Alexan

Alexan je liek antineoplastického charakteru, ktorý má cytotoxickú aktivitu, ovplyvňujúcu rôzne bunkové formy v štádiu S-štádia.

Liečivo obsahuje vo svojom zložení prvok, ako je cytarabín; Podieľa sa na intracelulárnych metabolických procesoch, v ktorých tvorí terapeuticky účinný derivát cytarabín-5-trifosfátu (tiež nazývaný ara-CTP).

Zložka cytarabínu je podskupinou antimetabolitov, ktoré sú antagonistami pyrimidínu.

Indikácia Alexan

Používa sa na dosiahnutie remisie a ďalej ju podporuje u ľudí s nelymfoblastickou leukémiou v aktívnej fáze.

Okrem toho je predpísaný pre leukémiu inej formy, vrátane myeloblastického typu leukémie v chronickej fáze (počas blastovej krízy), ako aj aktívnej fázy lymfocytového leukemického charakteru.

Je možné použiť na liečbu a prevenciu meningitídy leukemického charakteru (je potrebné injektovať liek intratekálne) - vykonáva sa monoterapia alebo sa aplikujú kombinované schémy.

Je potrebné vziať do úvahy, že remisia získaná po podaní cytarabínu je krátka, ak sa nepodporujú podporné postupy.

Vo veľkých dávkach je liek predpísaný pre leukémiu, na pozadí ktorej je vysoká pravdepodobnosť komplikácií, relaps leukémie v aktívnej fáze a refraktérna leukémia.

Môže sa podávať v kombinácii pre deti s NHL.

Cytarabín sa používa na liečbu rôznych foriem nádorov; Pozitívna reakcia bola pozorovaná u niektorých pacientov so solídnymi nádormi.

[1]

Formulár uvoľnenia

Terapeutická zložka sa uvoľňuje vo forme injekčnej a infúznej tekutiny - vo sklenených fľašiach (ich kapacita pre 20 mg / ml je 5 ml a pre 50 mg / ml - 10, 20 alebo 40 ml). Škatuľa obsahuje 1 fľašu.

Farmakodynamika

Účinok liečiva má fázovo špecifickú formu - jeho realizácia sa uskutočňuje výlučne v S-štádiu bunkového cyklu. Princíp aktivity ara-CTP liečiva nie je úplne definovaný; teoreticky sa cytotoxický účinok vyvíja pri spomalení účinku DNA polymerázy. Súčasne môže byť cytotoxická aktivita spojená s inkorporáciou cytarabínu do molekúl DNA a RNA.

Počas testovania liečivo vykazovalo cytotoxický účinok na špecifický rozsah kultúr chovných buniek u cicavcov.

[2]

Farmakokinetika

Po požití cytarabín nevykazuje aktivitu (pretože vykazuje nízky stupeň absorpcie a vysokú rýchlosť metabolizmu). V prípade kontinuálnej intravenóznej injekcie vo vnútri plazmy sa tvoria takmer konštantné indikátory liečiva. Po intramuskulárnej alebo subkutánnej injekcii sa hodnoty Cmax cytarabínu stanovia po 20–60 minútach; v tomto prípade po použití i / m a s / c sú indikátory látky nižšie ako indikátory zaznamenané po i / v injekcii.

Pacienti majú výraznú osobnú variabilitu hodnôt cytarabínu pri použití rovnakých dávok (niektoré testy nám umožňujú konštatovať, že takéto fluktuácie môžu byť prognostickým faktorom terapeutickej účinnosti - pri vyšších plazmatických hodnotách je pravdepodobnosť hematologickej remisie vyššia).

Po IV injekcii liek neprejde dobre cez BBB, preto by sa mal používať intratekálne, keď sa používa u ľudí s neuroleukémiou.

Pod vplyvom nukleotidázy sa aktívny prvok transformuje na aktívny druh v zdravej kostnej dreni, ako aj vo vysokých leukemických bunkách. Aktívny derivát ďalej podlieha metabolickým procesom s tvorbou neaktívnych zložiek (hlavne v tkanivách pečene a menej v krvi s tkanivami). Pomer deoxycytidínkinázy s cytidín deaminázou (zúčastňujúci sa na metabolizme cytarabínu) je veľmi dôležitý, pretože pomáha identifikovať bunkovú citlivosť voči liekom.

Približne 13% látky sa syntetizuje srvátkovým proteínom (v rozsahu 0,005-1 mg / l).

