Imuran

Imuran je imunosupresívny liek s aktívnou zložkou azatioprinu.

[1]

Indikácia Imuran

Používa sa v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi s imunosupresívnym účinkom - ako prostriedok na prevenciu odmietnutia v tele po transplantácii jednotlivých orgánov (srdca, obličiek alebo pečene), a okrem toho - znížiť potrebu prítomnosti v tele kortikosteroidov po transplantácii obličiek.

Ako monoterapeutický liek, buď súčasne s SCS alebo inými liekmi, sa často používa na liečbu nasledujúcich ochorení:

• reumatoidná artritída v závažnej miere;
• SCR;
• polymyozitída s dermatomyozitídou;
• Aktívna hepatitída autoimunitného typu v chronickom štádiu vývoja;
• vulgárny pemfigus;
• polyarteritis nodulárneho typu;
• hemolytická forma anémie autoimunitného pôvodu;
• refrakterná ITP chronického typu;
• Roztrúsená skleróza v relapsovej forme.

Formulár uvoľnenia

Vydanie v tabletách v množstve 25 kusov vo vnútri blistrového balenia. Vnútri skrinky sú 4 blistrové platne.

[2], [3]

Farmakodynamika

Azatioprin - derivát látky 6-MP, ktorý nemá žiadnu aktivitu, ale pôsobí ako antagonistu purínu, a to proces vyžaduje absorpciu imunosupresie cez bunku a následného intracelulárneho anabolizmu tvoriť vo svojich procesných prvkov NTS. Tieto zložky spolu s ďalšími rozkladných produktov (napr., Ribonukleotid 6-MP) inhibovať proces de novo purínové väzby, ako aj vzájomnú konverziu purínových nukleotidov. Okrem toho, NTG sú začlenené do nukleovej kyseliny, ktorá prispieva k posilneniu imunosupresívne vlastnosti tabliet.

Medzi ďalšie možné mechanizmy účinku: inhibícia väčšiny biosyntetických dráh v nukleových kyselín, ktoré, pretože tam je proliferácie oneskorenie buniek (tie bunky, ktoré sa podieľajú na amplifikáciu a stanovenie imunitnej odpovede).

Vzhľadom na tento mechanizmus vplyvu sa liečivý účinok užívania tabliet rozvíja po niekoľkých týždňoch alebo dokonca mesiacoch.

Ako metylnitroimidazol (produkt dezintegrácie azatioprinu, a nie 6-MP) nebol úplne objasnený. Ale v jednotlivých systémoch ovplyvňuje stupeň aktivity azatioprínovej látky v porovnaní s prvkom 6-MP.

[4]

Farmakokinetika

Indexy 6-MP a azatioprinu v plazme nemajú jasnú zhodu medzi účinnosťou lieku alebo toxicitou lieku.

Absorpcie.

Azatioprín sa absorbuje variabilne a nie úplne. Priemerná biologická dostupnosť 6-MP prvku s 50 mg liekov je 47% (rozsah v rozmedzí 27-80%). Absorpčný objem je jednotný v celom tráviacom trakte (zahŕňa žalúdok spolu so slepým a tenkým črevom). Avšak index absorpčného objemu 6-MP po použití azatioprinu je variabilný, takže sa môže líšiť v rôznych miestach absorpcie. Najvyššia v tomto prípade bude absorpcia v tenkom čreve, mierna v žalúdku a najnižšia v slepej čreve.

Hoci neboli vykonané žiadne testy na účinky potravín počas používania azatioprinu, farmakokinetické parametre 6-MP boli vykonané, ktoré sa týkajú azatioprinu. Priemerná hodnota relatívnej biologickej dostupnosti 6-MP prvku sa po konzumácii mlieka alebo jedla zníži o približne 26% v porovnaní s odmietaním k jedlu v noci. Nestabilita 6-MP látky vo vnútri mlieka je spôsobená xantín oxidázou (30% rozpad v polhodinovom období). Je potrebné piť tablety najmenej 60 minút pred jedlom / jedlom alebo po 3 hodinách.

