Ateroskleróza: príčiny a rizikové faktory

Príznak ateroskleróza - aterosklerotický plát, ktorý obsahuje lipidy (intracelulárnu a extracelulárnu cholesterol a fosfolipidy), zápalové bunky (ako sú makrofágy, T-bunky), bunky hladkého svalstva, spojivového tkaniva (napríklad kolagén, glykosaminoglykánová, elastické vlákna), trombov a vápenatých usadenín , Všetky fázy aterosklerózy - od tvorby a rastu plaku komplikácií k - nájsť zápalové reakcie na poranenie. Predpokladá sa, že primárnou úlohou je poškodenie endotelu.

Ateroskleróza postihuje hlavne určité oblasti tepien. Non-Darcy alebo turbulentné prúdenie krvi (napr., V miestach arteriálna vetvenia stromu) endotelialnoi vedie k endoteliálny dysfunkcii a inhibuje tvorbu oxidu dusnatého, silný vazodilatačné a protizápalový faktor. Tento tok krvi tiež stimuluje endotelové bunky na produkciu adhéznych molekúl, ktoré priťahujú a viažu zápalové bunky. Rizikových faktorov aterosklerózy (ako je dyslipidémie, diabetes, fajčenie, hypertenzia), oxidačný stres faktory (napr superoxid radikály), angiotenzín II a systémová infekcia tiež inhibujú uvoľňovanie oxidu dusnatého a stimulujú tvorbu adhéznych molekúl, prozápalových cytokínov, proteíny gemotaksisa a vazokonstrikčný látky; presnejšie mechanizmy nie sú známe. Výsledkom je konsolidácia endotelu monocytov a T-buniek, je pohyb týchto buniek v subendoteliálním priestore, a stanovenie iniciačný miestnej vaskulárnej zápalové odozvy. Monocyty v subendotóliu sú transformované na makrofágy. Krvných lipidov, lipoproteínov obzvlášť nízkou hustotou (LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), tiež viazať na endoteliálne bunky, a oxiduje v subendoteliálním priestore. Oxidované lipidy a transformovanej makrofágy sú transformované do lipidových injekčnej penových buniek, ktoré je typické pre skoré aterosklerotických zmien (tak zvané mastné prúžky). Degradácia membrán červených krviniek, ktorý sa vyskytuje v dôsledku prasknutia vasa vasorum a krvácanie do plátu, môže byť významný zdroj lipidov v plakov.

Makrofágy produkujú prozápalové cytokíny, ktoré spôsobujú migráciu buniek hladkého svalstva zo strednej cievnej membrány, čo ďalej priťahuje a stimuluje rast makrofágov. Rôzne faktory stimulujú proliferáciu buniek hladkého svalstva a zvyšujú tvorbu hustého extracelulárneho matrixu. V dôsledku toho sa tvorí subendoteliálny vláknitý plát s vláknitým krytom pozostávajúcim z buniek hladkého svalstva intimu obklopených spojivovým tkanivom a intracelulárnymi a extracelulárnymi lipidmi. Proces podobný tvorbe kostného tkaniva vedie k kalcifikácii vagíny plaku.

Aterosklerotické plaky môžu byť stabilné alebo nestabilné. Stabilné plaky sa znižujú, zostávajú stabilné alebo rastú pomaly počas niekoľkých desaťročí, až kým nespôsobia stenózu alebo sa nestanú prekážkou. Nestabilné plaky sú náchylné na priamu eróziu, praskanie alebo prasknutie, čo spôsobuje akútnu trombózu, oklúziu a infarkt oveľa skôr ako stenóza. Väčšina klinických príhod je výsledkom nestabilných plakov, ktoré nedávajú významné zmeny na angiograme; Stabilizácia aterosklerotických plakov môže byť teda spôsob, ako znížiť morbiditu a mortalitu.

Elasticita vláknitého uzáveru a jeho odolnosť voči poškodeniu závisí od rovnováhy procesov tvorby kolagénu a jeho štiepenia. Roztrhnutie plaku sa vyskytuje ako dôsledok sekrécie metaloproteáz, katepsínov a kolagenáz aktivovanými makrofágmi v plaku. Tieto enzýmy lyžujú vláknité viečko, najmä okolo okrajov, čo spôsobuje zúženie kapsuly a eventuálne prasknutie. T bunky v plaku prispievajú k sekrécii cytokínov. Tieto látky inhibujú v bunkách hladkého svalstva syntézu a ukladanie kolagénu, ktoré zvyčajne posilňujú povlak.