V prípade vysokorýchlostnej infúzie sa liek vylučuje v dvoch fázach s termínom polčas, ktorý je prvých 10 minút a potom 1 až 3 hodiny. Približne 80% podanej dávky lieku sa vylučuje za 24 hodín obličkami (najmä vo forme derivátov).

Termín polčas eliminácie liečiva z tkanív centrálneho nervového systému je 3 až 3,5 hodiny.

[3], [4], [5], [6], [7]

Dávkovanie a podávanie

Liečba sa vykonáva v nemocnici pod dohľadom onkológa, ktorý predtým vykonával liečbu podobných ochorení. Liek sa používa v monoterapii alebo v kombinovaných režimoch.

Pred začiatkom liečby sa testuje srdce a pečeň a okrem toho aj kvantitatívny krvný test. Pred predpísaním lieku je potrebné zosúladiť prínosy a pravdepodobnosť rizík. Počas liečebného cyklu sa denne vykonáva kvantitatívny krvný test a súčasne sa odporúča zaznamenať sérové hodnoty kyseliny močovej (v prípade hyperurikémie sa vykonajú potrebné podporné opatrenia).

Pri používaní liekov je potrebné starostlivo zvoliť rozpúšťadlá (najmä pre intratekálne injekcie). So zavedením vysokých dávok nie je možné použiť rozpúšťadlá obsahujúce konzervačné látky. Je potrebné aplikovať fyziologický roztok NaCl alebo 5% glukózu.

V prípade infúzií pri vysokej rýchlosti pacienti pomerne dobre znášajú vysoké dávky Alexanu v porovnaní s nízkymi rýchlosťami infúzie (to je spôsobené rýchlymi metabolickými procesmi a krátkou expozíciou v prípade rýchlej infúzie). Z klinického hľadiska neboli zistené výhody rýchleho typu použitia oproti pomalému použitiu.

Možno použitie metódy / in (infúzia alebo injekcia), ale aj intratekálne alebo s / c podávanie. Ak je n / k injekcie časť rovná 0.02-0.1 g / m ^2, s ohľadom na náznaky.

Veľkosti dávok pri rôznych porušeniach.

Remisia v prípade leukémie.

Na získanie remisie v tomto prípade musíte použiť prerušovanú alebo dlhodobú liečbu.

V prípade predĺženého cyklu sa používa bolusová metóda - 2 mg / kg denne (10-dňový priebeh). Ak je výsledok (a toxický účinok) neprítomný, dávka sa môže zvýšiť na 4 mg / kg denne - až kým sa nedosiahne remisia alebo sa nevyskytnú príznaky toxicity.

Na infúziu sa používa 0,5-1,0 mg / kg liekov denne (trvanie infúzie je maximálne 24 hodín). Po 10 dňoch sa dávka môže zvýšiť na 2 mg / kg; táto liečba pokračuje, až kým sa nevyskytne remisia alebo toxické prejavy.

V prípade diskontinuálneho cyklu sa podáva 3 až 5 mg / kg liečiva denne metódou IV (5 dní). Potom urobia 2-9-dňovú prestávku a vykonajú nový cyklus. Pri takejto schéme sa liečba uskutočňuje pred získaním remisie alebo vývojom toxicity.

Kostná dreň sa začína zotavovať o 7 až 64 dní (v priemere sa to deje do 28. Dňa). Množstvo liečiva sa môže zvýšiť, ak neexistuje žiadny terapeutický účinok a toxicita. Trvanie a frekvencia cyklov sa vypočíta v závislosti od klinického obrazu a hodnôt funkčnej aktivity kostnej drene.

Po podaní remisie musíte vykonať údržbu - 1-2 v / v alebo v / m injekciu týždenne v 1-násobných dávkach 1 mg / kg.

NHL terapia.

Dospelí používajú rôzne schémy so zavedením niekoľkých rôznych chemoterapeutických činidiel.

Pre deti sa tiež používa kombinovaná metóda, ktorá zohľadňuje histologický typ a fázu nádoru. Príjem môže vyzdvihnúť len ošetrujúci lekár.

Použite veľké porcie.

V prípade potreby použitia vysokých dávok, často podáva intravenóznou infúziou 2-3 g / m ²  (trvanie - 1-3 hodín) v 12 hodinových intervaloch. Cyklus je 4-6 dní.

Intratekálne podávanie liečiva.

Týmto spôsobom sa liečivo používa v monoterapii alebo v kombinácii s hydrokortizónom a metotrexátom. Táto porcia sa vyberie s prihliadnutím na typ ochorenia (je potrebné vziať do úvahy, že v prípade fokálnej deštrukcie centrálneho nervového systému v dôsledku leukémie môže byť intratekálne podanie lieku neúčinné, preto sa v takýchto situáciách odporúča radiačná terapia).

