Endoteliálna dysfunkcia u pacientov so psoriázou a statínmi

Psoriáza je jedným z najdôležitejších medicínskych a sociálnych problémov modernej dermatológie. Význam tejto choroby je spôsobený jej vysokou populačnou frekvenciou (2-3%), systémovými prejavmi, otrasom tradičnej terapie, výrazným znížením kvality života pacientov.

Psoriáza je chronická rekurentná dermatóza multifaktorovej povahy charakterizovaná hyperproliferáciou a porušovaním diferenciácie epidermálnych buniek, zápalovou reakciou v dermis. Ochorenie sa vyznačuje častým poškodením kĺbov a možným účinkom na patologické procesy iných orgánov (srdce a krvné cievy, oči, črevá, obličky). Veľká pozornosť tejto chorobe je dôsledkom nielen vysokej špecifickej závažnosti dermatózy medzi inými kožnými ochoreniami, ale aj nárastu chorobnosti, nárastu prípadov ťažkého priebehu, zranenia mladých ľudí a ranej invalidity pacientov.

Psoriáza je dnes považovaná za imunitne sprostredkované zápalové ochorenie kože. Imunologické mechanizmy sú typu Th-1, v ktorom je bunková odozva v sprievode expresie interferónu (IFN) y, faktor nekrotizujúci nádory (SIF), a výroba interleukíny (IL), 1, 2, 6, 8, 17 a tak ďalej. D.

Pacienti s rôznymi imunitne sprostredkovaných ochorení, vrátane psoriázy, majú vysoké riziko "System" komorbidity, napríklad kardiovaskulárne ochorenia (CVD), obezita, diabetes, lymfóm, roztrúsená skleróza. Takmer polovica pacientov s psoriázou starších ako 65 rokov má 2-3 komorbidné ochorenia. U psoriázy je väčšia pravdepodobnosť než u bežnej populácie, existujú súčasné kardiovaskulárne ochorenia (takmer u 39% pacientov.) - vysoký krvný tlak (1,5 krát väčšia pravdepodobnosť), ischemickou chorobou srdca, atď u 14% pacientov s psoriázou mladé prihláseného súbežnú kardiovaskulárne -sosudistaya patológie v rôznych arytmií, srdcové malé anomálie (prolaps mitrálnej chlopne, abnormálne leží akordov), arteriálna hypertenzia.

Veľká štúdia o prevalencii KVCH študovala 130 000 prípadov pacientov s psoriázou. Pri ťažkej psoriáze sa zistila arteriálna hypertenzia u 20% (v kontrolnej skupine - u 11,9%), u diabetikov 7,1% (v kontrolnej skupine - 3,3%), obezity u 20,7% v 13,2%), hyperlipidémia - u 6% pacientov (u kontrolných pacientov - 3,3%). Pri psoriáze je vyššie percento fajčiarov - 30,1 (v kontrole - 21,3%). Pri ľahšom prietoku dermatózy sú rozdiely v porovnaní s kontrolou menej výrazné, ale zostali štatisticky významné. Podobné údaje boli získané pri analýze pacientov s psoriázou v štúdii EXPRESS-II s infliximabom]. Incidencia diabetes mellitus bola 9,9%, arteriálna hypertenzia 21,1%, hyperlipidémia 18,4%, výrazne vyššia ako celková populácia. Bolo zistené niekoľko mechanizmov zvýšenia krvného tlaku pri psoriáze. Najprv bola zaznamenaná vyššia produkcia keratinocytov endotelínu-1, účinného vazokonstrikčného faktora. Po druhé, zvýšená hladina oxidácie voľných radikálov pri psoriáze vedie k narušeniu endotelovej funkcie a biologickej dostupnosti NO.

Európski vedci na základe retrospektívnych údajov tvrdia, že psoriáza je nezávislým rizikovým faktorom infarktu myokardu. Mladí pacienti so závažnými prejavmi psoriázy majú najväčšie riziko infarktu myokardu. Zaznamenalo sa zvýšenie rizika úmrtia CVD o 50% u mladých ľudí trpiacich psoriázou. Dĺžka života týchto pacientov je nižšia ako u zdravých jedincov: muži - 3,5 roka, ženy - 4,4 roka.