Distribution.

Rovnovážna hodnota dávkovacieho objemu lieku nie je známa. Jeho priemerná hodnota rovnovážnej (± štandardná odchýlka pravdepodobnosti) prvku je rovná 6-MP 0,9 ± 0,8 l / kg, aj keď toto číslo môže byť podceňovať, pretože zložky 6-MP je distribuovaný nielen v pečeni a v celom tele ,

Pri požití alebo intravenóznom vstreknutí liekov sú koncentrácie 6-MP zložky vo vnútri CSF dostatočne nízke alebo vo všeobecnosti malé.

Metabolické procesy.

Azatioprín počas in vivo testov sa rozpadá pomerne rýchlo pod vplyvom látky GST, ktorá sa transformuje na 6-MP, rovnako ako metylnitroimidazol. 6-MP prvok rýchlo preniká cez bunkovú membránu, a prechádzajúcej ďalej cez cesty viacúrovňových prechádza rozsiahlou biotransformáciou previesť na aktívne a neaktívne produkty rozkladu (je potrebné poznamenať, že v tomto prípade žiaden enzýmu nie je považovaný za dominantný). V súvislosti s komplexným metabolizmom, inhibíciou jedného enzýmu, nie je možné vysvetliť všetky existujúce prípady miernych účinkov alebo silnej myelosupresie.

Najčastejšie pre metabolizmus 6-MP látky alebo jej následných degradačných produktov sú enzýmy: TPMT s xantín oxidázou, ako aj GFRT a IMPDG. Iné enzýmy, ktoré sa podieľajú na tvorbe aktívnych a neaktívnych produktov rozpadu, sú GMF, ktoré prispievajú k tvorbe NTG, rovnako ako ITF-ase.

Azatioprinová zložka sa tiež metabolizuje aldehydoxidázou, ktorá tvorí prvok 8-hydroxyazatioprínu, ktorý môže mať účinnosť liečiva. Súčasne existuje mnoho produktov rozpadu neaktívnych typov, ktoré sa vytvárajú inými spôsobmi.

Existuje dôkaz, že génový polymorfizmus (gény, ktoré kódujú rôzne enzýmové systémy zapojené do metabolizmu účinnej látky LS) je schopný predpovedať vedľajšie účinky používania tabliet.

Vylučovanie.

Keď sa použije 100 mg  ³⁵ -azatioprinu, približne 50% rádioaktivity sa vylučuje spolu s močom a ďalších 12% - s výkalmi po 24 hodinách. Vo vnútri moču je hlavným prvkom často oxidovaný produkt degradácie tiomočoviny, ktorý nemá aktivitu. Menej ako 2% látky sa vylučuje spolu s močom vo forme 6-MP alebo azatioprinu. Azatioprín má vysokú hladinu vylučovania s celkovou klírensou 3 litre za minútu u dobrovoľníkov. Čo sa týka klírensu v obličkách alebo polčasu zložky - žiadne informácie. Vôľa člen 6 v-IP obličiek, a jeho polčas období sú v tomto poradí rovná 191 ml / min / m ²  a 0,9 hodiny.

[5], [6]

Dávkovanie a podávanie

Tablety sa konzumujú najmenej 20 minút pred jedlom alebo po 3 hodinách (mlieko obsahuje aj mlieko).

Dospelí pacienti v prípade transplantácie orgánov.

S prihliadnutím na režim imunosupresie v prvý deň liečby je povolené užívať až 5 mg / kg denne pomocou 2-3 metód. Veľkosť udržiavacej dávky je 1-4 mg / kg / deň a je predpísaná, berúc do úvahy hematologickú toleranciu organizmu, ako aj klinický obraz stavu pacienta.

Testované indikácie ukazujú, že liečba liekom Imuran by mala byť dlhá bez určeného časového rámca, dokonca aj pri užívaní liekov v malých dávkach, pretože existuje pravdepodobnosť odmietnutia transplantovaného orgánu.

