Patogenéza juvenilnej chronickej artritídy

V posledných rokoch sa intenzívne študovala patogenéza juvenilnej reumatoidnej artritídy. Vývoj choroby je založený na aktivácii bunkovej aj humorálnej imunity.

Cudzí antigén sa absorbuje a spracováva antigén prezentujúcimi bunkami (dendritickými, makrofágovými a inými), ktoré naopak prezentujú (alebo informácie o ňom) T-lymfocyty. Interakcia bunky prezentujúcej antigén s CD4 ⁺ lymfocytmi stimuluje syntézu zodpovedajúcich cytokínov. Interleukín-2 (IL-2), produkovaný aktiváciou T-helper typu 1, interaguje so špecifickými IL-2 receptormi na rôznych bunkách imunitného systému. To spôsobuje klonálnu expanziu T-lymfocytov a stimuluje rast B-lymfocytov. Druhý spôsob vedie k masívnej syntéze imunoglobulínov G plazmatickými bunkami, k zvýšeniu aktivity prirodzených zabijakov a aktivuje makrofágy. Interleukínu-4 (IL-4), syntetizovaný T-helper typu 2 spôsobuje aktiváciu humorálnej imunity (syntéza protilátka), stimuláciu žírnych buniek a eozinofilov a alergických reakcií.

Aktivované T lymfocyty, makrofágy, fibroblasty a synoviocytmi sú schopné produkovať určité sady pre-zápalových cytokínov, ktoré hrajú významnú úlohu v rozvoji systémových prejavov, a v udržiavaní chronického zápalu kĺbov.

Cytokíny pri juvenilnej reumatoidnej artritíde

Cytokíny sú skupinou polypeptidov, ktoré sprostredkovávajú imunitnú odpoveď a zápal. Aktivujú rast, diferenciáciu a aktiváciu buniek. Cytokíny môžu byť produkované veľkým počtom buniek, tie, ktoré sú syntetizované leukocytmi, sa nazývajú interleukíny. V súčasnosti je známych 18 interleukínov. Leukocyty tiež produkujú interferón-gama a nádorové nekrózne faktory alfa a beta.

Všetky interleukíny sú rozdelené do dvoch skupín. Prvá skupina zahŕňa IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 a IL-10, poskytujú imunoregulace, najmä proliferáciu a diferenciáciu lymfocytov. Druhá skupina zahŕňa IL-1, IL-6, IL-8 a TNF-alfa. Tieto cytokíny poskytujú vývoj zápalových reakcií. Prekurzor T-lymfocytov (TIO) je diferencovaný na dva hlavné typy T-helperaa. Stupeň polarizácie a heterogenity T-lymfocytov odráža povahu antigénnych stimulov zameraných na určité bunky. Polarizácia Th1 / 2 sa určí infekčné ochorenie: leishmaniózy, listeriózy, Mycobacterium infekcie helmintov, ako aj v prítomnosti pretrvávajúcich neinfekčných antigény, najmä alergických a autoimunitných ochorení. Okrem toho stúpne stupeň polarizácie lymfocytov s chronizáciou imunitných odpovedí. Diferenciácia T-pomocníkov sa vyskytuje hlavne pod vplyvom dvoch cytokínov - IL-12 a IL-4. Iiterleykin-12 pestovaných buniek a monocytární vyjadrujúce antigén, ako sú papilárna, a spôsobí, že Th0 diferenciáciu Th1 u, ktorý sa podieľa na aktivácii bunkovej imunity. Interleukia-4 podporuje diferenciáciu Th0 na Th2, ktorá aktivuje humorálnu väzbu imunity. Tieto dva spôsoby diferenciácie T-lymfocytov sú antagonistické. Napríklad IL-4 a IL-10, produkované typom Th2, inhibujú aktiváciu typu Thl.

Th1 syntetizuje interleukín-2, interferón-gama a tumor nekrotizujúci faktor-beta, ktoré spôsobujú aktiváciu bunkovej imunity. Typ Th2 syntetizujúci IL-4, IL-5, IL-b, IL-10 a IL-13 sú cytokíny, ktoré podporujú aktiváciu humorálnej imunitnej jednotky. Th0 môže produkovať všetky druhy cytokínov.