V prípade intratekálnom podaní typovej rady merania sa spravidla pohybuje v rozmedzí 5-75 nosič údajov mg / m ²  (priemer 30 mg / m ² ). Je potrebné aplikovať Alexana 1 krát za 4 dni, kým sa nedosiahne normálna hladina CSF. Časti sa vyberajú na základe účinku predchádzajúcej liečby, závažnosti symptómov a znášanlivosti liekov.

Keď sa výkon zvýši, musíte pokračovať v liečbe. Keď je potrebné riedenie liečiva na intratekálne injekcie, môže sa aplikovať len fyziologický roztok NaCl, ktorý neobsahuje konzervačné látky.

Osobitné kategórie liečby.

V prípade problémov so sekrečnou aktivitou obličiek alebo s prácou v pečeni je potrebné používať lieky s maximálnou opatrnosťou. U týchto pacientov s vysokodávkovou liečbou sa očakáva vyššia pravdepodobnosť toxicity.

Osoby staršie ako 65 rokov musia starostlivo monitorovať svoju funkciu krvi, pretože je narušená ich tolerancia na lieky. Ak je to potrebné, sú im pridelené podporné opatrenia a terapia u veľkých kúskov je povolená len po vyhodnotení všetkých možných rizík.

[14], [15], [16]

Používajte Alexan počas tehotenstva

Ak sa má Alexan použiť v prvom trimestri, je potrebné vziať do úvahy riziká fetálnych komplikácií a zhodnotiť uskutočniteľnosť liečby a zachovanie súčasného tehotenstva.

Pravdepodobnosť negatívneho vplyvu na plod existuje v 2. A 3. Trimestri, ale v určených obdobiach je menej intenzívna ako v 1. Trimestri.

Existujú informácie o narodení zdravých detí u pacientov, ktorí užívali liek počas tehotenstva, ale títo novorodenci potrebujú neustály lekársky dohľad.

Ženy aj muži v liečbe, ako aj šesť mesiacov po jej ukončení, musia používať vysoko účinné antikoncepcie.

Pri použití cytarabínu (najmä v kombinácii s činidlami alkylačného charakteru) existuje možnosť potlačenia pohlavných žliaz a výskytu amenorey a azoospermie.

Testovanie lieku u tehotných žien sa neuskutočnilo, ale pre jednotlivé zvieratá je cytarabín teratogénny.

Počas testovania sa pozorovalo narodenie zdravých detí, ktoré sa sledovali pred 7. Výročím (väčšina z nich nemala žiadne ochorenia, ale jedno z detí zomrelo v dôsledku gastroenteritídy po 80 dňoch od narodenia a okrem toho niektoré ďalšie mali deti, ktoré boli postihnuté ochorením). Choroba).

Teoreticky sa pri systémovom použití liečiva v prvom trimestri môžu defekty objaviť v distálnych zónach končatín ich deformáciou a okrem toho dochádza k deformácii uší. Súčasne môže podávanie cytarabínu gravidným ženám spôsobiť anémiu, trombocyto-, pancyto- alebo leukopéniu, ako aj eozinofíliu, hyperpyrexiu, sepsu, zmeny hodnôt EBV, zvýšenie IgM a smrť novorodenca počas neonatálnej fázy.

Neexistujú žiadne informácie o ukazovateľoch liekov v materskom mlieku. S potrebou používať Alexan, musíte prestať dojčiť v čase liečby.

[8], [9], [10], [11], [12]

Kontraindikácie

Liek Alexan by nemali užívať osoby, ktoré nedávno užívali myelosupresíva na liečbu (okrem situácií, keď je podanie lieku nevyhnutné na záchranu života).

Hlavné kontraindikácie:

• trombocyto- alebo leukopénia, ako aj anémia, s nerakovinovou etiológiou (aplázia kostnej drene), s výnimkou situácií, keď sa lieky podávajú podľa prísnych indikácií;
• hypersenzitivita spojená s cytarabínom;
• infekcie v aktívnej fáze a akútne.

V takýchto situáciách je potrebná opatrnosť pri používaní lieku:

• poruchy funkcie pečene alebo obličiek (pretože zvyšuje pravdepodobnosť neurotoxicity);
• vysoké rýchlosti blastových buniek alebo veľký novotvar (v dôsledku vysokej pravdepodobnosti hyperurikémie);
• prítomnosť vredov (je potrebné neustále monitorovať priebeh ochorenia, aby sa včas zistil vývoj krvácania).