Psoriáza je sprevádzaná nárastom srdcovej frekvencie, a to v priebehu dňa aj v noci, podľa monitorovania holterov, supraventrikulárnych porúch rytmu. Pri ťažkej psoriáze sa vyvíja hyperkoagulačný stav.

Krvné doštičky sa prilepia k aktivovaným endotelovým bunkám, vylučujú množstvo prozápalových cytokínov a vytvárajú základ pre skoré vytvorenie aterosklerotického plaku pri psoriáze.

Predpokladá sa, že vývoj ďalšími chorobami, s najväčšou pravdepodobnosťou, na základe všeobecnosť patogenézy kombinovaných ochorení a nezávisí na ekonomických faktoroch, prístup k zdravotnej starostlivosti, a ďalšie. Zápal hrá kľúčovú úlohu v patogenéze mnohých chronických systemickom zápalovom ochorení, vrátane psoriázy, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus , ako aj pri vývoji aterosklerózy. Moderné doktrína psoriázou závažného patogenetické úlohu chronický zápal, ktorý, spolu s imunopatologickej patogenetické "zložky" (imunopatologickej povahy zápalu) vedie k metabolických a cievnych chorôb.

Podľa klinických štúdií, lupienka sa ako celok môže byť rizikový faktor pre vznik aterosklerózy, čo je v súlade so známym zastúpením účasti chronickej systémového zápalu pri rozvoju ochorenia. Klinické a experimentálne štúdie ukázali, že kľúčovú úlohu v rozvoji aterosklerózy a psoriázy výhodou hrať rovnaké cytokíny (IL-1, -6, TNF a a m. P.). Príčina lupienky spojenie s aterosklerózou zostáva predmetom vedeckej debaty, ale pri týchto patologických stavov, môže dôjsť k aktivácii generalizované nešpecifickej zápal a poškodenie endotelu reaktívne voľné radikály podľa oxidovaných lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), vysokým hydrostatickým tlakom, hyperglykémia a tak ďalej. N. Poruchou funkcie endotel je jedným zo všeobecných mechanizmov patogenézy mnohých chorôb, čo vedie k zrýchlenému vývoju angiopatia, ateroskleróza t. D.

V literatúre existuje málo informácií o funkčnom stave vaskulárneho endotelu pri psoriáze. Pacienti s psoriázou mužov nájdených zvýšenie aktivity Willebrandov faktor, endothelinu, I, najmä v pokročilom procese a v kombinácii s metabolickým syndrómom. Endoteliálny dysfunkcie u pacientov so psoriázou a hypertenzia je pravdepodobne z dôvodu porušenia činnosti oxidatívneho metabolizmu L-arginínu a zníženie biologickej dostupnosti sa zdá N0 a vysoký stupeň inaktivácie, stavu oxidačného stresu a antioxidačné porušenie stave. U pacientov so psoriázou, podľa ultrasonografia, narušenie funkcie endotelu, zahustený intima-media vrstvy v porovnaní so zdravými jedincami, čo naznačuje, že psoriáza je nezávislý rizikový faktor pre subklinické aterosklerózy.

Poškodenie endotelu môže byť výsledkom pôsobenia rôznych faktorov vrátane zvýšených hladín homocysteínu, LDL, inzulínovej rezistencie atď., Ich hladina koreluje s endoteliálnou dysfunkciou. Kumulované klinické a štatistické údaje štúdií potvrdzujú fakty o poruchách metabolizmu lipidov pri psoriáze, ktoré sú charakteristické pre aterosklerotický proces. U 72,3% pacientov so psoriázou sa zistil typ dyslipidémie typu IIb, ktorý bol spojený so závažnou psoriázou, u 60% pacientov s KVCH. Pri súbežnej arteriálnej hypertenzii mali pacienti s psoriázou u mužov profil aterogénneho séra. Opakované poškodenie endotelu (mechanický tlak na steny krvných ciev s arteriálnou hypertenziou atď.) A zvýšený ohniskový tok plazmatických lipoproteínov sú hlavnými mechanizmami aterogenézy.