Cytokíny sú podmienečne rozdelil do pro- a protizápalových alebo ingitory cytokínov. Tým, prozápalových cytokínov zahŕňajú IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferón-gama, na protizápalových - IL-4, IL-10 a IL-13, ako antagonistov receptora IL-1, transformačný rastový faktor-beta rozpustný receptor k faktoru nekrózy nádorov. Nerovnováha a prozápalových cytokínov a je základom pre vývoj zápalu môže byť akútna, ako Lyme choroba, keď enachitelnoe označený zvýšenie IL-1 a TNF-alfa, rovnako tak dlho, kým v autoimunitných ochorení. Long-existujúce cytokín nerovnováha môže byť spôsobená prítomnosťou pretrvávajúce antigénu, alebo geneticky určenú nerovnováhy v cytokinové siete. V prítomnosti druhej po imunitnej odpovede na spúšťacie činidlo, ktoré môže byť vírus alebo baktéria, homeostázu neobnoví, a rozvoj autoimunitné ochorenia.

Analýza bunkových charakteristík odozvy pre rôzne prevedenia toku juvenilná reumatoidná artritída ukázali, že keď sa systém prevedenie je zmiešaný THL / Th2-1 reakcia s prevahou činnosti prvého typu helper buniek. Pautsiartikulyarny prevedenie a polyartikulárnej juvenilnej reumatoidnej Samozrejme artirita z veľkej časti spojené s aktiváciou humorálnej imunity a produkcia protilátok "teda prednostne aktívny helper typu 2.

Vzhľadom k tomu, že biologický účinok cytokínov závisí na ich koncentráciu a ich vzťah s inhibítormi, sériu štúdií, ktorého účelom - určiť koreláciu aktivitu rôznych prevedení prietoku juvenilnej reumatoidnej artritídy s cytokíny. Získané výsledky pri výskume, boli zmiešané. Väčšina štúdií ukázali, že systémové varianty ochorenia koreluje so zvýšenými hladinami rozpustného receptora IL-2 a IL-6 a jeho rozpustný receptor, ktorý zvyšuje aktivitu antagonistu cytokínov IL-1, ktorého syntéza je stimulovaná IL-6 pre syntézu IL -6 je tiež zvýšená TNF-alfa. Analýza hladín rozpustného TNF receptora 1 a typu 2 je ukázal stúpať a korelácia s aktivnostyu systému prietoku prevedení juvenilnej reumatoidnej artritídy.

Pacienti tiež s pautsiartikulyarnym juvenilnej reumatoidnej artritídy a spondyloartropatie výhodou zistené zvýšené hladiny IL-4 a IL-10, ktorá je spojená s neprítomnosťou významných erozívnych zmeny v kĺboch, v tomto poradí zakázanie pacientov a lepší výsledok ztogo varianty ochorenia, na rozdiel od polyartikulárnou, a systémová juvenilnej reumatoidnej artritídy.

Imunopatogenéza juvenilnej chronickej artritídy

Neznámy antigén je vnímaný a spracovávaný dendritickými bunkami a makrofágmi, ktoré naopak poskytujú svojim T-lymfocytom.

Interakcia bunky prezentujúcej antigén (APC) s CD4 + lymfocytmi stimuluje syntézu zodpovedajúcich cytokínov. Interleukín-2, produkovaný aktiváciou Thl, sa viaže na špecifické IL-2 receptory, ktoré sú exprimované na rôznych bunkách imunitného systému. Interakcia IL-2 so špecifickými receptormi spôsobuje klonálnu expanziu T-lymfocytov, zvyšuje rast B-lymfocytov. Posledný spôsob vedie k nekontrolovanej syntéze imunoglobulínov G (IgG) plazmatickými bunkami, zvyšuje aktivitu prirodzených zabíjačských buniek (EC) a aktivuje makrofágy. Interleukín-4 sa syntetizuje Th2 buniek vedie k aktivácii humorálnej imunity, prejavuje syntézu protilátok, rovnako ako k aktivácii eozinofilov, žírnych buniek a vývoj alergické reakcie.