Rozmery dávok na liečbu roztrúsenej sklerózy.

Pri alternatívnej forme roztrúsenej sklerózy multiplex (relapsujúci typ) sa má podať 2 - 3 mg / kg / deň. Aby liečba fungovala, možno budete musieť užiť liek dlhšie ako 12 mesiacov. Začať dohliadať na progresiu patológie je možné po uplynutí 2 rokov terapeutického kurzu.

Rozmery dávok s inými patologiami.

Štandardná počiatočná veľkosť dávka je 1,3 mg / kg / deň, ale malo by byť uvedené, s ohľadom na klinickej odpovede (zdá sa, po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch liečby), a spolu s týmto toleranciou hematologickej.

Po vývoji účinku lieku sa vyžaduje zníženie udržiavacej dávky na minimálnu veľkosť údržby. Ak po uplynutí 3 mesiacov nedôjde k zlepšeniu, je potrebné rozhodnúť o vhodnosti používania liekov.

Veľkosť udržiavacej dávky liečiva je v rozmedzí 1-3 mg / kg / deň. Presnejšia dávka závisí od individuálnej reakcie pacienta, jeho stavu a hematologickej tolerancie.

Deti.

Rozsah dávok detí na prevenciu vzniku odmietnutia po transplantácii orgánov sa nelíši od dospelých.

[9]

Používajte Imuran počas tehotenstva

Keď sa obličky transplantujú na ľudí s zlyhaním obličiek, s ktorými sa Imuran užíva, pozoruje sa zvýšenie plodnosti u žien i mužov.

Je zakázané predpisovať tablety tehotným ženám bez toho, aby sa najprv posúdil pomer prínosu a rizika ich užívania.

Neexistujú žiadne jednoznačné informácie týkajúce sa teratogénnosti liekov u ľudí. Testy na zvieratách ukazujú, že použitie lieku počas organogenézy spôsobuje vývoj vrodených anomálií s rôznym stupňom závažnosti. Tak ako v prípade užívania iných cytotoxických liekov, počas užívania drogy jedným zo sexuálnych partnerov by obidva mali používať kvalitné antikoncepčné prostriedky.

Existujú informácie o predčasnom pôrode a narodení dojčiat s nízkou hmotnosťou, keď žena užívala liek počas tehotenstva, najmä pri kombinácii s SCS. Okrem toho existujú údaje o prípadoch potratov po aplikácii imúru matkou alebo otcom.

Vyskytol sa tiež významný prenos účinnej zložky s jej produktmi rozpadu od matky k dieťaťu cez placentu.

Niektoré dojčatá, ktorých matky používali liek počas tehotenstva, vyvinuli trombocytopéniu a leukopéniu. V tejto súvislosti je potrebné pozorne sledovať hladiny krvi u tehotných žien.

Ak je to možné, je potrebné zabrániť užívaniu tabliet počas tehotenstva, pretože liek môže mať negatívny vplyv na plod. Je tiež zakázané predpisovať ju tehotným ženám trpiacim reumatoidnou artritídou. Pri rozhodovaní o tom, či užívať drogy počas tehotenstva alebo v prípade koncepcie už v priebehu liečby, je potrebné okamžite upozorniť pacienta na vysokú pravdepodobnosť rizika pre dieťa.

Dojčiace matky si musia byť vedomé toho, že po užití lieku 6-MP prvok preniká do materského mlieka. Preto sa odporúča upustiť od dojčenia v čase užívania drog.

Kontraindikácie

Medzi kontraindikáciami: prítomnosť precitlivenosti na 6-MP, ako aj azatioprín a ďalšie zložky lieku. Nemôžete predpísať liek aj pre deti trpiace roztrúsenou sklerózou.