Ukázali sme, prítomnosť endoteliálny dysfunkcie u pacientov s bežnou psoriázy na základe štúdia séra niektorých faktorov, ktoré poškodzujú endotel, a látok, s ktorými endotel reguluje vaskulárnej rast. Jedným z mnohých biochemických markerov zameraných na detekciu endoteliálnej dysfunkcie je C-reaktívny proteín (CRP). U pacientov so psoriázou sa zistilo významné zvýšenie obsahu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) v krvi. U 83,9% pacientov hladina VEGF prekročila 200 pg / ml (viac ako trojnásobok kontrolnej skupiny). Stupeň zmeny je závislá na fázu a rozsahu dermatózy, prítomnosti sprievodných (kardiovaskulárne) ochorení a porúch metabolizmu lipidov. Významné zvýšenie CRP sa pozorovalo u pacientov s pokročilou psoriázou. Bola odhalená priama korelácia medzi hladinou CRP a indexom PASI. Štúdium lipidového spektra krvného séra bolo možné stanoviť porušenie metabolizmu lipidov u 68% pacientov, významné rozdiely v celkovom cholesterolu, LDL, VLDL a TG u pacientov vo veku do 45 a po rokoch v porovnaní s tými, u zdravých jedincov (p <0,05) , Hypercholesterolémia bola zistená u 30,8% pacientov vo veku do 45 rokov a 75,0% u pacientov starších ako 45 rokov. U 68% pacientov bola hladina LDL cholesterolu vyššia ako normálna, väčšina pacientov mala hypertriglyceridémiu. Obsah HDL cholesterolu bol nižší u zdravých jedincov v 56% prípadov, častejšie u pacientov starších ako 45 rokov.

Voľba spôsobu liečenia psoriázy u pacienta, zvyčajne závisí od závažnosti ochorenia. Podľa niektorých odhadov v 60-75% pacientov účinne vonkajšie ošetrenie, ale pri rozšírenej psoriázy potrebné dodatočné použitie fototerapia, systémová liečba, alebo ich kombináciou. Všetky systémovej liečby psoriázy sú určené pre krátkodobé kurzy vďaka výraznému spektru klinicky významné vedľajšie účinky používané lieky. Systémová terapia neumožňuje kontrolovať ochorenie trvá dlhšiu dobu, pacienti s ťažkou psoriázou sú často frustrovaní nízkou účinnosťou liečby. Je potrebné poznamenať, dopad systémových terapií (cytostatiká) psoriázy o stave cievneho endotelu a v dôsledku toho zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárnych komplikácií. Preto liečba metotrexátom pozdĺž hepatotoxickými účinku je sprevádzaný výrazným zvýšením hladiny homocysteínu - marker rizika kardiovaskulárnych ochorení. Nežiaduce zmeny v metabolizme lipidov sú charakterizované liečbou acitretinom. Cyklosporín má nefrotoxický účinok spôsobuje, metabolických porúch vo forme hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. V posledných rokoch, väčšiu pozornosť je venovaná použitie v rôznych chronických zápalových ochorení inhibítorov HMG-CoA - statíny. U pacientov s reumatoidnou artritídou nájdených priaznivý vzťah medzi statíny (simvastatín, atorvastatín), aktivitu ochorenia, ako aj hladiny markerov zápalu - .. CRP, IL-6 atď. Existuje názor, že statíny týkajúce sa hypolipidemická činidlá, majú rada ďalších nelipidovými, pleiotropnej účinkov a môže byť použitý u pacientov s chronickými zápalovými chorobami kože (obmedzené sklerodermia, chronická lupus erythematosus). Organoprotective účinky statínov - zlepšenie funkcie endotelu, znížené hladiny markerov zápalu, deštrukcii tkaniva - sa vyvíja oveľa rýchlejšie ako znížených celkového cholesterolu v krvi. U pacientov s chronickým zápalovým ochorením kože medzi najdôležitejšie pri vykonávaní pôsobení statíny sa javí ich imunomodulačných mechanizmoch. Statíny majú schopnosť znižovať expresiu a účinok rôznych molekúl na povrchu leukocytov, ktoré sú schopné blokovať transendoteliální migráciu neutrofilov chemotaxie a sekréciu niektorých prozápalových cytokínov, ako je TNF a, IFN y.