Aktivované T lymfocyty, makrofágy, fibroblasty a synoviocytmi tiež vyrába pre-zápalové cytokíny, ktoré hrajú hlavnú úlohu v rozvoji a udržiavaní systémových prejavov chronického zápalu kĺbov.

Rôzne klinické a biologické prejavy systémovej juvenilnej reumatoidnej artritídy, vrátane horúčky, vyrážky, artritídy, lymfadenopatia, svalová slabosť, strata hmotnosti, anémia, syntézu proteínov akútnej fázy, aktiváciu T a B buniek, fibroblastov, synoviálnych buniek a resorpcie kostí spojené so zvýšenou syntéza a aktivita interleukínu-1 (IL-1), alfa a beta, nádorové yekroza faktora alfa (TNF-alfa) a interleukínu-6 (IL-b).

Prozápalové cytokíny nielen určujú vývoj extraartikulárnych prejavov, ale aj aktivitu reumatoidnej synagógy.

Reumatoidná synovitídy z prvej prejav býva chronická s následným rozvojom deštrukciu mäkkých tkanív, chrupavky a kosti. Dôvody pre deštrukciu chrupavky a kosti priťahujú pozornosť. Zničenie všetkých komponentov custava nazýva tvorbu panus, skladajúci sa z aktivovaných makrofágov a fibroblastov aktívne proliferujúce synoviálnej bunky. Aktivované makrofágy a synoviocytmi produkujú veľké množstvo prozápalových cytokínov: IL-1, TNF-alfa, IL-8, granulotsitomakrofagalny kolónie stimulujúci faktor a IL-b. Prozápalové cytokíny hrajú kľúčovú úlohu v udržiavaní chronického zápalu a deštrukciu chrupavky a kosti u juvenilnej reumatoidnej artritídy. Interleukín-1 a TNF-alfa stimuluje proliferáciu synoviocytov a osteoklastov, zvýšenie syntézy prostatandinov, kolagenázu a stromelysin synoviálnej bunky, chondrocyty a osteoblasty, a tiež indukujú syntézu a vylučovanie ďalších cytokínov bunkami synoviálnej membrány, najmä IL-6 a IL-8. Interleukínu-8 zvyšuje chemotaxiu a aktiváciu polymorfonukleárnych leukocytov. Aktivované biele krvinky produkujú veľké množstvo enzýmov proteopiticheskih, ktorý zlepšuje proces resorpcie chrupavky a kosti. Pri juvenilná reumatoidná artritída je nielen chrupavky, ale kosť môže odtrhnúť od pannu vplyvom cytokínov, ktoré sú vyrábané imiunokompetentnymi bunky a synoviálnej bunky.

T-lymfocyty stimulované v priebehu imunitnej reakcie vytvárajú osteoklastačný faktor, ktorý zvyšuje funkciu osteoklastov a tým zvyšuje kostnú resorpciu. Izolácia tohto faktora je zvýšená vplyvom prostaglandínov. Ich produkcia v juvenilnej reumatoidnej artritíde je významne zvýšená rôznymi typmi buniek: makrofágov, neutrofilov, synoviocytov, chondrocytov.

Nekontrolované reakcie imunitného systému vedú k vzniku chronického zápalu, niekedy ireverzibilných zmien kĺbov, extraartikulárnych prejavov a invalidity pacientov. Vzhľadom na to, že etiologický faktor juvenilnej reumatoidnej artritídy nie je známy, jeho etiotropná liečba je nemožná. Z toho vyplýva, logický záver, že kontrola nad tejto bolestnej oslabujúce procese možno získať iba prostredníctvom patogenetické terapiu, najmä ovplyvňuje mechanizmy jeho vývoja, najmä potlačenie abnormálne odozvu imunitného systému.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],