Po roztrhnutí plaku jej obsah vstupuje do obehu krvi a spúšťa tvorbu trombu. Makrofágy tiež stimulujú tvorbu trombu v dôsledku produkcie tkanivového faktora, ktorý podporuje tvorbu trombínu in vivo. Nakoniec sa udalosti môžu rozvíjať podľa jedného z piatich scenárov:

• organizácia trombu a jeho začlenenie do plaku, čo vedie k zmene štruktúry jeho povrchu a rýchlemu rastu;
• rýchly rast trombu pred úplnou oklúziou cievy, čo vedie k akútnej ischémii príslušného orgánu;
• vývoj embólie trombom alebo jeho časťami;
• naplnenie plaku krvou, čo ju zvyšuje s rýchlou oklúziou cievy;
• vývoj embólie s obsahom plaku (inými ako trombotické hmoty), čo vedie k oklúzii viac distálnych ciev.

Plak stabilita závisí od mnohých faktorov, vrátane zloženia (pomer lipidu, zápalových buniek, buniek hladkého svalu, spojivového tkaniva a krvných zrazenín), stena namáhanie (pevnosť pneumatiky) hodnota, poloha a usporiadanie základných dosiek sú relatívne lineárne prietok krvi. Krvácanie do plátu môže hrať dôležitú úlohu pri vytváraní stabilného k nestabilnému plaku. V koronárnych artériách nestabilné plaky sú bohaté na makrofágy, veľký lipidovej jadro a tenké vláknité kapsule; zúžia lúmen nádoby o menej ako 50% a náhle sa rozpadajú. Nestabilná plaky v krčných tepien majú rovnaké zloženie, ale zvyčajne spôsobia problémy v dôsledku vývoja významné stenózy a uzáveru, bez prerušenia. Aterosklerotické plaky s nízkym rizikom majú silnejšiu kapsulu a obsahujú menej lipidov; často zúžia lumen cievy o viac ako 50% a vedú k rozvoju stabilnej angíny napätia.

Okrem anatomických vlastností samotného plaku závisí klinické dôsledky jeho pretrhnutia od rovnováhy prokoagulačnej a antikoagulačnej krvnej aktivity, ako aj pravdepodobnosti arytmií.

Bola navrhnutá infekčná hypotéza o vývoji aterosklerózy, ktorá vysvetľuje sérologický vzťah medzi infekciami (napríklad spôsobenými Chlamydia pneumoniae, cytomegalovírusom) a ischemickou chorobou srdca. Medzi perspektívne mechanizmy patria nepriame účinky chronického zápalu v systéme krvného riečiska, tvorba krížových protilátok a zápalová odpoveď cievnej steny v reakcii na infekčné patogény.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Rizikové faktory pre aterosklerózu

Existuje veľké množstvo rizikových faktorov. Niektoré faktory sa často vyskytujú súčasne, ako v metabolickom syndróme, ktorý sa stáva bežnejším. Tento syndróm zahŕňa obezitu, aterogénnu dyslipidémiu, hypertenziu, inzulínovú rezistenciu, predispozíciu k trombóze a všeobecné zápalové reakcie. Inzulínová rezistencia nie je synonymom metabolického syndrómu, ale možným kľúčovým odkazom v jeho etiológii.

Rizikové faktory pre aterosklerózu

Nemodificiruemыe

• Age.
• Rodinná anamnéza rannej aterosklerózy.
• Mužský pohlavie.

Dokázané zmeny

• Overená dyslipidémia (vysoký celkový cholesterol, LDL, nízka hladina HDL).
• Diabetes mellitus.
• Fajčenia.
• Arteriálna hypertenzia.

Modifikovateľné, je v štádiu štúdia.

• Infekcia spôsobená Chlamydia pneumoniae.
• Vysoký obsah C-reaktívneho proteínu.
• Vysoká koncentrácia LDL.
• Vysoký obsah HDL (LP vložte znak "alpha").
• Gipyergomotsistyeinyemiya.
• Giperinsulinemija.
• Hypertriglyceridémia.
• Polymorfizmus génov 5-lipoxygenázy.
• Obezita.
• Protrombotické stavy (napr. Hyperfibrinogénia, vysoký obsah inhibítora aktivátora plazminogénu).
• Renálne zlyhanie.
• Sedavý životný štýl

Predčasná ateroskleróza je ochorenie u príbuzných prvého stupňa príbuzenstva vo veku 55 rokov u mužov a až 65 rokov u žien. Nie je jasné, ako tieto faktory prispievajú, nezávisle od iných, často súvisiacich rizikových faktorov (napr. Diabetes, dyslipidémia).

Dyslipidémia (vysoký celkový cholesterol, LDL cholesterol a nízky počet HDL), vysoký krvný tlak a diabetes prispieva k progresii aterosklerózy a zvyšuje endoteliálny dysfunkcie a zápal v cievnom endotelu.

