Diagnóza monogénnych porúch

Monogénne defekty (stanovené jedným génom) sa pozorujú častejšie ako chyby chromozómov. Diagnóza ochorení zvyčajne začína analýzou klinických a biochemických údajov, rodokmeň probandu (osoba, ktorá najprv objavila chybu), druh dedičstva. Monogénne ochorenia môžu mať autozomálne dominantné, autozomálne recesívne a X-viazané typy dedičnosti. Bolo identifikovaných viac ako 4000 monogénnych porúch.

Autozomálne dominantné poruchy. Dominantné choroby sú dedičné ochorenia, ktoré sa prejavujú v heterozygotnom stave, tj v prítomnosti iba jedného anomálneho génu (mutantnej alely). Pri ochoreniach s autozomálnym dominantným typom dedičnosti sú charakteristické tieto charakteristiky.

• Každý ovplyvnený jeden z rodičov (s výnimkou mutácií, ktoré vznikli de novo ).
• V postihnutej osobe, ktorá je ženatá so zdravým manželom, priemerne polovica detí je chorá a druhá polovica je zdravá.
• U zdravých postihnutých detí sú vlastné deti a vnúčatá zdravé.
• Muži a ženy sú postihnuté rovnakou frekvenciou.
• Táto choroba sa prejavuje v každej generácii.

Autozomálne recesívne poruchy sa klinicky prejavujú iba v homozygotnom stave, to jest, ak existuje mutácia v oboch alelách tohto genetického miesta. Pri ochoreniach s autozomálnym recesívnym typom dedičnosti sú charakteristické tieto charakteristiky.

• Narodenie choré dieťa v fenotypovo normálnych rodičov znamená, že otec aj matka sú heterozygotná pre abnormálne gén [štvrtina z ich detí budú ohromení (homozygotná pre abnormálne gén), tri štvrtiny - Zdravie (dve štvrtiny heterozygotov, homozygoti pre štvrtinu normálneho génu)].
• Keď osoba vstúpi do manželstva s recesívnou chorobou a osoba s normálnym genotypom, všetky svoje deti budú fenotypicky zdravé, ale heterozygotné pre patologický gén.
• Keď sa pacient a heterozygotný nosič oženi, polovica ich detí bude chorá, polovica zdravá, ale heterozygotná pre patologický gén.
• Keď sa dvaja pacienti s rovnakým recesívnym ochorením oženili, všetky ich deti budú choré.
• Muži a ženy sú postihnuté rovnakou frekvenciou.
• Heterozygotní jedinci sú fenotypicky normálni, ale sú nosičmi jednej kópie mutantného génu.

X-spojených porúch. Keďže chybné gény sú umiestnené na chromozóme X, klinické prejavy a závažnosť ochorenia sú u mužov a žien rozdielne. U žien existujú dva chromozómy X, takže môžu byť heterogénne alebo homozygotné pre mutantný gén, a preto pravdepodobnosť vzniku ochorenia v nich závisí od jeho recesie / dominancie. U mužov iba jeden chromozóm X, takže v každom prípade zdedili patologické génové ochorenie bez ohľadu na recesívnosť alebo dominanciu defektného génu.

Pre dominantné dedičstvo viazané na X sú charakteristické nasledujúce charakteristiky.

• Ovplyvnené muži prenášajú chorobu na všetky svoje dcéry, nie však na svojich synov.
• Heterozygózne ženy prenášajú chorobu na polovicu svojich detí bez ohľadu na pohlavie.
• Homozygotné ženy prenášajú chorobu na všetky svoje deti.

Pre X-viazané recesívne dedičné vlastnosti sú charakteristické nasledujúce vlastnosti.

• Takmer výlučne muži sú chorí.
• Táto mutácia sa vždy prenáša cez heterozygotnú matku, ktorá je fenotypicky zdravá.
• Chorný človek nikdy neprenáša chorobu svojim synom.
• Všetky dcéry chorého človeka budú heterozygotné nosiče.
• Ženská nosička vysiela túto chorobu na polovicu svojich synov, žiadna z jej dcér nebude chorá, ale polovica z nich bude nosičom.

Na diagnostiku monogénnych dedičných ochorení sa používajú metódy priamej a nepriamej diagnostiky DNA. Použitie priamych diagnostických metód je možné len pre klonované gény so známym nukleotidovým reťazcom kódujúcej DNA s plnou dĺžkou. Pri použití priamych metód (DNA sondy, PCR) je predmetom molekulárnej analýzy samotný gén, presnejšie mutácia tohto génu, ktorého identifikácia predstavuje hlavnú výskumnú úlohu. Použitie tohto prístupu je obzvlášť účinné v prítomnosti presných informácií o povahe, frekvencii a lokalizácii najbežnejších (frekvenčne dominantných) mutácií príslušných génov. Hlavnou výhodou priamej metódy je vysoká až 100% presnosť diagnostiky.

Napriek tomu existuje veľké množstvo monogénnych dedičných ochorení, u ktorých nie sú zavedené mutácie alebo neboli nájdené hlavné (najčastejšie, najčastejšie) mutácie v študovaných populáciách. Navyše, pri takmer všetkých monogénnych ochoreniach existujú popri hlavných mutáciách početné menej závažné (zriedkavé) mutácie. Nakoniec existuje vždy možnosť prítomnosti neznámych mutácií u pacienta, čo neumožňuje použitie priamych metód. V takýchto prípadoch sa používajú nepriame (nepriame) metódy molekulárnej diagnostiky. Nepriamy prístup je založený na detekcii polymorfných markerov spojených s genómom, prostredníctvom ktorých sa vykonáva identifikácia chromozómov nesúcich mutantný gén vo vysokorizikových rodinách, to znamená rodičov pacienta a jeho najbližšej rodiny.

Väčšina najbežnejších monogénnych defektov sa prejavuje metabolickými poruchami. Preto bola vyvinutá nasledujúca klasifikácia monogénnych dedičných metabolických ochorení a odporúčaná na použitie vedeckou skupinou WHO.

• Hereditné poruchy metabolizmu aminokyselín.
• Dedičinové poruchy metabolizmu uhľohydrátov.
• Hereditné poruchy metabolizmu lipidov.
• Dedičné poruchy steroidnej výmeny.
• Hereditné poruchy výmeny purínov a pyrimidínov.
• Hereditné poruchy výmeny spojivového tkaniva.
• Hereditné poruchy výmeny hemu a porfyrínov.
• Dedičinové metabolické poruchy v erytrocytoch.
• Dedičinové metabolické poruchy.
• Dedičinové poruchy metabolizmu bilirubínu.
• Dedičné poruchy absorpcie v zažívacom trakte.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],