[7]

Vedľajšie účinky Imuran

Užívanie tabliet je schopné vyvolať vývoj niektorých vedľajších účinkov:

• komplikácie invazívneho alebo infekčného typu: často ľudia po transplantácii orgánov liečených Imuranom v kombinácii s inými imunosupresormi vyvíjajú mykotické, vírusové alebo bakteriálne infekcie. Niekedy sa u pacientov zvyšuje citlivosť s ohľadom na baktérií a vírusov, húb (ktorý zahŕňa stupeň infekcie u ťažkých a atypických poruchy spôsobené vírusmi ovčích kiahní, herpes zoster a iné infekčné kmene). Subkortická encefalopatia progresívneho typu, spojená s vírusom JC, bola zaznamenaná samostatne;
• benígne a malígne nádory typu (tu tiež súčasťou cysty polypy), nádory sa občas vyskytne, vrátane melanómu (a ďalších typov rakoviny kože), NHL, sarkómov (vrátane sarkómov a ďalšie druhy), rakovina krčka maternice, a okrem toho, akútna štádiu myeloidnej leukémie, ako aj myelodysplázie. Pravdepodobnosť výskytu NHL a iných nádorov, ako sú malígne (väčšinou rakoviny kože), krčka maternice, rakovina alebo sarkóm zvyšuje u ľudí, ktorí sú liečení pomocou imunosupresív, a to najmä po transplantácii orgánov. Z tohto hľadiska by sa liečba mala vykonávať v minimálne účinných dávkach. Zvyšujú pravdepodobnosť NHL u ľudí s reumatoidnou artritídou, forma užívania imunosupresív, s najväčšou pravdepodobnosťou je spojené so samotným ochorením;
• lymfatická a systémová cirkulácia: často sa pozoruje leukopénia alebo potlačenie funkcie kostnej drene. Dochádza často k tvorbe trombocytopénie. Niekedy je anémia. Občas existuje pancytopénia, anémia megaloblastického alebo aplastického typu, ako aj agranulocytóza a erytroidná hypoplázia. Najmä tieto poruchy sú typické pre ľudí s tendenciou rozvíjať myelotoxicitu - napríklad u ľudí s nedostatkom prvku TPMT a okrem zlyhania obličiek / pečene. Okrem toho sa takéto poruchy môžu vyvinúť u tých, ktorí v kombinácii s alopurinolom neznížili dávku Imuranu. Počas liečby sa zistilo vytvrdzovateľné zvýšenie objemu erytrocytov (v závislosti od veľkosti dávky), ako aj zvýšenie obsahu hemoglobínu vo vnútri erytrocytov. Spolu s tým boli zaznamenané zmeny v megaloblastickom type medulárnej funkcie, aj keď nerovnosti v ťažkej forme sa rozvíjajú pomerne zriedkavo;
• Poruchy imunitného systému: niekedy sa vyskytujú reakcie neznášanlivosti. Existuje TEN alebo Stevens-Johnsonov syndróm. Pravidelné užívanie tabliet spôsobuje vývoj určitých klinických prejavov, ktoré sú príznakmi precitlivenosti. Medzi nimi, vracanie, zimnica, závraty, hnačka, pocit malátnosť, nevoľnosť, vyrážka, stavu horúčka, vaskulitída s exantém, a navyše, s myalgia artralgia, funkčných renálnych / pečeňových porúch, zníženie krvného tlaku a cholestázy. Často často po opakovanej aplikácii liekov sa tieto vedľajšie účinky objavili opäť. Často okamžité stiahnutie liekov a (ak je to potrebné) udržiavanie podporných liečebných činností pomohlo pacientovi zotaviť sa. Pri vývoji ďalších významných zmien v tele sa úmrtia zaznamenali sporadicky. Ak sa u pacienta prejavuje neznášanlivosť, je potrebné starostlivo posúdiť uskutočniteľnosť pokračovania liečby;
• lézie v pľúcach, rovnako ako hrudník: poznámka o vývoji liečiteľnej pneumonitídy;
• lézie v zažívacom trakte: často dochádza k nevoľnosti (to sa dá vyhnúť jedlom po jedle). Niekedy vzniká pankreatitída. Jediná divertikulitída alebo kolitída je pozorovaná, rovnako ako perforácia čriev po transplantácii orgánu a hnačka v ťažkej forme u jedincov s črevnými zápalmi;
• pečene a žlčových ciest funkcie niekedy dochádza, pravdepodobne spojená s prejavmi precitlivenosti porúch v pečeňové cholestázou alebo (v prípade výskytu týchto porúch zvyčajne normálny stav po stiahnutí PM). Občas sa vyvíja život ohrozujúce poškodenie pečene (s chronickým podávaním liekov, najmä po transplantácii orgánov). Histologické testy ukazujú hepatickú purpurou, zväčšenie sínusov a okrem toho trombózu a nodulárnu hyperpláziu regeneratívneho typu. Vyskytli sa prípady, kedy zrušenie podávania lieku Imuran spôsobilo prechodné alebo stabilné zlepšenie histologických prejavov v oblasti pečene. Hepatotoxické vlastnosti sa prejavujú vo forme zvýšených hodnôt bilirubínu, APF a krvných sérových transamináz;
• porážka subkutánnej vrstvy a kože: príležitostne sa objavuje alopécia. Často takéto porušovanie zmizlo samo osebe, dokonca aj za podmienok pokračujúcej liečby. Nebolo možné nájsť 100% vzťah medzi užívaním liekov a rozvojom alopécie;
• Iné poruchy a symptómy: rozvoj arytmia, meningitída, výskyt bolesti hlavy, parestézia, výskytu lézií na pier a úst, zhoršenie toku ochorenia, ako je dermatomyozitída alebo ťažká myasténia, a poruchy chuti alebo čuchové receptory.

