zberných tubách sa nachádzajú valce obsahujúce bilirubín. Válce môžu byť bunkami infiltrované hojne, tubulárny epitel je zničený. Vyjadrený edém a zápalová infiltrácia spojivového tkaniva. Nie je pozorovaná tvorba jaziev.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],