V roku 2007 sú uvedené výsledky prvej štúdie simvastatínu u pacientov s psoriázou. Liečba simvastatínom 7 pacientov počas 8 týždňov viedla k významnému zníženiu indexu PASI o 47,3% a tiež k zlepšeniu kvality života na stupnici DLQJ. Liečba atorvastatínom 48 pacientov s rozsiahlou psoriázou a hypertenzie v kombinácii so štandardnou terapii významne znížil celkový obsah cholesterolu, triglyceridov a LDL, index PASI na konci 1. Mesiaci liečby. Do 6. Mesiaca liečby sa zaznamenalo ďalšie zvýšenie klinického účinku.

Rosuvastatín je statín poslednej generácie, plne syntetický inhibítor HMG-CoA reduktázy. Liek má najdlhší polčas rozpadu medzi všetkými statínmi a je jediným statínom, ktorý je minimálne metabolizovaný systémom cytochrómu P450, a preto je pravdepodobnosť jeho interakcie s mnohými liekmi nízka. Táto vlastnosť rosuvastatínu uľahčuje jeho vymenovanie ako súčasť komplexnej liečby pacientov. Rosewastatinové molekuly sú viac hydrofilné ako molekuly väčšiny ostatných statínov, sú vysoko selektívne pre membrány hepatocytov a majú výraznejší inhibičný účinok na syntézu LDL cholesterolu ako iné statíny. Jedným z hlavných rysov rosuvastatínu je jeho účinnosť znižovania lipidov v počiatočnej dávke (10 mg denne), ktorá sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou na maximum. Takisto sa zistilo, že liek je schopný spoľahlivo zvýšiť hladinu HDL cholesterolu, ktorý je nezávislým markerom kardiovaskulárneho rizika a tým je lepšie ako atorvastatín. Výrazný protizápalový potenciál rosuvastatínu možno vysvetliť jeho schopnosťou vstúpiť do systémového obehu pri veľmi vysokých koncentráciách, zatiaľ čo iné statíny "pracujú" iba v pečeni.

Skúsenosti použitie pri liečbe 24 pacientov s bežnou psoriázou vo veku 47-65 rokov, rosuvastatínu (10 mg) ukazuje nielen znižovanie lipidov, ale aj protizápalový účinok lieku na konci 4. Týždňa. Terapia produkoval významné úrovne poklesu rosuvastatín VEGF (o 36,2%) a CRP (54,4%), celkového cholesterolu (25,3%), TG (32,6%), LDL cholesterolu (o 36, 4%) v porovnaní s indikátormi pred liečbou. Zvýšil sa index PASI (z 19,3 ± 2,3 na 11,4 ± 1,1 bodov).

Treba poznamenať, že neboli pozorované žiadne vedľajšie účinky, ako aj zmeny hladín pečeňových transamináz, bilirubínu a glukózy v krvi na pozadí rosuvastatínu.

Tak, rosuvastatín terapia viedlo nielen k zníženiu aterogénne lipidovej frakcie a zápal faktory, ale aj k zníženiu vaskulárny endoteliálny rastový faktor. Nedostatok korelácia medzi CRP a VEGF naznačujú, že VEGF je priama redukcia, nie je sprostredkovaná účinky na krvné lipidy a zápalové faktory spôsobujú liečivá. V súčasnej dobe sa ukázalo, že účinky statínov podôb a - majú pozitívny vplyv na lipidový profil, neoplastického rastu, inhibícia rozvoja tohto procesu, majú priaznivý pleiotropické účinky (vrátane zlepšenej funkcie endotelu, zvyšujú biologickú účinnosť oxidu dusnatého môže stabilizovať lupienky a aterosklerotických plátov za vzhľadom na inhibíciu angiogenézy v nich). Na základe uvedenej účinky statínov, ako aj bezpečnosť ich použitia, možnosť orálneho podania a relatívne nízku cenu, je vhodné, aby ich použitie v psoriázy.

EI Sarian. Dysfunkcia endotelu u pacientov so psoriázou a statínmi / International Medical Journal - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6]