[8]

Predávkovať

Medzi príznaky predávkovania: výskyte vredov v hrdle, a okrem krvácanie modrín a infekcie - to sú hlavné príznaky intoxikácie liečivá, ktoré boli vyvinuté v súvislosti s potlačením funkcie kostnej drene. Maximálny dopad nastane po uplynutí 9-14 dní. Podobné príznaky sa často vyskytujú pri chronickej otravy, ako v dôsledku akútnych. Existujú informácie o obete, ktorý užíval jednu dávku 7,5 gramov lieku. Výsledkom bolo okamžité vracanie s nevoľnosťou a hnačkou. Ďalší vývoj leukopénie a poruchy funkcie pečene. Pri zotavovaní neboli žiadne komplikácie.

Keďže liek nemá protilátku, musíte starostlivo monitorovať krvný obraz a vykonávať podporné postupy všeobecnej povahy. Takéto aktívne opatrenia, ako je použitie aktívneho uhlia, sa môžu ukázať ako neúčinné, ak sa neprijmú v priebehu prvej hodiny po otrave.

Podporná liečba sa vykonáva v súlade so stavom obete, ako aj s národnými odporúčaniami pre liečbu intoxikácie.

Neexistujú žiadne informácie o tom, ako je účinná dialýza v prípade otravy liekmi, ale je známe, že azatioprin je čiastočne dialyzovaný.

[10], [11]

Interakcie s inými liekmi

Vakcína.

Imunosupresívne vlastnosti lieku môžu mať atypický a potenciálne negatívny vplyv na účinnosť živých vakcín, a preto je zakázané očkovanie ľudí, ktorí sú liečení Imuranom.

Môže existovať slabá odpoveď na neživé očkovacie látky - toto bolo zaznamenané u vakcíny proti hepatitíde B typu B počas injekcie u ľudí, ktorí sú liečení, kombinovaním lieku s GCS.

Výsledky pre malé klinických skúšok ukázali, že, keď je prijímacia jednotka dávkovanie lieku dávkovanie dochádza k porušeniu reakciu organizmu na injekciu polyvalentné pneumokokovej vakcíny (pod odhad na základe priemernej hodnoty špecifického typu anticapsular protilátok).

Kombinácia lieku s inými liekmi.