Nie je povolené podávať živé vakcíny pacientovi liečenému Alexanom. Počas liečby je tiež zakázané viesť vozidlo.

[13]

Vedľajšie účinky Alexan

Závažnosť negatívnych znakov a toxicity spojená s cytarabínom závisí od veľkosti porcie. U pacientov s liečbou drogami často dochádza k potlačeniu hematopoetických funkcií a negatívnym prejavom spojeným s činnosťou gastrointestinálneho traktu.

Zavedenie terapeutických dávok môže vyvolať pehy, pankreatitídu, lokálne symptómy a epidermálne vyrážky. Pri komplexnej liečbe sa pozoroval výskyt kolitídy (s detekciou latentnej krvi) a peritonitídy.

Okrem toho môžete očakávať výskyt takýchto vedľajších účinkov:

• infekčné alebo invazívne infekcie: pneumónia, sepsa alebo flegmon v oblasti injekcie, s rôznou lokalizáciou lézie, vyvolané aktivitou vírusov, baktérií, saprofytov a parazitov s hubami (infekcie sú spojené so oslabením imunitného systému počas liečby a môžu mať slabú intenzitu a potenciálne smrteľné nebezpečenstvo) );
• poruchy krvi: trombocyto-, granulocyto-, leuko- alebo retikulocytopénia a okrem anémie, krvácania a megaloblastózy;
• CAS poruchy: perikarditída, arytmia, bolesť v oblasti hrudnej kosti a kardiomyopatia;
• Lézie CNS: neuritída, závraty alebo bolesti hlavy. Použitie veľkých porcií môže viesť k mozočkovej a mozgovej dysfunkcii, pri ktorej dochádza k zmätku, polyneuropatii, nystagmu a kŕčom. Po intratekálnej aplikácii sa môže vyskytnúť quadri- alebo paraplegia, ako aj leukoencefalopatia nekrotizujúcej povahy. Pravdepodobnosť neurotoxicity je vyššia pri intratekálnom použití a navyše kombináciou neurotoxických režimov a veľkých častí cytarabínu;
• problémy so zrakovou funkciou: hemoragický typ konjunktivitídy (je to pálenie a bolesť v oblasti očí, fotofóbia, strata zraku a trhanie) a keratitída. Pri intratekálnom podaní sa môže vyskytnúť strata zraku. Na prevenciu konjunktivitídy hemoragickej povahy používajte lokálne kortikosteroidy;
• poruchy dýchania: RDS (náhly), pneumónia, pľúcny edém, dyspnoe, bolesť hrdla a intersticiálny typ pneumonitídy;
• gastrointestinálne lézie: strata apetítu, vredy v ústach alebo pažeráka, zápal, ktorý postihuje sliznice, stomatitídu, nevoľnosť, hnačku, anorektálne vredy, vracanie, bolesť v spodnej časti brucha a dysfágiu. Súčasne sa môže vyskytnúť nekrotizujúca kolitída, ezofagitída, perforácia gastrointestinálneho traktu, cystická črevná pneumatóza, peritonitída a zvracanie pri podávaní liečivej tekutiny;
• poruchy močového procesu: retencia alebo poškodenie moču a okrem toho zlyhanie obličiek;
• podkožná vrstva a epidermis: erytém, vredy, bulózna dermatitída, urtikária, vaskulitída, pálenie a bolesť v oblasti chodidiel s dlaňami, alopécia, hyperpigmentácia a exokrinný typ neutrofilnej hydradenitídy;
• problémy s hepatobiliárnym systémom: dysfunkcia pečene, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a žltačka;
• iné symptómy: rabdomyolýza, hyperurikémia, artralgia, hypertermia, bolesť v hrudnej kosti alebo svaloch, ako aj tromboflebitída v oblasti injekcie;
• alergické prejavy: angioedém alebo anafylaxia.

Medzi vedľajšie účinky liekov patrí aj zníženie polymorfonukleárnych granulocytov a krvných doštičiek. V prípade významného poklesu v nich sa liečba musí prerušiť alebo úplne zastaviť.

U mužov môže Alexan vyvolať nevyliečiteľnú neplodnosť, preto je pred začatím liečby nevyhnutné kryokonzervovanie spermií.

Vývoj syndrómu cytarabínu.

Keď dôjde k takémuto porušeniu, bolesť, postihnutie svalov a kostí, slabosť, hypertermia, konjunktivitída a vyrážka makulopapulárna povaha. K rozvoju syndrómu môže dôjsť po 6-12 hodinách od okamihu injekcie. Eliminácia syndrómu sa často vykonáva pomocou kortikosteroidov. So zlepšením stavu liečba pokračuje s použitím kombinácie liekov a GCS a pri absencii výsledku sa liečba úplne zruší.