Pri dyslipidémii sa zvyšuje subendoteliálne množstvo a oxidácia LDL. Oxidované lipidy stimulujú syntézu adhéznych molekúl a zápalových cytokínov, môžu mať antigénne vlastnosti, iniciujú T-sprostredkovanú imunitnú odpoveď a zápal arteriálnej steny. HDL chráni proti rozvoju aterosklerózy transportom reverznej cholesterolu; môžu tiež chrániť transportom enzýmov antioxidačného systému, ktoré môžu neutralizovať oxidované lipidy. Úloha hypertriglyceridémie pri aterogenéze je zložitá a či má nezávislé, nezávislé od dyslipidémie ďalšiu hodnotu, je nejasná.

Arteriálna hypertenzia môže viesť k vaskulárnemu zápalu mechanizmom spojeným s angiotenzínom II. Posledné stimuluje endotelové bunky, bunky hladkého svalstva ciev a makrofágy k tvorbe pre-aterogénny prostredníka, vrátane prozápalových cytokínov, superoxid anióny, protrombotických faktorov, rastových faktorov a lektín oxidovaný LDL receptory.

Cukrovka vedie k tvorbe produktov glykolýzy, ktoré zvyšujú syntézu prozápalových cytokínov v endotelových bunkách. Oxidačný stres a kyslíkové radikály vytvorené pri diabete mellitus priamo poškodzujú endotel a podporujú aterogenézu.

Cigaretový dym obsahuje nikotín a iné chemické látky toxické pre vaskulárny endotel. Fajčenie, vrátane pasívnych, zvyšuje reaktivitu krvných doštičiek (prípadne podporujúcu trombózu krvných doštičiek) a obsah fibrinogénu v krvnej plazme a hematokrit (ktorý zvyšuje viskozitu krvi). Fajčenie zvyšuje množstvo LDL a znižuje HDL; vedie to aj k vazokonstrikcii, ktorá je obzvlášť nebezpečná pre tepny už zúžené kvôli ateroskleróze. Množstvo HDL sa zvyšuje na približne 6-8 mg / dl počas 1 mesiaca po ukončení fajčenia.

Hyperhomocysteinémia zvyšuje riziko aterosklerózy, aj keď nie tak vysoko ako vyššie uvedené rizikové faktory. Môže to byť dôsledok nedostatku kyseliny listovej alebo genetickej poruchy metabolizmu. Patofyziologický mechanizmus je neznámy, ale môže sa priamo vzťahujú k poškodeniu endotelu, stimulácia monocytov a T-buniek, zachytávanie LDL makrofágy a proliferáciu buniek hladkého svalstva.

Lipoproteín (a) je modifikovaná verzia LDL, ktorá má cysteínom obohatenú zónu homológnu s plazminogénom. Vysoký obsah môže predisponovať k aterotrombóze, ale mechanizmus je nejasný.

Veľké množstvo LDL, charakteristické pre diabetes mellitus, je veľmi aterogénne. Mechanizmus môže zahŕňať zvýšenú náchylnosť na oxidáciu a nešpecifické poškodenie endotelu.

Vysoký obsah SRV spoľahlivo predpovedá stupeň aterosklerózy, ale môže naznačovať pravdepodobnosť vývoja ischémie. Môže naznačovať zvýšené riziko roztrhnutia kapsuly aterosklerotického plátu, pokračujúcej ulcerácie alebo trombózy alebo zvýšenej aktivity lymfocytov a makrofágov. CPB sa môžu zúčastniť aterogenézy rôznymi mechanizmami, vrátane zhoršenia syntézy oxidu dusnatého a zvýšeným účinkom na angiotenzín typu-1 receptory, HEMO-traktantnye proteínov a adhezívnych molekúl.

Infekcie spôsobené S. Pneumoniae alebo iných činidiel (napr. Vírusy, vrátane HIV, a Helicobacter pylori), môže dôjsť k poškodeniu endotelu priamej expozície endotoxínu stimulačný systém alebo subendoteliálnych zápal.

Zlyhanie obličiek podporuje aterosklerózu niekoľkými spôsobmi, vrátane váhové hypertenzie a rezistencie na inzulín, čím sa znižuje množstvo apolipoproteín A-l a zvýšenie lipoproteínu (a), homocysteínu, fibrinogénu a SRV.

Protrombotické stavy zvyšujú pravdepodobnosť aterotrombózy.

Polymorfizmus 5-lipoxygenázy (delécií alebo radiacej alel) môže zosilniť ateroskleróza, zvyšuje syntézu leukotriénov v plaku, ktoré vedie k vaskulárnej odozvu a migráciu makrofágov a monocytov, čím sa zvyšuje subendoteliálnych zápalu a dysfunkcii.