Ribavirín.

Ribavirín inhibuje enzým IMPDG, čo vedie k zníženiu množstva aktívneho 6-TGN. Počas kombinovaného používania lieku Imuran s týmto liekom sa pozoroval vývoj myelosupresie v ťažkej forme. Z tohto dôvodu je zakázané kombinovať tieto lieky.

Myelosupresory s cytostatikami.

Odporúča sa vyhnúť sa kombinovanému používaniu liekov s liekmi, ktoré majú myelosupresívne vlastnosti (napríklad penicilamín), ako aj s cytostatikami. Existujú informácie o vývoji závažných hematologických porúch pri použití lieku s ko-trimoxazolom.

Existujú aj údaje o pravdepodobnom výskyte hematologických abnormalít počas kombinovaného používania azatioprinu s ACE inhibítormi.

Dá sa tiež očakávať zosilnenie myelosupresívnych vlastností indometacínu s cimetidínom v prípade kombinovanej liečby Imuranom.

Allopurinol s thiopurinolom a oxypurinolom.

Aktivita xantín oxidázy je inhibovaná vyššie uvedenými látkami, čo vedie k zníženiu stupňa konverzie bioaktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na kyselinu 6-tiokarovú, ktorý nemá biologickú aktivitu. Preto pri kombinácii vyššie uvedených liekov s dávkami azatioprinu alebo 6-MP by sa tieto dávky mali znížiť o 25%.

Aminosalicyláty.

Existuje dôkaz, že deriváty aminosalicylátov in vitro, ako aj in vivo (ako je meslazín s olsalazínom alebo sulfosalazínom) inhibujú enzým TPMT. Z tohto dôvodu je pri kombinácii s týmito zložkami potrebné vziať do úvahy možnú potrebu znížiť dávku lieku Imuran.

Metotrexát.

Orálny príjem látka 20 mg / m ^2, zvýšenie priemernej 6-MP v moči približne 31%, a metotrexát intravenózna injekcia 2 alebo 5 g / m ² sa zvýšila, tieto hodnoty v tomto poradí o 69% a 93%. V tomto ohľade je pri použití azatioprinu v kombinácii s metotrexátom vo veľkej dávke potrebné upraviť dávky liečiva na udržanie potrebného počtu bielych krviniek.

Účinok lieku na iné lieky.

Anticoagulants.

Existujú informácie o potlačovaní antikoagulačných účinkov acenokumarolu a warfarínu v kombinácii s azatioprinom. To môže vyžadovať užívanie antikoagulancií pri vyšších dávkach. V tomto ohľade je pri kombinácii údajov o liekoch potrebné starostlivo sledovať indikácie koagulačných vzoriek.

Podmienky skladovania

Imuran je uchovávaný mimo dosahu detí pri teplote nepresahujúcej 25 ° C.

[12], [13]

Špeciálne pokyny

recenzia

Imuran má skôr zmiešané recenzie. Existujú pacienti, ktorí užívali liek na odstránenie ochorení autoimunitného pôvodu a boli úplne spokojní s účinkom lieku. Poznamenali tiež, že neexistujú závažné nežiaduce reakcie (v porovnaní s použitím hormonálnych liekov). Existuje však aj ďalšia skupina pacientov, ktorí drogu úplne nepomohli, a preto prešli na používanie iných liekov.

Treba poznamenať, že Imuran je indikovaný na odstránenie dostatočne závažných ochorení, preto môže byť vymenovaný výhradne kvalifikovaným odborníkom, ktorý má skúsenosti s liečbou takýchto porúch. V súvislosti s tým je samovzdelanie s týmto liekom zakázané kategoricky zaujať. Pred vymenovaním drogy sa vyžaduje, aby podstúpil komplexné vyšetrenie, podľa výsledkov ktorého lekár určí vhodnosť použitia tejto drogy.

[14]

Čas použiteľnosti

Imuran sa môže používať v období piatich rokov po uvoľnení lieku.

[15], [16]