Špeciálne prejavy so zavedením veľkých porcií drog:

• krvné lézie: rozvoj pancytopénie (tiež závažnej);
• porušenie gastrointestinálneho traktu: absces pečene, perforácia čriev, nekróza, sprevádzaná črevnou blokádou, peritonitída, ochorenie pečene s hyperbilirubinémiou a trombóza pečeňových žíl;
• poruchy zrakovej aktivity: toxické účinky na rohovku;
• problémy s kardiovaskulárnymi funkciami: kardiomyopatia po smrti;
• systémové príznaky: nystagmus, ataxia, tremor, poruchy koncentrácie, dysartria a kóma.

Predávkovať

V prípade predávkovania liekmi je aktivita kostnej drene potlačená, čo spôsobuje silné krvácanie, neurotoxické lézie a teoreticky fatálne infekcie.

Intravenóznej infúzie 12 (trvanie 60 minút) pri 12-tich hodinových intervaloch v 1-násobné časť 4,5 g / m ² spôsobil nevyliečiteľné a fatálne CNS.

V prípade intoxikácie by mala byť liečba zrušená a podporné postupy (medzi nimi transfúzia celej krvi alebo krvných doštičiek, a tým aj zavedenie antibiotickej liečby).

V prípade neúmyselného predávkovania počas intratekálneho použitia sa vykoná drenáž CSF, po ktorej nasleduje výmena izotonického NaCl.

Hemodialýza môže znížiť hodnoty cytarabínu v sére, ale nie sú dostupné žiadne informácie o dialyzačnom výkone počas otravy cytarabínom.

Cytarabín nemá antidotum.

[17]

Interakcie s inými liekmi

Cytarabín je schopný zvýšiť cytotoxickú a imunosupresívnu aktivitu myelosupresorov a onkolytických liekov a okrem tejto radiačnej terapie kombinovanými postupmi. Komplexná liečba môže vyžadovať zmeny v dávkovaní liekov.

Liečivo významne oslabuje účinnosť elementu 5-fluórcytozínu. Kombinovať tieto lieky nemôže.

Alexan vedie k zmene rovnovážnych plazmatických hodnôt digoxínu, ale neovplyvňuje jeho hladinu. Pri používaní cytarabínu sa odporúča prejsť na digitoxín.

Pri testoch in vitro liek znižuje účinky gentamicínu počas infekcií spôsobených baktériou Klebsiella pneumonia. V prípade takýchto lézií a potreby použitia cytarabínu je potrebné zvážiť možnosť zmeny antibiotickej liečby.

Liek znižuje účinky flucytozínu.

Liek oslabuje imunitnú reakciu, ktorá sa teoreticky môže vyvinúť v prípade očkovania živými vakcínami. Počas používania cytarabínu sa môžu podávať len inaktivované vakcíny, ale je potrebné mať na pamäti, že ich účinnosť je zhoršená.

Nie je možné kombinovať liek s inými roztokmi (okrem infúznych látok, ktoré sú ponúkané ako rozpúšťadlá).

Fyzikálna inkompatibilita je pozorovaná u takých látok, ako sú oxacilín, naftsilín, inzulín s 5-fluóruracilom, heparín, metylprednizolón sodný a metotrexát s benzylpenicilínom.

[18], [19], [20], [21]

Podmienky skladovania

Alexan musí byť držaný pri teplotách neprevyšujúcich 25 ° C.

Čas použiteľnosti

Alexan môže byť použitý do 2 rokov od dátumu výroby lieku.

V prípade použitia rozpúšťadla (5% glukózy alebo izotonického NaCl) sa stabilita lieku udržiava 4 dni (pri rýchlostiach 2 - 8 ° C) alebo 24 hodín (pri hodnotách 10 - 25 ° C).

Tekutina si zachováva mikrobiologickú čistotu do 24 hodín (teplota 2-8 ° C) alebo 12 hodín (teplota 10-25 ° C).

Žiadosť pre deti

Pokiaľ ide o bezpečnosť zavádzania lieku v pediatrii, presné informácie nie sú k dispozícii. Existujú informácie o výskyte myelocytického charakteru u detí s leukémiou, ktorým sa podávali lieky v kombinácii, oneskorená vzostupná paralýza v progresívnej forme, čo viedlo k smrti.

Analógy

Analógy liekov sú lieky Tsitarabin a Cytosar s cytestadínom.

[22], [23], [24], [25]